CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm chung về chalcone Chalcone là một ketone thơm với công thức phân tử là C15H12O, có tên gọi là 1,3-diphenyl- 2-propren-1-one. Chalcone được được cấu tạo từ 02 vòng phenyl được nối bằng cấu nối 03 carbon tạo thành từ nhóm carbonyl (>C=O) và 02 carbon nối đôi cấu hình trans α,. Vòng thơm liên kết với nhóm carbonyl được gọi là vòng A, vòng thơm còn lại được gọi là vòng B [1-3]. Trên 02 vòng thơm có thể được gắn kèm các nhóm thế như amino, hydroxyl, methoxyl tạo thành các dẫn xuất chalconoid.
Các chalconoid xuất hiện nhiều trong tự nhiên, được tìm thấy trong hoa, lá, rễ của các thực vật. Các chalconoid thường tồn tại ở dạng rắn. Khung sườn chalcone là khung sườn cơ bản thông qua phản ứng đồng phân hóa để phát triển tổng hợp các flavonoid khác nhau tùy thuộc vào nhóm thế ban đầu và phương pháp tổng hợp. 1: Công thức hóa học của Chalcone.
Chalconoid có các hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng ung thư [4-6], trị bệnh sốt rét [7, 8], kháng khuẩn [9, 10], ức chế α-glucosidase [11, 12], kháng viêm [13], chống oxi hóa [13, 14], điều trị đái tháo đường [15, 16], điều trị bệnh Alzheimer [17]… 1.2 Các phương pháp tổng hợp chalconoid Việc tổng hợp các các chalconoid từ tác chất acetophenone và benzaldehyde được thực hiện thông qua phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt bằng các phương pháp và xúc tác khác nhau. Có thể kể đến như phản ứng với xúc tác NaOH/ KOH trong EtOH [18-20], phản ứng bằng phương pháp nghiền với xúc tác NaOH rắn [21-23], phương pháp chiếu xạ vi sóng [24-26]. Nếu sử dụng các tác chất không phải cặp acetophenone và benzaldehyde thì có thể 1 sử dụng các phản ứng ghép cặp Heck [27], phản ứng ghép cặp Suzuki – Miyaura [28], quá trình olefin Julia – Kocienski [29], phản ứng Witting [30], phản ứng đồng phân hóa ghép cặp Sonogashira, acyl hóa Fiedel – Crafts [31], tái hợp Photo-Fries [32].1 Phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt với xúc tác acid/ base trong điều kiện có dung môi Phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt được sử dụng phổ biến trong việc tổng hợp các chalconoid bởi vì tính đơn giản, chi phí thấp của nó khi so sánh với các phương pháp khác. Ở phương pháp này, dẫn xuất acetophenone và benzaldehyde thực ghép cặp C-C thông qua xúc tác là acid hoặc base, tạo thành cầu nối không bão hòa giữa 02 vòng thơm bằng cách tách nước.
Phản ứng thông thường được thực hiện từ 50 – 100 ℃ trong dung môi phân cực như methanol, ethanol hoặc dichloromethane với thời gian phản ứng khoảng vài tiếng đồng hồ. Sau khi ghép cặp, đối với xúc tác base, sản phẩm sẽ tách nước theo cơ chế enolate. Ở mặt khác đối với xúc tác là acid thì sẽ tách nước theo cơ chế enol [18]. Khi phản ứng với xúc tác là base, các base thường được sử dụng là NaOH [33, 34], KOH [35]… Ngoài ra còn có một số xúc tác base khác như LiOH.
Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt được chia thành 03 giai đoạn được mô tả ở Hình 1. - Giai đoạn 01: Tách proton tại carbon α của acetophenol để tạo thành nhóm enolate. - Giai đoạn 02: Phản ứng cộng ái nhân của carbanion với nhóm aldehyde thơm tạo thành sản phẩm aldol - Giai đoạn 03: sản phẩm aldol không bền, lập tức dehydrate hóa trong môi trường kiềm theo cơ chế E1cb tạo thành chalcone. Theo cơ chế này, các dẫn xuất acetonephone đóng vai trò là tác nhân ái nhân nucleophile, ngược lại các dẫn xuất benzaldehyde sẽ là tác nhân ái điện tử electrophile.
Việc thay đổi các nhóm thế trên vòng thơm ít nhiều sẽ ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Các nhóm hút điện tử trên vòng benzaldehyde sẽ làm giảm mật độ điện tử trên gốc carbonyl làm cho proton ở enolate dễ tấn công vào tạo thành phản ứng ghép cặp, từ đó gia tăng hiệu suất phản ứng. Ngược lại ở trên, nếu các nhóm đẩy điện tử ở vị trí ortho, para sẽ làm giảm khả năng tấn công của enolate làm giảm hiệu suất tổng hợp. Phương pháp tổng hợp này không thích 2 hợp cho việc tổng hợp các dẫn xuất chalconoid với tác chất là nhóm hydroxylbenzaldehyde bởi vì acetophenone và hydroxylbenzaaldehyde trong môi trường kiềm sẽ bị chuyển thành enolate và phenolate.
Các nhóm này đều có nhiều điện tử vì vậy sẽ đẩy nhau từ đó cặp điện tử của enolate không thể tấn công vào nhóm carbonyl của benzaldehyde. 2: Cơ chế tổng hợp của phản ứng Claisen - Schmidt với xúc tác base. Đối với phản ứng ngưng tụ Claisen – Schimdt với xúc tác là acid thì có thể sử dụng như dung dịch ion acid Bronsted [39], khí HCl [40], silicotungstic acid [41] hoặc với hệ xúc tác SOCl2/EtOH [42]. Việc tách nước của phản ứng ngưng tụ Claisen – Schimdt với xúc tác là acid được biểu diễn theo cơ chế enol.
Ưu điểm của việc tổng hợp thông qua cơ chế tạo enol 3 là khi tổng hợp các chalconoid có chứa nhóm hydroxyl thì không cần thiết phải bảo vệ nhóm đó. Cơ chế phản ứng của phản ứng trên được giải thích đơn giản ở Hình 1.3 [38]: - Giai đoạn 01: đồng phân hóa gốc ketone của dẫn xuất acetophenone và proton hóa nhóm carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde. - Giai đoạn 02: nhóm enol của acetophenone sẽ tấn công vào nhóm carbonyl bị proton hóa của benzaldehyde, tạo thành liên kết C-C - Giai đoạn 03: Xảy ra sự tautomer hóa, chuyển hóa nhóm enol thành ketone - Giai đoạn 04: tiến hành tách nước và loại proton để tạo thành cầu nối α, β không bão hòa. 3: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Clasien - Schmidt với xúc tác là acid.2 Phản ứng ngưng tụ Clasien – Schmidt trong điều kiện phi dung môi, xúc tác bằng NaOH bằng phương pháp nghiền Nhằm mục đích giảm phát thải dung môi, phương pháp nghiền hiện đang là phương pháp được áp dụng để tổng hợp các chalconoid.
Phát huy các ưu điểm điểm của việc tổng hợp có dung môi, tổng hợp phi dung môi có những ưu điểm riêng như giảm thời gian phản ứng, cải thiện hiệu suất, giảm phát thải. Tuy nhiên, phương pháp này có một vài nhược điểm khó tránh khỏi như không thích hợp khi tổng hợp các dẫn xuất có chứa nhóm hydroxyl bởi vì nhóm hydroxyl sẽ chuyển thành dạng phenolate dễ tạo thành các sản phẩm phụ điển hình thông qua cơ chế cộng Michael tạo thành sản phẩm phụ và làm giảm hiệu suất phản ứng. Để hạn chế sản phẩm Michael cần lưu ý tới thứ tự cho các tác chất vào cối khi tiến hành phản ứng.3 Tổng hợp các chalconoid trong điều kiện phi dung môi, xúc tác bằng đất sét dưới sự hỗ trợ của vi sóng 1.1 Giới thiệu về vi sóng trong tổng hợp hữu cơ Vi sóng là sóng điện từ có tần số từ 0,3 tới 300 GHz. Bước sóng của nó nằm trong dãy quang phổ điện tử với bước sóng từ 0,01 m tới 1 m.
Đối với các thiết bị vi sóng trong nhà bếp hoặc trong tổng hợp hữu cơ, bước sóng được sử dụng trong các thiết bị có tần số khoảng 2,45 GHz tương ứng với bước sóng 12,24 cm nhằm tránh sự tương tác với các thiết bị giao tiếp thông qua sóng điện thoại. Năng lượng của photon phát ra từ vi sóng ở tần số này quá thấp để có thể phá vỡ các liên kết hóa học, đồng thời hạ năng lượng của chuyển động Brownian. Từ những lý do trên, năng lượng mà vi sóng phát ra không thể khơi mào phản ứng mà chỉ có thể cung cấp nhiệt lượng. Khả năng gia nhiệt của vi sóng trong tổng hợp hữu cơ được dựa vào hiệu ứng đốt nóng điện môi vi sóng (mircowave dielectric heating).
Việc gia nhiệt phụ thuộc vào khả năng hấp thu năng lượng của tác chất hoặc dung môi, từ đó chuyển thành nhiệt lượng. Vì là vi sóng có tính chất sóng, nên về bản chất nó được chia thành 02 hợp phần là điện trường và từ trường, trong đó khả năng cấp năng lượng cho phản ứng phụ thuộc vào điện trường. Điện trường cấp nhiệt cho phản ứng thông qua 02 cơ chế chính là: 5 - Cơ chế phân cực hóa lưỡng cực (Dipolar polarization mechanism): là sự sắp xếp phân tử có moment lưỡng cực theo điện trường. Bởi vì điện trường đảo chiều liên tục nên các phân tử lưỡng cực sẽ liên tục sắp xếp theo chiều của điện trường làm cho phân tử chuyển động liên tục, tạo nên ma sát và sinh ra nhiệt.
- Cơ chế dẫn nhiệt do sự di chuyển của các ion (Conduction mechanism): với các phân tử mang điện tích, dưới sự tác động của điện trường chúng sẽ chuyển động qua lại và va chạm với các phân tử xung quan tạo thành nhiệt lượng [43]. Việc gia nhiệt bằng vi sóng khi so sánh với phương pháp thông thường cho ta thấy sự khác biệt rõ ràng. Đối với việc gia nhiệt bằng phương pháp truyền thống, nhiệt lượng sẽ truyền cho thành bình phản ứng sau đó mới tới tác chất. Vì vậy việc thất thoát năng lượng thông qua việc dẫn nhiệt của vật liệu, đối lưu trong dòng và bức xạ sẽ lớn.
Ngoài ra còn có khả năng gia nhiệt không đều, làm nhiệt độ biến thiên với biên độ lớn. Ở mặt khác, điện trường ảnh hưởng trực tiếp tới tác chất mà không ảnh hưởng tới vật đựng, vì thế năng lượng dùng để gia nhiệt tới nhiệt độ cần thiết thấp hơn so với phương pháp truyền thống. Đồng thời việc gia nhiệt được tập trung vào phần vật chất tránh gây lãng phí năng lượng. 4: Bảng đồ nhiệt độ trong quá trình phản ứng giữa 02 phương pháp gia nhiệt: Gia nhiệt bằng vi sóng (trái) và gia nhiệt bằng phương pháp thủ công (phải).2 Tổng hợp các chalconoid trong điều kiện phi dung môi, xúc tác bằng đất sét dưới sự hỗ trợ của vi sóng Thông qua sự giúp đỡ của kỹ thuật vi sóng, việc tổng hợp các chất hữu cơ không chỉ chalconoid mà còn các hợp chất khác đã có những bước tiến bộ đáng kể.
Các ưu điểm như thời gian phản ứng ngắn, ít sản phẩm phụ đã làm cho việc tổng hợp các hữu cơ trở nên nhẹ nhàng và đa dạng hơn, nâng cao tín chọn lọc. Mức độ tinh khiết của sản phẩm cao hơn do thời gian phản ứng ngắn, không tạo sản phẩm phụ khi so với dùng xúc tác NaOH, xúc tác dị thể có thể tái sử dụng. Ngoài ra phương pháp tổng hợp này thích hợp cho việc tổng hợp các chalconoid với tác chất là các hydroxylbenzaldehyde bởi vì không có sự tạo thành các nhóm phenolate và enolate như trong môi trường kiềm. Một số nghiên cứu tiêu biểu như: - Hoàng Minh Hảo và cộng sự đã tổng hợp được 12 chalconoid dưới sự hỗ trợ của vi sóng với xúc tác montmorillonite K10 [26].