CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Khái quát về chalconoid và flavonoid Chalconoid (Hình 1.1) là một thuật ngữ chung dành cho các hợp chất có dạng khung 1,3-diphenyl-2-propene-1-one, trong đó có hai vòng thơm được liên kết với nhau thông qua hệ thống cầu nối gồm 3 carbon: α, β và carbonyl bất bão hòa.1: Cấu trúc cơ bản của chalconoid Chalconoid được tìm thấy ở nhiều loài thực vật, có hoạt tính sinh học đa dạng được nghiên cứu và ứng dụng trong việc kháng khuẩn [1], kháng virus [2], chống oxy hóa [3], chống ung thư [4], chống truyền nhiễm, giảm đau… Ngoài ra các dẫn xuất chalconoid còn là tiền chất trong quá trình tổng hợp một số hợp chất tiềm năng như flavonoid và isoflavonoid [5]. Flavonoid bao gồm một nhóm lớn các hợp chất polyphenolic có cấu trúc cơ bản là khung C6-C3-C6 bao gồm 2 vòng benzene (vòng A và B) được liên kết bởi dị vòng 3 carbon (vòng C) và có ở hầu hết các loài thực vật (Hình 1.2: Cấu trúc flavonoid cơ bản Flavonoid là một loại hợp chất tự nhiên quan trọng có lợi cho sức khỏe, thuộc nhóm các chất chuyển hóa thứ cấp trong thực vật, chúng hiện được coi là thành phần không thể thiếu trong nhiều ứng dụng như mỹ phẩm, y học và dược phẩm…Điều này là do 1 đặc tính chống oxy hóa, chống viêm, chống ung thư, ngoài ra còn là chất ức chế mạnh đối với một số enzyme, chẳng hạn như xanthine oxidase [6]. Flavonoid được chia làm nhiều phân nhóm nhỏ dựa vào sự khác biệt giữa các nhóm chức gắn trên vòng C. Ví dụ như flavonol, flavanone, flavone, aurone, chalconoid,… 1.2 Phương pháp tổng hợp chalconoid Các hợp chất chalconoid đóng vai trò quan trọng trong dược phẩm và là chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất trị liệu hữu ích, chính vì thế nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu các phương pháp mới để tổng hợp các hợp chất chalconoid.
Nhờ vậy mà có rất nhiều phương pháp tổng hợp chalconoid được ra đời như: phương pháp ngưng tụ Claisen-Schmidt dưới sự xúc tác của acid/base [7], chiếu xạ vi sóng và chiếu xạ siêu âm [8], phương pháp nghiền [9], phản ứng Suzuki [10], Heck coupling, phản ứng Wittig và phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts.1 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt lần đầu tiên được công bố vào những năm 1880- 1881 do L. Schmidt [12] công bố các nghiên cứu đơn lẻ của họ về sự ngưng tụ với xúc tác base giữa một aldehyde và một ketone. Sau hơn một thế kỷ nhiều phương pháp tổng hợp chalconoid được công bố nhưng tổng hợp chalconoid với xúc tác acid/base vẫn được sử dụng phổ biến vì nó đơn giản dễ thực hiện và ít tốn kém. Các dẫn xuất aldehyde và acetophenone thực hiện phản ứng ghép cặp C-C trong môi trường methanol/ethanol ở 50-100 ℃ trong nhiều giờ dưới sự có mặt của acid/base.
Các xúc tác thường được sử dụng cho phản ứng tổng hợp chalconoid là NaOH, KOH, Ba(OH)2, TiCl4, AlCl3, ZnCl2 [13].3: Phản ứng tổng hợp chalconoid từ các dẫn xuất acetophenone và các dẫn xuất benzaldehyde 1.1 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác base Trong trường hợp xúc tác base thì phản ứng tổng hợp chalconoid được xảy ra theo phản ứng aldol hóa. 2 Cơ chế phản ứng: Về cơ bản, Claisen-Schmidt là sự ngưng tụ aldol chéo giữa một ketone và một aldehyde. Trong môi trường base thì dẫn xuất acetophenone sẽ tách proton của H để tạo thành carbanion. Tiếp theo carbanion sẽ thực hiện phản ứng cộng ái nhân với nhóm chức carbonyl của benzaldehyde để tạo thành sản phẩm trung gian (β-hydroxy ketone).
Cuối cùng là quá trình loại bỏ một phân tử nước sẽ tạo thành sản phẩm chalconoid (Hình 1.4: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt xúc tác base 1.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt với xúc tác acid Trong trường hợp xúc tác acid chalconoid được tạo thành thông qua cơ chế enol. Cơ chế phản ứng: đầu tiên phản ứng bắt đầu bằng cách proton hóa ketone (nhóm chức carbonyl) sau đó là quá trình tách proton từ carbon của ketone thành dạng enol hoạt động. Sau đó enol sẽ tấn công vào nhóm carbonyl của dẫn xuất aldehyde tạo ra sản 3 phẩm trung gian. Cuối cùng là quá trình loại bỏ một phân tử nước để tạo ra sản phẩm chalconoid (Hình 1.5: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt xúc tác acid Ưu điểm của phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt thông qua cơ chế enol so với enolate là nó có thể được áp dụng trực tiếp để tổng hợp hydroxyl chalconoid mà không cần bảo vệ nhóm hydroxyl trước [16].
Nhược điểm của thông qua cơ chế enol so với enolate là hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng khắc nghiệt, ảnh hưởng đến môi trường.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt, tổng hợp chalconoid bằng phương pháp nghiền xúc tác base trong điều kiện phi dung môi Ngày nay vấn đề môi trường ngày càng được chú trọng do đó nhiều phương pháp tổng 4 hợp chalconoid mới được ra đời nhằm mục đích kế thừa, thay thế và khắc phục những hạn chế của phương pháp tổng hợp cũ. Phương pháp tổng hợp phi dung môi được ra đời nhằm giảm thiểu hoặc loại bỏ các tác động tiêu cực tới môi trường. Toda và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp chalconoid mới, bằng cách nghiền các tác chất với xúc tác NaOH rắn lại với nhau để tạo ra chalconoid với hiệu suất tốt, ví dụ như nghiền cùng một đương lượng methyl ketone và các dẫn xuất aldehyde khác nhau với sự có mặt của NaOH rắn trong cối ở điều kiện phi dung môi. Nghiền trong khoảng 10-15 phút thu được khối chất rắn màu vàng, được chứng minh là chalconoid, chất rắn này sau đó được rửa bằng nước lạnh để loại bỏ NaOH dư và kết tinh lại bằng dung môi thích hợp để thu được chalconoid [9].
Tổng hợp chalconoid bằng phương pháp nghiền cho thấy nhiều ưu điểm nổi bật: phương pháp đơn giản, thân thiện với môi trường, thời gian phản ứng ngắn và cho hiệu suất cao. Tuy nhiên phương pháp này vẫn tạo ra nhiều sản phẩm phụ nên quá trình tinh chế phức tạp và khó điều khiển phản ứng theo ý muốn.3 Tổng hợp chalconoid dưới sự hỗ trợ của microwave Các phương pháp tổng hợp chalconoid thường cần thời gian và sử dụng nhiều dung môi ảnh hưởng đến môi trường. Do đó ngày nay các nhà khoa học đã nghiên cứu các phương pháp tổng hợp mới vừa có thể nâng cao hiệu suất, giảm thời gian phản ứng, ít ảnh hưởng đến môi trường và sức khỏe. Năm 2001 Ballini và cộng sự đã đề xuất phương pháp tổng hợp chalconoid bằng microwave, được thực hiện trong môi trường phi dung môi với xúc tác đất sét cho thấy hiệu suất tốt [17].
Xúc tác đất sét đóng vai trò như là một acid Lewis với nhiều ưu điểm như tính ổn định nhiệt, diện tích bề mặt riêng nhỏ, thân thiện với với môi trường, có thể tái sử dụng và có tính chọn lọc [17].3 Phương pháp tổng hợp flavonoid 1.1 Phương pháp tổng hợp flavonol Flavonol (3-hydroxyflavone) là một loại hợp chất thuộc nhóm flavonoid, có cấu trúc của flavone và nhóm chức hydroxyl ở vị trí C3 (Hình 1. Flavonol phân bố trong nhiều loài thực vật, chúng được quan tâm nhờ vào các đặc tính dược lý quan trọng như kháng virus, kháng ung thư, kháng sinh. Một số ví dụ về flavonol trong tự nhiên có 5 hoạt tính sinh học như: quercetin, kaempferol ức chế tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú [18], icaritin ức chế sự phát triển của tế bào ung thư gan [19]. Do đó nhiều nhà khoa học đã nghiên cứu và công bố nhiều phương pháp tổng hợp flavonol như: phản ứng Algar-Flynn-Oyamada (AFO), Baker-Venkataraman, Auwers và oxy hóa bằng dimethyldioxirane (DMDO), mặc dù có nhiều phương pháp nhưng chỉ có phương pháp AFO là thích hợp để tổng hợp flavonol vì phương pháp này đạt được hiệu suất tốt, đơn giản, dễ thực hiện, xúc tác dễ tìm và tiết kiệm chi phí [20].
Phản ứng AFO là phản ứng oxy hóa chalconoid thành flavonol, chất oxy hóa như H₂O₂ hoặc t-BuOOH (tert-butyl hydroperoxide) có thể được sử dụng trong môi trường kiềm như NaOH để tạo điều kiện cho phản ứng oxy hóa.6: Cấu trúc cơ bản của flavonol 1.2 Phương pháp tổng hợp flavanone Flavanone (2-phenylchroman-4-one) thuộc nhóm flavonoid là một hợp chất tự nhiên phân bố rộng rãi trong nhiều loài thực vật, có hoạt tính sinh học đa dạng nên được sự quan tâm lớn, có cấu trúc chứa một nhóm chức ketone ở vị trí C4 (Hình 1. Quá trình chuyển hóa 2'-hydroxychalconoid thành flavanone xảy ra theo cơ chế đồng phân hóa, phản ứng này được thực hiện bằng cách đun hồi lưu chalconoid với xúc tác acetic acid, PEG-400 [21], zeolite [22], K2CO3 [23],… Vào năm 2007, Cabrera và cộng sự đã báo cáo một quá trình tổng hợp flavanone bằng cách đun hồi lưu chalconoid với xúc tác acetic acid trong 72 giờ, acetic acid là một dung môi rẻ tiền và phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, đây là một chất xúc tác đầy hứa hẹn trong quá trình tổng hợp flavanone [11]. Tuy nhiên, phản ứng này xảy ra không hoàn toàn và diễn ra rất chậm với hiệu suất phản ứng thấp, để phản ứng xảy ra cần cung cấp nguồn năng lượng lớn. 6 Tổng hợp flavanone trong môi trường phi dung môi với sự hỗ trợ của lò vi sóng: đây là một phương pháp tổng hợp mới với nhiều ưu điểm như thân thiện với môi trường, thời gian phản ứng ngắn, hóa chất dễ tìm, hiệu suất được nâng cao hơn so với các phương pháp khác.
Một nghiên cứu tổng hợp flavanone từ 2'-hydroxychalconoid được báo cáo là sử dụng chất xúc tác iron (III) sulfate với sự hỗ trợ của vi sóng mang lại hiệu suất tốt quá trình tổng hợp này được thử nghiệm trên nhiều 2'-hydroxychalconoid khác nhau [24]. Phương pháp này có hiệu suất phản ứng được nâng cao, thời gian phản ứng ngắn, xúc tác dễ tìm và thân thiện với môi trường.7: Cấu trúc cơ bản của flavanone 1.4 Ứng dụng của flavonol và flavanone 1.1 Ứng dụng flavonol Flavonol là một loại hợp chất tự nhiên đã thu hút nhiều sự chú ý vì lợi ích sức khỏe của chúng. Flavonol đã được nghiên cứu về tiềm năng ứng dụng của chúng trong y học, đặc biệt là để phòng ngừa và điều trị các bệnh mãn tính, là những bệnh kéo dài và thường chưa có thuốc đặc trị, bệnh tim mạch, bệnh tiểu đường, béo phì, rối loạn thoái hóa thần kinh, bệnh ung thư. Flavonol cũng có thể tương tác với các hợp chất có hoạt tính sinh học khác, chẳng hạn như resveratrol và curcumin giúp tăng cường tác dụng của chúng.
Tóm lại, flavonol là một nguồn chất chống oxy hóa tự nhiên, chất chống viêm và chất chống ung thư quý giá, có tiềm năng lớn để phát triển các chiến lược điều trị mới cho các bệnh mãn tính [25].