Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Flavonoid là nhóm hợp chất polyphenolic phân bố rộng rãi trong giới thực vật, thuộc nhóm chất chuyển hóa thứ cấp có cấu trúc cơ bản C6-C3-C6. Trong các phân lớp của flavonoid, flavonol (3-hydroxyflavone) và flavanone (2-phenylchroman-4-one) là hai nhóm chất tự nhiên mang nhiều hoạt tính sinh học quan trọng như chống oxy hóa, kháng viêm, kháng khuẩn, ức chế enzyme (như xanthine oxidase) và ngăn chặn sự phát triển của các dòng tế bào ung thư (ung thư gan, ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt). Mặc dù có tiềm năng ứng dụng cao trong y dược học, mỹ phẩm và công nghiệp thực phẩm, việc phân lập các hợp chất này trực tiếp từ nguồn thực vật tự nhiên gặp nhiều hạn chế do hàm lượng rất thấp, quy trình chiết tách phức tạp, tốn kém thời gian và chi phí. Do đó, việc nghiên cứu các quy trình tổng hợp hóa học nhằm tạo ra các dẫn xuất flavonol và flavanone mới từ các tiền chất sẵn có là một hướng tiếp cận cần thiết.

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Ngọc Sơn thực hiện tại Khoa Công nghệ Hóa học và Thực phẩm, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung vào việc nghiên cứu chuyển hóa các dẫn xuất 2'-hydroxychalconoid thành flavonol và flavanone.

Các nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể được xác định trong văn bản gồm:

  1. Tổng hợp 06 hợp chất từ các dẫn xuất 2'-hydroxychalconoid thông qua phản ứng oxy hóa đóng vòng bởi chất oxy hóa hydro peroxide ($H_2O_2$) trong môi trường kiềm hoặc phản ứng đồng phân hóa đóng vòng xúc tác bởi acid Lewis sắt(III) chloride hexahydrate ($FeCl_3\cdot6H_2O$).
  2. Cô lập và tinh sạch các sản phẩm tổng hợp bằng phương pháp chiết lỏng - lỏng và sắc ký cột (Column Chromatography - CC), kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography - TLC) và đo nhiệt độ nóng chảy.
  3. Xác định và biện giải cấu trúc hóa học của 06 dẫn xuất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại: phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H\text{-NMR}$), phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon ($^{13}C\text{-NMR}$), phổ tương quan dị nhân đơn lượng tử (HSQC) và phổ khối lượng (MS).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Ba tiền chất 2'-hydroxychalconoid gắn nhóm thế fluoro ($4\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$, $3,4\text{-difluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$, $3\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$) và sáu dẫn xuất dị vòng tương ứng gồm ba flavonol (NS01, NS02, NS05) và ba flavanone (NS03, NS04, NS06).
  • Phạm vi không gian: Thực nghiệm tổng hợp, tinh sạch và đo nhiệt độ nóng chảy được thực hiện tại Bộ môn Công nghệ Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật TP. Hồ Chí Minh; các phép đo phổ NMR và MS được thực hiện tại Viện Hóa học thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).
  • Phạm vi thời gian: Đề tài được giao ngày 05/02/2023 và hoàn thành ngày 31/07/2023.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình phản ứng

Nghiên cứu vận dụng các phản ứng tổng hợp hữu cơ kinh điển để chuyển hóa bộ khung phân tử:

  • Khung cấu trúc chalconoid và flavonoid: Chalconoid là hợp chất dạng 1,3-diphenylprop-2-en-1-one nối hai vòng thơm qua hệ thống ba carbon ($\alpha, \beta$ và nhóm carbonyl bất bão hòa). Flavonoid có cấu trúc chung gồm hai vòng benzene (vòng A và B) liên kết thông qua một dị vòng chứa oxy ba carbon (vòng C).
  • Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt: Phản ứng ghép cặp C-C giữa dẫn xuất ketone thơm ($2'\text{-hydroxyacetophenone}$) và các dẫn xuất benzaldehyde thơm có nhóm thế fluoro trong môi trường base ($KOH\ 20%$) thông qua cơ chế enolate để tạo ra các tiền chất $2'\text{-hydroxychalconoid}$.
  • Phản ứng Algar-Flynn-Oyamada (AFO): Phản ứng oxy hóa đóng vòng $2'\text{-hydroxychalconoid}$ thành flavonol (chứa nhóm hydroxyl tại vị trí C-3 của vòng C) sử dụng chất oxy hóa $H_2O_2\ 30%$ trong môi trường dung dịch kiềm $NaOH\ 20%$ ở nhiệt độ phòng.
  • Phản ứng đồng phân hóa đóng vòng xúc tác acid Lewis: Quá trình chuyển vị nội phân tử biến đổi $2'\text{-hydroxychalconoid}$ thành flavanone (chứa khung chroman-4-one) dưới tác dụng xúc tác của muối sắt(III) chloride ngậm nước ($FeCl_3\cdot6H_2O$) trong dung môi alcohol đun hồi lưu.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

Nghiên cứu kết hợp quy trình tổng hợp hóa học hai giai đoạn cùng các phương pháp phân tích hóa lý:

  • Phương pháp tổng hợp hóa học:
    • Giai đoạn 1: Ngưng tụ Claisen-Schmidt ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ với tỷ lệ mol $1:1$ giữa $2'\text{-hydroxyacetophenone}$ và dẫn xuất benzaldehyde tương ứng trong dung môi ethanol với xúc tác $KOH\ 20%$. Hỗn hợp sau đó được acid hóa bằng $HCl\ 6N$.
    • Giai đoạn 2 (nhánh flavonol): Phản ứng AFO thực hiện ở nhiệt độ phòng trong 2 đến 3 giờ với xúc tác dung dịch $NaOH\ 20%$ và dung dịch $H_2O_2\ 30%$, sau đó acid hóa bằng acetic acid để kết tinh sản phẩm.
    • Giai đoạn 2 (nhánh flavanone): Phản ứng đóng vòng đun hồi lưu ở $75 - 85\ ^\circ\text{C}$ với xúc tác $FeCl_3\cdot6H_2O$ ($2,5$ đương lượng mol) trong dung môi methanol hoặc ethanol trong thời gian từ 14 đến 29 giờ.
  • Phương pháp tách và tinh sạch:
    • Chiết lỏng - lỏng: Chiết 3 lần bằng dichloromethane ($CH_2Cl_2$, mỗi lần $20\text{ mL}$) để chuyển các hợp chất hữu cơ vào pha hữu cơ, loại bỏ muối vô cơ và base/acid dư ở pha nước; làm khan pha hữu cơ bằng $Na_2SO_4$ khan rồi cô quay chân không ở $40\ ^\circ\text{C}$.
    • Sắc ký cột (CC): Sử dụng pha tĩnh là Silica gel 60 (kích thước hạt $0,063 - 0,200\text{ mm}$), áp dụng phương pháp nạp mẫu khô (hấp phụ mẫu trên silica gel), tỷ lệ khối lượng silica gel so với mẫu là $30:1$, tỷ lệ đường kính cột so với chiều cao lớp silica gel là $8:1$.
  • Phương pháp kiểm nghiệm và phân tích cấu trúc:
    • Sắc ký lớp mỏng (TLC): Bản mỏng nhôm Silica gel 60 $F_{254}$, hệ dung môi giải ly $n\text{-hexane} : \text{EtOAc}\ (90:10)$, phát hiện vết dưới đèn tử ngoại ở bước sóng $254\text{ nm}$ và $365\text{ nm}$.
    • Đo nhiệt độ nóng chảy: Dùng ống Thiele chứa chất lỏng truyền nhiệt glycerol kết hợp ống vi quản mẫu ($1\text{ mm}$).
    • Phương pháp phổ nghiệm: Phổ $^1H\text{-NMR}$ và $^{13}C\text{-NMR}$ ghi nhận tín hiệu độ dịch chuyển hóa học ($\delta$), độ dịch chuyển tương quan proton-carbon qua phổ 2D-HSQC (thiết bị Bruker) và khối lượng phân tử qua phổ MS (thiết bị Agilent Technologies).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý thuyết về chalconoid, flavonoid và các phân nhóm flavonol, flavanone:

  • Khái quát về nguồn gốc tự nhiên, cấu tạo hóa học và hoạt tính sinh học đa dạng (kháng khuẩn, chống ung thư tuyến tiền liệt, vú, gan; chống oxy hóa, kháng viêm) của các hợp chất tự nhiên như quercetin, kaempferol, icaritin, naringenin, hesperetin.
  • Phân tích và so sánh các phương pháp tổng hợp chalconoid: phản ứng Claisen-Schmidt xúc tác base/acid truyền thống, phương pháp nghiền phi dung môi với xúc tác $NaOH$ rắn (theo nghiên cứu của Toda và cộng sự), phản ứng có sự hỗ trợ của vi sóng trên chất xúc tác đất sét đóng vai trò acid Lewis (Ballini và cộng sự), cùng các phương pháp ghép cặp Suzuki, Heck, Wittig và acyl hóa Friedel-Crafts.
  • Tổng quan các phương pháp điều chế flavonol: phản ứng Algar-Flynn-Oyamada (AFO), phản ứng Baker-Venkataraman, phản ứng Auwers và phản ứng oxy hóa bằng dimethyldioxirane (DMDO); trong đó phương pháp AFO được lựa chọn vì hiệu suất tốt, quy trình đơn giản, tác nhân dễ tìm và chi phí thấp.
  • Tổng quan các phương pháp tổng hợp flavanone: phản ứng đồng phân hóa đun hồi lưu chalconoid trong acid acetic (Cabrera và cộng sự), xúc tác zeolite, $K_2CO_3$, PEG-400, và phản ứng trong môi trường phi dung môi dưới bức xạ vi sóng với xúc tác $Fe_2(SO_4)_3$.

Chương 2: Thực nghiệm - Phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục hóa chất, trang thiết bị và quy trình thực hiện cụ thể cho từng phản ứng tổng hợp:

  • Sử dụng các hóa chất có độ tinh khiết cao ($\ge 99%$ từ Acros Organics, J.T. Baker, Merck, Xilong) gồm: $2'\text{-hydroxyacetophenone}$, $3\text{-fluorobenzaldehyde}$, $4\text{-fluorobenzaldehyde}$, $3,4\text{-difluorobenzaldehyde}$, silica gel 60, $FeCl_3\cdot6H_2O$, $H_2O_2\ 30%$, cùng các dung môi kỹ thuật và giải ly.
  • Quy trình tổng hợp 3 hợp chất trung gian chalcone qua phản ứng Claisen-Schmidt:
    • $4\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$: $0,45\text{ mL}\ 2'\text{-hydroxyacetophenone}$ ($3,7\text{ mmol}$) phản ứng với $0,40\text{ mL}\ 4\text{-fluorobenzaldehyde}$ ($3,7\text{ mmol}$) trong $6\text{ mL}$ ethanol và $3,1\text{ mL}\ KOH\ 20%$; chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $117 - 118\ ^\circ\text{C}$.
    • $3,4\text{-difluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$: $0,45\text{ mL}\ 2'\text{-hydroxyacetophenone}$ ($3,7\text{ mmol}$) phản ứng với $0,41\text{ mL}\ 3,4\text{-difluorobenzaldehyde}$ ($3,7\text{ mmol}$) trong $6\text{ mL}$ ethanol và $3,1\text{ mL}\ KOH\ 20%$; chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $135 - 137\ ^\circ\text{C}$.
    • $3\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$: $0,45\text{ mL}\ 2'\text{-hydroxyacetophenone}$ ($3,7\text{ mmol}$) phản ứng với $0,39\text{ mL}\ 3\text{-fluorobenzaldehyde}$ ($3,7\text{ mmol}$) trong $6\text{ mL}$ ethanol và $3,1\text{ mL}\ KOH\ 20%$; chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy $108 - 110\ ^\circ\text{C}$.
  • Quy trình tổng hợp 6 dẫn xuất đích:
    • NS01 (flavonol): $100\text{ mg}\ 4\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$ ($0,41\text{ mmol}$) phản ứng với $1,24\text{ mL}$ ethanol, $1,24\text{ mL}\ NaOH\ 20%$, $0,25\text{ mL}\ H_2O_2\ 30%$, khuấy ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ.
    • NS02 (flavonol): $80\text{ mg}\ 3,4\text{-difluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$ ($0,31\text{ mmol}$) phản ứng với $0,92\text{ mL}$ ethanol, $0,92\text{ mL}\ NaOH\ 20%$, $0,19\text{ mL}\ H_2O_2\ 30%$, khuấy ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ.
    • NS03 (flavanone): $50\text{ mg}\ 4\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$ ($0,21\text{ mmol}$) phản ứng với $139,68\text{ mg}\ FeCl_3\cdot6H_2O$ trong $3,1\text{ mL}$ methanol, đun hồi lưu ở $75\ ^\circ\text{C}$ trong 14 giờ.
    • NS04 (flavanone): $40\text{ mg}\ 3,4\text{-difluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$ ($0,154\text{ mmol}$) phản ứng với $104,014\text{ mg}\ FeCl_3\cdot6H_2O$ trong $2,307\text{ mL}$ methanol, đun hồi lưu ở $75\ ^\circ\text{C}$ trong 29 giờ.
    • NS05 (flavonol): $60\text{ mg}\ 3\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$ ($0,248\text{ mmol}$) phản ứng với $0,744\text{ mL}$ ethanol, $0,744\text{ mL}\ NaOH\ 20%$, $0,149\text{ mL}\ H_2O_2\ 30%$, khuấy ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ.
    • NS06 (flavanone): $50\text{ mg}\ 3\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$ ($0,21\text{ mmol}$) phản ứng với $139,68\text{ mg}\ FeCl_3\cdot6H_2O$ trong $3,1\text{ mL}$ methanol hoặc ethanol, đun hồi lưu ở $75 - 85\ ^\circ\text{C}$ trong 14 giờ.

Chương 3: Kết quả và bàn luận

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm, dữ liệu phổ nghiệm và phân tích cơ chế phản ứng:

  • Tổng hợp và tính chất các hợp chất: Cả 6 hợp chất đều được cô lập thành công, tinh sạch qua cột sắc ký và kiểm tra độ sạch trên bản mỏng TLC với 3 hệ dung môi khác nhau để xác nhận sự xuất hiện của một vết duy nhất.
  • So sánh ảnh hưởng của dung môi trong tổng hợp flavanone (NS06): Khi phản ứng trong môi trường methanol, kiểm tra TLC sau phản ứng xuất hiện 3 vết (chứa sản phẩm phụ). Ngược lại, khi thực hiện trong môi trường ethanol, bản mỏng TLC chỉ xuất hiện 2 vết (chất phản ứng và sản phẩm chính), cho thấy dung môi ethanol giúp phản ứng diễn ra chọn lọc hơn, hạn chế sản phẩm phụ và thuận tiện cho quá trình tinh sạch.
  • Biện giải cơ chế phản ứng:
    • Cơ chế oxy hóa AFO tạo flavonol (NS01, NS02, NS05): Trong môi trường kiềm, $H_2O_2$ tạo ion hydroperoxide ($HOO^-$), tấn công vào liên kết đôi $\alpha,\beta\text{-carbonyl}$ bất bão hòa của chalconoid để hình thành chất trung gian epoxide. Dưới sự tấn công nucleophile nội phân tử của nhóm phenolate ($2'\text{-O}^-$), vòng oxirane mở ra và đóng vòng dị thể 6 cạnh tạo khung flavonoid mang nhóm hydroxyl tại vị trí C-3.
    • Cơ chế đồng phân hóa tạo flavanone (NS03, NS04, NS06): Muối $FeCl_3\cdot6H_2O$ hoạt động như một acid Lewis, phối trí với nguyên tử oxy của nhóm carbonyl, làm tăng mật độ điện tích dương tại carbon $\beta$. Nhóm hydroxyl ở vị trí $2'$ thực hiện phản ứng cộng nucleophile nội phân tử (Michael-type addition) vào carbon $\beta$ để đóng vòng tạo khung chroman-4-one.
  • Biện giải cấu trúc phổ nghiệm: Dựa vào dữ liệu $^1H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$, HSQC và MS, xác nhận đầy đủ vị trí các proton trên vòng A, vòng B và dị vòng C, sự có mặt của nhóm C=O vòng chromone/chromanone, cũng như tương tác ghép spin của nguyên tử fluorine ($^{19}F$) lên các carbon và proton lân cận trên vòng benzene.

Kết quả và đóng góp

Kết quả thực nghiệm chính

Khóa luận đã tổng hợp, tinh sạch và xác định cấu trúc hoàn chỉnh của 06 dẫn xuất flavonoid chứa nguyên tử fluorine từ các tiền chất chalcone:

Mã hợp chất Tên IUPAC Phân lớp Tiền chất sử dụng Tác nhân / Xúc tác Điều kiện phản ứng
NS01 2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-chromen-4-one Flavonol 4-fluoro-2'-hydroxychalcone $H_2O_2\ 30% / NaOH\ 20%$ Khuấy, nhiệt độ phòng, $3\text{ h}$
NS02 2-(3,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4H-chromen-4-one Flavonol 3,4-difluoro-2'-hydroxychalcone $H_2O_2\ 30% / NaOH\ 20%$ Khuấy, nhiệt độ phòng, $2\text{ h}$
NS03 2-(4-fluorophenyl)chroman-4-one Flavanone 4-fluoro-2'-hydroxychalcone $FeCl_3\cdot6H_2O$ ($2,5\text{ eq}$) Đun hồi lưu trong MeOH, $75\ ^\circ\text{C},\ 14\text{ h}$
NS04 2-(3,4-difluorophenyl)chroman-4-one Flavanone 3,4-difluoro-2'-hydroxychalcone $FeCl_3\cdot6H_2O$ ($2,5\text{ eq}$) Đun hồi lưu trong MeOH, $75\ ^\circ\text{C},\ 29\text{ h}$
NS05 2-(3-fluorophenyl)-3-hydroxy-4H-chromen-4-one Flavonol 3-fluoro-2'-hydroxychalcone $H_2O_2\ 30% / NaOH\ 20%$ Khuấy, nhiệt độ phòng, $3\text{ h}$
NS06 2-(3-fluorophenyl)chroman-4-one Flavanone 3-fluoro-2'-hydroxychalcone $FeCl_3\cdot6H_2O$ ($2,5\text{ eq}$) Đun hồi lưu trong EtOH/MeOH, $75-85\ ^\circ\text{C},\ 14\text{ h}$

Đóng góp khoa học của nghiên cứu

  • Xây dựng quy trình tổng hợp ổn định và có tính lặp lại cho các dẫn xuất flavonol và flavanone mang nhóm thế đơn fluoro và difluoro từ các chalcone ban đầu.
  • Chứng minh tính hiệu quả của phản ứng Algar-Flynn-Oyamada sử dụng hệ $H_2O_2/NaOH$ ở nhiệt độ phòng: phản ứng có độ chọn lọc cao, thời gian phản ứng ngắn ($2 - 3\text{ giờ}$), thao tác thực hiện đơn giản.
  • Khẳng định vai trò của muối sắt(III) chloride hexahydrate ($FeCl_3\cdot6H_2O$) như một xúc tác acid Lewis hiệu quả thúc đẩy quá trình đồng phân hóa đóng vòng chalconoid thành flavanone.
  • Xác định được dung môi ethanol là môi trường tối ưu hơn methanol cho phản ứng đóng vòng flavanone xúc tác $FeCl_3\cdot6H_2O$, giúp giảm thiểu hình thành sản phẩm phụ và nâng cao độ tinh khiết của sản phẩm thô.
  • Cung cấp bộ dữ liệu phổ nghiệm chi tiết ($^1H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$, HSQC, MS) phục vụ cho việc tra cứu và nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất fluoroflavonoid.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Các phản ứng tổng hợp mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm nhỏ ($40 - 100\text{ mg}$ tác chất); thời gian phản ứng đóng vòng flavanone ở một số dẫn xuất còn kéo dài (như NS04 cần đến 29 giờ đun hồi lưu); nghiên cứu chưa tiến hành khảo sát và đánh giá hoạt tính sinh học thực nghiệm (in vitro) đối với các hợp chất đã tổng hợp được.
  • Hướng nghiên cứu tiếp: Nâng quy mô tổng hợp (scale-up); tối ưu hóa các thông số phản ứng đóng vòng flavanone bằng phương pháp hỗ trợ vi sóng hoặc siêu âm nhằm rút ngắn thời gian phản ứng; tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học (chống oxy hóa, kháng vi sinh vật kiểm định, độc tính tế bào ung thư) của 6 dẫn xuất fluorinated flavonoid đã tạo ra.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn đối với:

  • Giảng viên, học viên cao học và sinh viên chuyên ngành Công nghệ Kỹ thuật Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa dược và Hóa học các hợp chất thiên nhiên.
  • Các nhà nghiên cứu đang thực hiện đề tài về chuyển hóa chalcone, tổng hợp khung dị vòng flavonoid hoặc đưa nguyên tử halogen (fluorine) vào phân tử hữu cơ hoạt tính.
  • Cung cấp tài liệu thực hành chi tiết về kỹ thuật sắc ký cột nạp khô, kỹ thuật theo dõi phản ứng bằng TLC, phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy bằng ống Thiele và quy trình phân tích phổ nghiệm 1D/2D-NMR.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng Algar-Flynn-Oyamada (AFO) được thực hiện trong điều kiện nào và tạo ra những hợp chất nào trong nghiên cứu? Phản ứng AFO được thực hiện bằng cách khuấy các dẫn xuất $2'\text{-hydroxychalconoid}$ ($4\text{-fluoro-}$, $3,4\text{-difluoro-}$ và $3\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$) ở nhiệt độ phòng trong thời gian từ 2 đến 3 giờ, dưới tác dụng của chất oxy hóa dung dịch $H_2O_2\ 30%$ và môi trường dung dịch kiềm $NaOH\ 20%$. Phản ứng này đã tổng hợp thành công 03 dẫn xuất flavonol gồm NS01, NS02 và NS05.

2. Muối sắt(III) chloride hexahydrate ($FeCl_3\cdot6H_2O$) đóng vai trò gì trong phản ứng tổng hợp flavanone? Muối $FeCl_3\cdot6H_2O$ đóng vai trò là một acid Lewis. Khi tham gia phản ứng, xúc tác này phối trí với nguyên tử oxy của nhóm carbonyl trên phân tử chalcone, làm tăng độ phân cực và kích động điện tích dương tại carbon vị trí $\beta$, thúc đẩy nhóm $2'\text{-OH}$ tấn công nội phân tử để đóng dị vòng tạo cấu trúc flavanone (chroman-4-one).

3. Tại sao việc lựa chọn dung môi ethanol lại ưu việt hơn methanol khi tổng hợp hợp chất flavanone NS06? Khi thực hiện phản ứng đóng vòng tạo NS06 trong dung môi methanol, kết quả kiểm tra bản mỏng TLC sau phản ứng xuất hiện 3 vết (chứa sản phẩm phụ không mong muốn). Trong khi đó, phản ứng trong môi trường dung môi ethanol chỉ xuất hiện 2 vết trên TLC (vết nguyên liệu và vết sản phẩm chính), cho thấy dung môi ethanol hạn chế tối đa việc tạo sản phẩm phụ và giúp quy trình sắc ký cột tinh sạch sản phẩm diễn ra thuận lợi hơn.

4. Những tiền chất 2'-hydroxychalconoid ban đầu có nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm là bao nhiêu? Sau khi tổng hợp bằng phản ứng Claisen-Schmidt và tinh chế, ba tiền chất chalcone có nhiệt độ nóng chảy xác định bằng ống Thiele lần lượt là:

  • $4\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$: $117 - 118\ ^\circ\text{C}$.
  • $3,4\text{-difluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$: $135 - 137\ ^\circ\text{C}$.
  • $3\text{-fluoro-}2'\text{-hydroxychalcone}$: $108 - 110\ ^\circ\text{C}$.

5. Các phương pháp phổ nghiệm nào đã được sử dụng để xác định cấu trúc của 6 sản phẩm tổng hợp? Cấu trúc hóa học của 06 dẫn xuất được xác định và phối hợp đối chiếu thông qua bốn phương pháp phổ nghiệm: phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H\text{-NMR}$), phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon ($^{13}C\text{-NMR}$), phổ tương quan dị nhân đơn lượng tử ($^{1}H\text{-}^{13}C$ HSQC) trên thiết bị Bruker, và phổ khối lượng (MS) trên thiết bị Agilent Technologies.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Ngọc Sơn đã nghiên cứu và thực hiện thành công quy trình tổng hợp hóa học 06 dẫn xuất flavonoid chứa nguyên tử fluorine (gồm 3 flavonol NS01, NS02, NS05 và 3 flavanone NS03, NS04, NS06) từ các tiền chất $2'\text{-hydroxychalconoid}$. Nghiên cứu đã chứng minh tính hiệu quả của phản ứng oxy hóa AFO bằng hệ $H_2O_2/NaOH$ ở nhiệt độ phòng và phản ứng đồng phân hóa đóng vòng xúc tác acid Lewis $FeCl_3\cdot6H_2O$. Tất cả các sản phẩm đều được cô lập, tinh sạch bằng sắc ký cột và xác định cấu trúc rõ ràng thông qua hệ thống dữ liệu phổ $^1H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$, HSQC và MS.