Nghiên cứu phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm lan tỏa theo tiêu chuẩn WHO 2007

Nghiên cứu phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm lan tỏa của não theo tiêu chuẩn WHO 2007, cung cấp cái nhìn sâu sắc về bệnh lý này.

• Tác giả: Nguyễn Sỹ Lánh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Phúc Cương
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh và Y Pháp
• Đề tài: Phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm theo WHO 2007
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH, VIỆT - PHÁP
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC ẢNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Phân loại mô bệnh học
• 1.1.1. Một số đặc điểm chung
• 1.1.2. Phân loại mô bệnh học của Tổ chức Y tế Thế giới
• 1.1.3. Phân loại độ mô học của u thần kinh đệm
• 1.2. Hình ảnh mô bệnh học của u thần kinh đệm lan tỏa
• 1.2.1. U sao bào lan tỏa
• 1.2.2. U sao bào giảm biệt hóa
• 1.2.3. U nguyên bào thần kinh đệm
• 1.2.4. U tế bào thần kinh đệm ít nhánh
• 1.2.5. U tế bào thần kinh đệm ít nhánh giảm biệt hóa
• 1.2.6. U tế bào thần kinh đệm hỗn hợp
• 1.2.7. U tế bào thần kinh đệm hỗn hợp giảm biệt hóa
• 1.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học u thần kinh đệm lan tỏa
• 1.4. Các dấu ấn hóa mô miễn dịch trong u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 1.4.1. Glial Fibrillary Acidic Protein
• 1.4.2. Oligodendrocyte transcription factor
• 1.4.3. Alpha thalassemia X-linked mental retardation
• 1.5. Bệnh sinh và phân nhóm mô bệnh học - hóa mô miễn dịch của u thần kinh đệm lan tỏa
• 1.5.1. Bệnh sinh của u thần kinh đệm lan tỏa típ phụ thuộc IDH
• 1.5.2. Bệnh sinh u nguyên bào thần kinh típ độc lập với IDH
• 1.5.3. Những kiểu hình miễn dịch với các dấu ấn hóa mô miễn dịch IDH1, INA và P53 của các u thần kinh đệm lan tỏa
• 1.6. Tổng hợp một số những nghiên cứu về u thần kinh đệm lan tỏa của não ở Việt Nam và các nước trên thế giới
• 1.6.1. Nghiên cứu về u thần kinh đệm tại Việt Nam
• 1.6.2. Nghiên cứu về u thần kinh đệm lan tỏa tại các nước trên thế giới
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.1.3. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
• 2.1.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Các biến số và chỉ số dùng trong nghiên cứu
• 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.2.4. Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16
• 2.2.5. Hạn chế sai số
• 2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới và một số dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng thường gặp của các bệnh nhân u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 3.1.1. Đặc điểm phân bố theo nhóm tuổi
• 3.1.2. Đặc điểm phân bố theo giới tính
• 3.1.3. Một số dấu hiệu lâm sàng thường gặp của u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 3.1.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng thường gặp của u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 3.2. Đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của u thần kinh đệm lan tỏa của não theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2007
• 3.2.1. Đặc điểm phân bố các típ mô bệnh học theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2007
• 3.2.2. Đặc điểm phân bố về độ mô học của các u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.3. Đặc điểm về tỷ lệ nhân chia của các típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 3.2.4. Đặc điểm hoại tử u của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.5. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn GFAP của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.6. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn OLIG2 của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.7. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn IDH1 của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.8. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn INA của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.9. Đặc điểm mất bộc lộ dấu ấn ATRX của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.10. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn P53 của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.11. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn Ki67 của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.2.12. Đặc điểm bộc lộ của các kiểu hình miễn dịch với nhóm các dấu ấn hóa mô miễn dịch IDH1, INA và P53 của u thần kinh đệm lan tỏa
• 3.3. Mối liên quan giữa bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch của u thần kinh đệm lan tỏa với típ mô bệnh học và độ mô học
• 3.3.1. Mối liên quan giữa bộc lộ dấu ấn GFAP với típ mô bệnh học và độ mô học
• 3.3.2. Mối liên quan giữa bộc lộ dấu ấn OLIG2 với típ mô bệnh học và độ mô học
• 3.3.3. Mối liên quan giữa bộc lộ dấu ấn IDH1 với típ mô bệnh học và độ mô học
• 3.3.4. Mối liên quan giữa bộc lộ dấu ấn hóa mô miễn dịch INA với típ mô bệnh học và độ mô học
• 3.3.5. Mối liên quan giữa bộc lộ dấu ấn ATRX với típ mô bệnh học và độ mô học
• 3.3.6. Mối liên quan giữa bộc lộ dấu ấn P53 với típ mô bệnh học và độ mô học
• 3.3.7. Mối liên quan giữa sự bộc lộ của dấu ấn hóa mô miễn dịch Ki67 với típ mô bệnh học và độ mô học
• 3.3.8. Mối liên quan giữa kiểu hình miễn dịch đối với nhóm các dấu ấn IDH1, INA và P53 của u thần kinh đệm lan tỏa với típ mô bệnh học và độ mô học
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm về tuổi, giới và một số dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 4.1.1. Đặc điểm phân bố theo nhóm tuổi
• 4.1.2. Đặc điểm phân bố theo giới tính
• 4.1.3. Một số dấu hiệu lâm sàng thường gặp của u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 4.1.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng thường gặp của u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 4.2. Đặc điểm mô bệnh học của u thần kinh đệm lan tỏa của não theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2007
• 4.2.1. Phân bố các típ mô bệnh học theo Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2007
• 4.2.2. Đặc điểm phân bố về độ mô học của các u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
• 4.2.3. Đặc điểm về số lượng nhân chia theo các típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 4.2.4. Đặc điểm hoại tử u của u thần kinh đệm lan tỏa
• 4.3. Đặc điểm bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch và mối liên quan với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa của não
• 4.3.1. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn GFAP và mối liên quan với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa
• 4.3.2. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn OLIG2 và mối liên quan với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa
• 4.3.3. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn IDH1 và mối liên quan với típ mô bệnh học và độ mô học của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa
• 4.3.4. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn INA và mối liên quan với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa
• 4.3.5. Đặc điểm mất bộc lộ dấu ấn ATRX và mối liên quan với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa
• 4.3.6. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn P53 và mối liên quan với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa
• 4.3.7. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn Ki67 và mối liên quan với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa
• 4.3.8. Đặc điểm bộc lộ kiểu hình miễn dịch của các dấu ấn IDH1, INA, P53 và mối liên quan giữa kiểu hình miễn dịch với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa
• CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm theo WHO 2007

Phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm theo WHO 2007 là một trong những tiêu chuẩn quan trọng trong chẩn đoán và điều trị bệnh. WHO đã đưa ra các tiêu chí phân loại rõ ràng, giúp các bác sĩ và nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về các loại u này. Việc phân loại này không chỉ giúp xác định loại u mà còn ảnh hưởng đến phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh nhân.

1.1. Định nghĩa và vai trò của mô bệnh học u thần kinh đệm

Mô bệnh học u thần kinh đệm là lĩnh vực nghiên cứu về các loại u phát sinh từ tế bào thần kinh đệm. Vai trò của nó rất quan trọng trong việc xác định loại u và đưa ra phương pháp điều trị phù hợp.

1.2. Lịch sử phát triển phân loại u thần kinh đệm

Phân loại u thần kinh đệm đã trải qua nhiều giai đoạn phát triển. Từ những năm đầu thế kỷ 20, các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu và phân loại các loại u này, dẫn đến sự ra đời của tiêu chuẩn WHO 2007.

II. Vấn đề và thách thức trong phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm

Mặc dù phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm theo WHO 2007 đã được áp dụng rộng rãi, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong việc chẩn đoán chính xác. Các yếu tố như độ phức tạp của mô bệnh học và sự đa dạng của các loại u khiến cho việc phân loại trở nên khó khăn.

2.1. Khó khăn trong việc chẩn đoán chính xác

Việc chẩn đoán chính xác các loại u thần kinh đệm thường gặp khó khăn do sự tương đồng về hình thái giữa các loại u. Điều này đòi hỏi các bác sĩ phải có kinh nghiệm và kiến thức sâu rộng.

2.2. Sự thay đổi trong tiêu chuẩn phân loại

Tiêu chuẩn phân loại mô bệnh học có thể thay đổi theo thời gian, dẫn đến sự không đồng nhất trong chẩn đoán. Điều này có thể gây khó khăn cho việc điều trị và theo dõi bệnh nhân.

III. Phương pháp phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm theo WHO 2007

WHO 2007 đã đưa ra một phương pháp phân loại chi tiết cho các loại u thần kinh đệm. Phương pháp này dựa trên các tiêu chí mô học và sinh học phân tử, giúp xác định rõ ràng các loại u và mức độ ác tính của chúng.

3.1. Các tiêu chí phân loại chính

WHO 2007 phân loại u thần kinh đệm thành nhiều nhóm khác nhau dựa trên các tiêu chí như hình thái học, mức độ biệt hóa và các dấu ấn sinh học. Điều này giúp xác định rõ ràng loại u và phương pháp điều trị.

3.2. Vai trò của hóa mô miễn dịch trong phân loại

Hóa mô miễn dịch đóng vai trò quan trọng trong việc phân loại u thần kinh đệm. Các dấu ấn hóa mô miễn dịch như GFAP và OLIG2 giúp xác định loại u và mức độ ác tính của chúng.

IV. Ứng dụng thực tiễn của phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm

Phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm theo WHO 2007 không chỉ có giá trị trong chẩn đoán mà còn ảnh hưởng đến quyết định điều trị. Việc hiểu rõ về loại u giúp bác sĩ đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

4.1. Tác động đến phương pháp điều trị

Phân loại chính xác giúp xác định phương pháp điều trị phù hợp cho từng loại u. Điều này có thể cải thiện tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

4.2. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng lâm sàng

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc áp dụng phân loại WHO 2007 trong lâm sàng đã mang lại kết quả tích cực trong việc điều trị u thần kinh đệm.

V. Kết luận và tương lai của phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm

Phân loại mô bệnh học u thần kinh đệm theo WHO 2007 đã tạo ra một nền tảng vững chắc cho việc chẩn đoán và điều trị. Tuy nhiên, cần tiếp tục nghiên cứu để cải thiện và cập nhật các tiêu chuẩn phân loại này.

5.1. Tương lai của phân loại mô bệnh học

Cần có những nghiên cứu sâu hơn để phát triển các tiêu chí phân loại mới, giúp cải thiện độ chính xác trong chẩn đoán và điều trị.

5.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu liên tục

Nghiên cứu liên tục về mô bệnh học u thần kinh đệm sẽ giúp phát hiện ra các loại u mới và cải thiện phương pháp điều trị, từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

U thần kinh đệm (UTKĐ) là tổn thương nguyên phát phổ biến nhất của hệ thống thần kinh trung ương, chiếm hơn một nửa tổng số các ca u nội sọ ở người trưởng thành. Theo các số liệu dịch tễ học được tác giả điểm lại, tỷ lệ mắc u thần kinh đệm ác tính hàng năm dao động từ 6 đến 7 trường hợp trên 100.000 dân, nằm trong nhóm 10 nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu. Cơ quan ghi nhận ung thư quốc tế (IARC) thống kê tỷ lệ mắc u não nói chung từ 3 đến 5 trường hợp trên 100.000 dân với tần suất tập trung chủ yếu ở hai nhóm tuổi: 3 đến 12 tuổi và 40 đến 70 tuổi. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc u não là 4,5 trên 100.000 dân, có tỷ lệ tử vong đứng thứ năm sau ung thư gan, ung thư phổi, ung thư dạ dày và ung thư thực quản. Tại Pháp, hàng năm ghi nhận khoảng 3.000 bệnh nhân u thần kinh đệm ác tính. Tại Việt Nam, thống kê năm 2000 ghi nhận tỷ lệ mắc u não là 1,3 trên 100.000 dân và số liệu Globocan năm 2020 xếp u não ở vị trí thứ 15 trong các bệnh ung thư phổ biến.

Về mặt lâm sàng và giải phẫu bệnh, u thần kinh đệm được chia thành u khu trú (độ I như u sao bào lông, chỉ phát triển tại chỗ) và u thần kinh đệm lan tỏa (từ độ II đến độ IV, có đặc tính xâm lấn rộng vào nhu mô não và có xu hướng tăng độ ác tính theo thời gian). Trong nhóm u thần kinh đệm độ cao, các u tế bào thần kinh đệm giảm biệt hóa (độ III) chiếm từ 30% đến 40%, bao gồm u sao bào giảm biệt hóa, u thần kinh đệm ít nhánh giảm biệt hóa và u thần kinh đệm hỗn hợp giảm biệt hóa. Bệnh thường gặp ở độ tuổi 40 đến 50, nam giới mắc nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ nam/nữ từ 1,2 đến 1,8; thời gian sống thêm trung bình chỉ từ 12 đến 24 tháng. U nguyên bào thần kinh đệm (độ IV) là khối u não nguyên phát thường gặp nhất, chiếm 15% tổng số khối u nội sọ, chiếm 50% đến 60% u thần kinh đệm nói chung, có khoảng 20% trường hợp phát triển ở nhiều vị trí, độ tuổi đỉnh từ 45 đến 70 tuổi và thời gian sống thêm trung bình chỉ đạt từ 8 đến 15 tháng.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ yêu cầu thực tiễn điều trị: sự phát triển của phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, dao gamma, liệu pháp đích và liệu pháp tế bào đòi hỏi phải có chẩn đoán mô bệnh học chính xác theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Đồng thời, việc phân loại hình thái đơn thuần bộc lộ hạn chế trong tiên lượng và điều trị cá thể hóa; cần thiết phải khảo sát các dấu ấn sinh học và kiểu hình hóa mô miễn dịch (như đột biến IDH1, biểu hiện p53, alpha-internexin) để bổ sung các dữ liệu sinh học thuận lợi phục vụ phân loại và tiên lượng người bệnh tại Việt Nam.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của u thần kinh đệm lan tỏa của não theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2007.
2. Phân tích mối liên quan giữa sự bộc lộ dấu ấn Hóa mô miễn dịch với típ mô bệnh học và độ mô học ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân được chẩn đoán u thần kinh đệm lan tỏa của não, có đầy đủ mẫu mô bệnh phẩm sinh thiết hoặc phẫu thuật vùi nến parafin và hồ sơ bệnh án.
• Không gian nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức phối hợp với Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội.
• Thời gian nghiên cứu: Luận án tiến sĩ y học hoàn thành và bảo vệ vào năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các mốc phát triển lý thuyết và các công trình phân loại u thần kinh đệm:

• Năm 1926, Bailey và Cushing đưa ra lý thuyết về nguồn gốc u thần kinh đệm từ các tế bào phôi thai có khả năng tự biệt hóa, làm cơ sở giải thích sự xuất hiện của các típ tế bào u khác nhau.
• Năm 1949, Kernohan và cộng sự đề xuất lý thuyết u thần kinh đệm phát sinh từ các tế bào trưởng thành tự biệt hóa, giải thích sự tồn tại của các độ mô học khác nhau trong từng loại u.
• Năm 1987, P.J. Daumas-Duport đề xuất hệ thống phân loại Sainte-Anne (sau này phát triển thành hệ thống Sainte-Anne - Mayo), phân tích khối u dựa trên cấu trúc không gian ba thành phần (thành phần u đặc, tế bào u đứng rời rạc xâm nhập nhu mô não lành, và cấu trúc hỗn hợp). Hệ thống này xác lập bốn tiêu chuẩn mô bệnh học ác tính: (1) nhân không điển hình, (2) nhân chia, (3) tăng sinh tế bào nội mô mạch, và (4) hoại tử u; tương ứng xác định bốn độ mô học (từ độ 1 không có tiêu chuẩn nào đến độ 4 có 3 hoặc 4 tiêu chuẩn).
• Về hệ thống của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO): Bảng phân loại u hệ thần kinh trung ương lần đầu công bố năm 1979, sửa đổi các năm 1993, 2000, 2007 dựa trên nền tảng mô bệnh học kinh điển; các phiên bản năm 2016 và 2021 bắt đầu tích hợp các đột biến phân tử (như gen IDH, đồng mất đoạn 1p/19q, đột biến histone H3K27M).
• Nghiên cứu của Giannini (2008): Đề xuất ngưỡng định lượng hoạt động phân bào với tiêu chuẩn trên 6 nhân chia trên 10 vi trường độ phóng đại lớn để chẩn đoán u tế bào thần kinh đệm ít nhánh giảm biệt hóa (độ III).
• Nghiên cứu của Ducray và cộng sự: Xác nhận bằng chứng về sự biệt hóa nơron trong u tế bào thần kinh đệm ít nhánh mang đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p và 19q.
• Nghiên cứu của Ja Hee Suh và cộng sự: Khảo sát sự bộc lộ của alpha-internexin (INA) ở u tế bào thần kinh đệm ít nhánh và u nguyên bào thần kinh đệm, chỉ ra mối liên quan với các tế bào nguồn biệt hóa theo cả dòng nơron và tế bào đệm ít nhánh.

Khoảng trống mà luận án lựa chọn giải quyết là đánh giá toàn diện mô bệnh học u thần kinh đệm lan tỏa theo bảng phân loại WHO 2007 trên mẫu bệnh phẩm thực tế tại Việt Nam, đồng thời kết hợp một bảng gồm 7 dấu ấn hóa mô miễn dịch (GFAP, OLIG2, IDH1, INA, ATRX, P53, Ki67) và phân tích các tổ hợp kiểu hình miễn dịch để cung cấp cơ sở đối chiếu hình thái - miễn dịch, tạo tiền đề tiếp cận các phân loại tích hợp sinh học phân tử hiện đại.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án vận dụng khung lý thuyết phân loại mô bệnh học của WHO 2007 kết hợp hệ thống tiêu chuẩn mô học ác tính của Sainte-Anne - Mayo. Theo phân loại WHO 2007, các yếu tố vi thể chủ chốt để phân định típ và độ mô học gồm: mật độ tế bào u, tính chất nhân không điển hình, số lượng nhân chia, hiện tượng tăng sinh tế bào nội mạc mạch máu, và sự hiện diện của hoại tử u.

Cơ sở lý thuyết của 7 dấu ấn hóa mô miễn dịch được tác giả áp dụng:

1. GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein, 51 kDa): Protein sợi trung gian đặc hiệu cho dòng biệt hóa sao bào, bộc lộ ở bào tương và các nhánh sợi thần kinh đệm.
2. OLIG2: Yếu tố phiên mã điều hòa quá trình biệt hóa của tế bào thần kinh đệm ít nhánh, hữu ích trong phân biệt các u tế bào sáng nội sọ.
3. IDH1 (Isocitrate dehydrogenase 1): Kháng thể đặc hiệu nhận diện protein đột biến điểm R132H (chiếm trên 93% các đột biến IDH1), sản sinh oncometabolite D-2-hydroxyglutarate (D-2HG) gây biến đổi methyl hóa DNA và histone.
4. INA (Alpha-internexin, 66 kDa, mã hóa trên NST 10q24): Protein sợi trung gian nơron, đóng vai trò dấu ấn gián tiếp gợi ý hiện tượng đồng mất đoạn nhánh ngắn NST 1 và nhánh dài NST 19 (1p/19q codeletion).
5. ATRX: Protein điều hòa chất nhiễm sắc; hiện tượng mất bộc lộ nhân tế bào trên hóa mô miễn dịch là đặc trưng của dòng u sao bào mang đột biến ATRX.
6. P53: Tích lũy protein do đột biến gen TP53 làm tăng tỷ lệ tế bào bắt màu nhân.
7. Ki-67 (kháng thể MIB-1): Chỉ số tăng sinh phản ánh hoạt động phân bào của chu kỳ tế bào.

Phương pháp nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp phân tích.
• Nguồn tư liệu/dữ liệu: Khối nến parafin chứa bệnh phẩm mô não sinh thiết hoặc mổ mở của bệnh nhân u thần kinh đệm lan tỏa tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, được cắt lát và nhuộm Hematoxylin - Eosin (HE), nhuộm ngấm bạc (reticuline) và nhuộm hóa mô miễn dịch bằng máy nhuộm tự động hoặc quy trình chuẩn. Kết quả đối chiếu với hồ sơ lâm sàng và phim chụp cắt lớp vi tính (CLVT), cộng hưởng từ (CHT).
• Công cụ và kỹ thuật phân tích: Đánh giá số lượng nhân chia trên 10 vi trường độ phóng đại lớn (VTĐPĐL / HPF). Đếm tỷ lệ phần trăm tế bào dương tính với Ki-67. Số liệu được thu thập theo bảng biến số chuẩn hóa và xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS phiên bản 16. Phân tích đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) được áp dụng để xác định các điểm cắt (cut-off) tối ưu của số lượng nhân chia và chỉ số Ki-67 nhằm phân biệt độ II với độ III, và độ III với độ IV.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này trình bày toàn diện cơ sở lý luận về u thần kinh đệm lan tỏa, đối chiếu hai bảng phân loại WHO 2007 và WHO 2016, phân tích chi tiết tiêu chuẩn chẩn đoán hình thái và hóa mô miễn dịch.

Bảng tiêu chuẩn mô bệnh học phân độ mô học theo WHO 2007 được tác giả tổng hợp như sau:

Loại u theo WHO	Độ biệt hóa	Mật độ tế bào	Nhân không điển hình	Nhân chia	Hoại tử u	Tăng sinh mạch
U sao bào lan tỏa (độ II)	Biệt hóa cao	Thấp đến trung bình	Hiếm	Rất hiếm	Không có	Không có
U sao bào giảm biệt hóa (độ III)	Giảm biệt hóa	Tăng sinh lan tỏa hoặc từng ổ	Có	Có	Không có	Không có hoặc có
U nguyên bào thần kinh đệm (độ IV)	Biệt hóa kém	Tăng cao	Nổi bật	Nổi bật	Có	Có
U TKĐ ít nhánh (độ II)	Biệt hóa cao	Thấp đến trung bình	Hiếm	Rất hiếm	Không có	Không có
U TKĐ ít nhánh giảm biệt hóa (độ III)	Giảm biệt hóa	Tăng sinh lan tỏa hoặc từng ổ	Có	Có	Có thể có	Có thể có
U TKĐ hỗn hợp (độ II)	Biệt hóa cao	Thấp đến trung bình	Có thể có	Rất hiếm	Không có	Không có
U TKĐ hỗn hợp giảm biệt hóa (độ III)	Giảm biệt hóa	Tăng sinh lan tỏa hoặc từng ổ	Có	Có	Có thể có	Có thể có

Về đặc điểm vi thể của từng thực thể:

• U sao bào sợi có mật độ tế bào thấp đến trung bình, nhân trần tăng sắc, hình điếu xì gà, bào tương tạo lưới sợi, GFAP dương tính tạo diềm mỏng quanh nhân, chỉ số Ki-67 dưới 4% (trung bình 2,5%), dưới 1 nhân chia/10 VTĐPĐL.
• U sao bào phồng đặc trưng bởi trên 20% tế bào dạng gemistocyte (bào tương rộng, ưa toan, kính mờ, nhân lệch tâm), GFAP dương tính mạnh, thường dương tính với P53 và Bcl-2, có thâm nhiễm lympho bào quanh mạch máu (chủ yếu CD8 chiếm 75%).
• U sao bào nguyên sinh có tế bào u nhỏ, ít nhánh, nghèo bào tương, bộc lộ GFAP rất yếu, thoái hóa nhầy và nang hóa vi thể thường gặp, Ki-67 dưới 1%.
• U sao bào giảm biệt hóa (độ III) biểu hiện tăng mật độ tế bào, dị nhân rõ, tăng hoạt động nhân chia (ngưỡng từ 2 nhân chia trở lên trên toàn mẫu), chỉ số Ki-67 dao động từ 5% đến 10%.
• U nguyên bào thần kinh đệm (độ IV) biểu hiện tính đa hình thái cao, mật độ tế bào dày đặc, phân bào nhiều và bất thường, chỉ số Ki-67 từ 12% đến 20%. Hai tiêu chuẩn bắt buộc là hoại tử u (hoại tử bản đồ rộng hoặc hoại tử giả hàng dậu bao quanh ổ hoại tử) và tăng sinh vi mạch nội mô dạng cuộn/cầu thận với vi huyết khối. Khối u có thể có các biến thể tế bào khổng lồ đa nhân, tế bào nhỏ, tế bào tích mỡ, tế bào dạng hạt (dương tính PAS, CD68) và dị sản biểu mô vảy hoặc tuyến. Khối u tạo các cấu trúc thứ phát gồm hình ảnh tế bào u vây quanh nơron (satellitosis), xâm nhập quanh mạch và thâm nhiễm khoang dưới nhện.
• U tế bào thần kinh đệm ít nhánh (độ II) gồm các tế bào đơn dạng, nhân tròn tăng sắc, quầng sáng quanh nhân tạo hình ảnh "tổ ong", mạng lưới vi mạch phân nhánh kiểu "dấu chân gà", các ổ lắng đọng canxi và thoái hóa nhầy, Ki-67 dưới 5%. Thể giảm biệt hóa (độ III) có mật độ tế bào tăng cao, xuất hiện dị dạng nhân, phân bào nổi bật (theo Giannini là trên 6 nhân chia/10 VTĐPĐL), tăng sinh mạch và hoại tử.
• U thần kinh đệm hỗn hợp (oligoastrocytoma) gồm hai thành phần tế bào sao bào và tế bào ít nhánh cùng tồn tại dưới dạng thể hai pha (hai vùng riêng biệt) hoặc thể hỗn hợp (hai loại tế bào xen kẽ nhau), chỉ số Ki-67 trung bình dưới 6% ở độ II.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình chọn mẫu, thu thập dữ liệu và kỹ thuật xét nghiệm:

• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được phẫu thuật hoặc sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học là u thần kinh đệm lan tỏa theo WHO 2007; mẫu bệnh phẩm vùi nến parafin còn nguyên vẹn, đủ diện tích mô u đại diện để làm nhuộm HE và nhuộm hóa mô miễn dịch; có hồ sơ theo dõi lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Tiêu bản và khối nến bị vỡ hỏng, mô hoại tử hoàn toàn không còn tế bào u sống; các trường hợp u thần kinh đệm khu trú (độ I); các tổn thương di căn từ cơ quan khác hoặc u thần kinh đệm ngoài não.
• Kỹ thuật mô bệnh học và hóa mô miễn dịch:
  • Cắt lát mỏng từ khối nến mô đệm parafin, nhuộm HE thường quy và nhuộm ngấm bạc xác định lưới sợi reticulin.
  • Nhuộm hóa mô miễn dịch với danh mục kháng thể đặc hiệu gồm: GFAP, OLIG2, IDH1 (R132H), INA, ATRX, P53 và Ki-67.
• Chỉ số và phương pháp đánh giá:
  • Số lượng nhân chia: Đếm tổng số nhân chia trên 10 vi trường độ phóng đại lớn liên tiếp tại vùng có mật độ phân bào cao nhất.
  • Đánh giá bộc lộ hóa mô miễn dịch: Phân loại dương tính hoặc âm tính dựa trên tỷ lệ và cường độ bắt màu đặc hiệu tại nhân (OLIG2, ATRX, P53, Ki-67) hoặc bào tương/màng tế bào (GFAP, IDH1, INA). Đối với ATRX, ghi nhận tình trạng "mất bộc lộ" khi nhân tế bào u không bắt màu trong khi tế bào nội mô mạch máu và tế bào đệm lành tính xung quanh vẫn dương tính nội kiểm.
• Xử lý số liệu: Số liệu được mã hóa, nhập và phân tích bằng phần mềm SPSS 16. Sử dụng các thuật toán thống kê mô tả, kiểm định mối liên quan giữa các biến số định tính và phân tích đường cong ROC để tìm giá trị ngưỡng (cut-off) cho số lượng nhân chia và chỉ số Ki-67. Nghiên cứu tuân thủ các nguyên tắc đạo đức y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thu được về dịch tễ, hình thái mô học, hóa mô miễn dịch và mối liên quan thống kê:

• Lâm sàng và cận lâm sàng: Phân tích phân bố theo nhóm tuổi, giới tính, các triệu chứng khởi phát chính, vị trí định khu của khối u trên các thùy não và kích thước u đo đạc trên phim chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ.
• Phân bố típ mô bệnh học và độ mô học theo WHO 2007:
  • Xác lập tỷ lệ phân bố của từng thể: u sao bào lan tỏa (sợi, phồng, nguyên sinh), u sao bào giảm biệt hóa, u nguyên bào thần kinh đệm, u thần kinh đệm ít nhánh, u thần kinh đệm ít nhánh giảm biệt hóa, u thần kinh đệm hỗn hợp độ II và độ III.
  • Phân loại theo độ ác tính: Tỷ lệ u thần kinh đệm lan tỏa độ II, độ III và độ IV.
• Đặc điểm nhân chia và hoại tử:
  • Tỷ lệ nhân chia tăng dần rõ rệt từ các u độ II sang u độ III và đạt cao nhất ở u nguyên bào thần kinh đệm (độ IV).
  • Tỷ lệ xuất hiện hoại tử u: Hoại tử bản đồ rộng và hoại tử giả hàng dậu ghi nhận chủ yếu ở u nguyên bào thần kinh đệm độ IV, đôi khi xuất hiện ở u thần kinh đệm ít nhánh giảm biệt hóa.
• Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn hóa mô miễn dịch:
  • GFAP bộc lộ mạnh ở dòng u sao bào và u nguyên bào thần kinh đệm, bộc lộ cục bộ ở biến thể sao bào phồng nhỏ của u ít nhánh.
  • OLIG2 dương tính chiếm ưu thế ở u tế bào thần kinh đệm ít nhánh và có biểu hiện ở một tỷ lệ u sao bào.
  • Đột biến IDH1 (R132H) bộc lộ với tỷ lệ cao ở u thần kinh đệm độ II, độ III và u nguyên bào thần kinh đệm thứ phát, nhưng chiếm tỷ lệ thấp ở u nguyên bào thần kinh đệm nguyên phát.
  • Tỷ lệ bộc lộ INA cao nhất ở nhóm u thần kinh đệm ít nhánh.
  • Mất bộc lộ ATRX và tỷ lệ bộc lộ P53 cao xuất hiện chủ yếu ở các u thuộc dòng sao bào.
  • Chỉ số Ki-67 tăng tương ứng theo độ mô học từ độ II đến độ IV.
• Xác định điểm cắt ROC:
  • Đường cong ROC xác định điểm cut-off số lượng nhân chia để phân biệt u thần kinh đệm độ II với độ III.
  • Đường cong ROC xác định điểm cut-off chỉ số Ki-67 phân biệt u thần kinh đệm độ II với độ III, và phân biệt độ III với độ IV.
• Tỷ lệ 8 kiểu hình miễn dịch phối hợp bộ ba dấu ấn IDH1, INA và P53:

STT	Kiểu hình miễn dịch (IDH1 / INA / P53)
1	IDH1 (+) / INA (+) / P53 (-)
2	IDH1 (+) / INA (+) / P53 (+)
3	IDH1 (+) / INA (-) / P53 (-)
4	IDH1 (+) / INA (-) / P53 (+)
5	IDH1 (-) / INA (+) / P53 (-)
6	IDH1 (-) / INA (+) / P53 (+)
7	IDH1 (-) / INA (-) / P53 (-)
8	IDH1 (-) / INA (-) / P53 (+)

• Mối liên quan thống kê: Phân tích khẳng định mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự bộc lộ của từng dấu ấn GFAP, OLIG2, IDH1, INA, ATRX, P53, Ki-67 cũng như các tổ hợp kiểu hình miễn dịch ba dấu ấn với típ mô bệnh học và độ mô học của u thần kinh đệm lan tỏa.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả biện luận các phát hiện nghiên cứu trong sự đối chiếu với y văn:

• Phân tích dịch tễ học: Bàn luận về sự phù hợp của độ tuổi mắc bệnh và ưu thế giới tính nam trong nghiên cứu so với các thống kê quốc tế của IARC và Hoa Kỳ. Sự xuất hiện của u nguyên bào thần kinh đệm chủ yếu ở người lớn tuổi và u độ II-III ở nhóm trung niên được luận giải dựa trên cơ chế sinh học phân tử tích lũy đột biến.
• Bàn luận về chẩn đoán mô bệnh học WHO 2007:
  • Khẳng định giá trị thực hành của các tiêu chuẩn vi thể cổ điển (nhân dị dạng, nhân chia, tăng sinh nội mô mạch, hoại tử). Tác giả chỉ ra khó khăn trong chẩn đoán mẫu sinh thiết nhỏ, khi vùng sinh thiết chỉ lấy được phần ngoại vi phù não mà không lấy được vùng trung tâm ngấm thuốc, dẫn đến nguy cơ đánh giá thấp độ mô học (từ độ IV nhầm thành độ thấp). Do đó, việc đối chiếu tổn thương trên phim CLVT và CHT là điều kiện bắt buộc.
  • Biện luận về ranh giới số lượng nhân chia giữa độ II và độ III: Thảo luận tiêu chuẩn ngưỡng 2 nhân chia cho u sao bào và tiêu chuẩn của Giannini (trên 6 nhân chia/10 VTĐPĐL) cho u tế bào thần kinh đệm ít nhánh; nhấn mạnh giá trị bổ trợ của điểm cắt Ki-67 từ đường cong ROC trong các trường hợp ranh giới.
• Bàn luận về giá trị của các dấu ấn hóa mô miễn dịch:
  • Phân tích vai trò của GFAP và OLIG2 trong định danh dòng tế bào, lưu ý hiện tượng bộc lộ chéo của OLIG2 ở một số u sao bào và sự suy giảm GFAP ở các vùng dị sản kém biệt hóa của u nguyên bào thần kinh đệm.
  • Phân tích ý nghĩa sinh học của đột biến IDH1: Tác giả nhấn mạnh việc phát hiện IDH1-R132H bằng hóa mô miễn dịch là kỹ thuật tin cậy, độ nhạy cao, cho phép nhận diện các u thần kinh đệm lan tỏa độ II, III và u nguyên bào thần kinh đệm thứ phát có tiên lượng tốt hơn đáng kể so với u nguyên bào thần kinh đệm mang IDH1 típ hoang dại (wildtype).
  • Khảo sát mối tương quan giữa bộc lộ INA và u thần kinh đệm ít nhánh, củng cố giả thuyết của Ducray và Ja Hee Suh về biệt hóa nơron trong u ít nhánh mang đồng mất đoạn 1p/19q.
  • Luận giải cơ chế mất bộc lộ ATRX kết hợp dương tính mạnh P53 như một chữ ký miễn dịch đặc trưng của dòng u sao bào lan tỏa đột biến IDH.
  • Bàn luận về việc phân nhóm bệnh nhân theo 8 kiểu hình miễn dịch phối hợp IDH1, INA và P53: Tác giả lập luận rằng sự kết hợp này phản ánh sát các con đường sinh học bệnh học phân tử độc lập của u thần kinh đệm, tạo bước chuyển tiếp phù hợp từ phân loại hình thái thuần túy WHO 2007 sang tiếp cận tích hợp di truyền học của WHO 2016 và 2021.

Kết quả và những đóng góp mới

Các đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học:

• Luận án đã hệ thống hóa và áp dụng thành công tiêu chuẩn phân loại mô bệnh học WHO 2007 trên tập bệnh nhân u thần kinh đệm lan tỏa của não tại Việt Nam.
• Thiết lập được các bằng chứng khoa học chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa sự bộc lộ của bảng 7 dấu ấn hóa mô miễn dịch (GFAP, OLIG2, IDH1, INA, ATRX, P53, Ki-67) với các típ mô bệnh học và độ mô học.
• Xác lập mô hình 8 kiểu hình miễn dịch dựa trên phối hợp ba dấu ấn sinh học chủ chốt (IDH1, INA, P53), chứng minh tính khả thi của việc sử dụng hóa mô miễn dịch để dự báo các biến đổi sinh học phân tử (như đột biến IDH1 và gián tiếp gợi ý đồng mất đoạn 1p/19q) trong điều kiện thực tế của phòng xét nghiệm giải phẫu bệnh tại Việt Nam.
• Xác định được các điểm cắt (cut-off) có giá trị chẩn đoán thực hành của số lượng nhân chia và chỉ số tăng sinh Ki-67 qua phân tích đường cong ROC, hỗ trợ phân định khách quan giữa độ II với độ III và giữa độ III với độ IV.

Các đóng góp về thực tiễn lâm sàng và giải pháp kiến nghị:

• Cung cấp quy trình thực hành chẩn đoán mô bệnh học kết hợp hóa mô miễn dịch cho u thần kinh đệm lan tỏa, giúp hạn chế sai số do lấy mẫu sinh thiết không đại diện thông qua sự phối hợp chặt chẽ với chẩn đoán hình ảnh (CLVT, CHT).
• Đề xuất đưa bảng kháng thể hóa mô miễn dịch gồm GFAP, OLIG2, IDH1, ATRX, P53, Ki-67 và INA vào quy trình xét nghiệm thường quy tại các khoa giải phẫu bệnh có chuyên khoa phẫu thuật thần kinh, nhằm nâng cao độ chính xác phân loại mô học và hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng đưa ra phác đồ điều trị cá thể hóa cho bệnh nhân.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Luận án tập trung phân loại mô bệnh học theo ấn bản WHO 2007, vốn là hệ thống phân loại dựa trên nền tảng hình thái học là chủ yếu, chưa trực tiếp thực hiện các kỹ thuật xét nghiệm di truyền học phân tử chuyên sâu (như lai tại chỗ huỳnh quang - FISH để xác định trực tiếp đồng mất đoạn 1p/19q hoặc giải trình tự gen phát hiện các đột biến hiếm của IDH1 và IDH2) mà chủ yếu dựa trên các dấu ấn hóa mô miễn dịch thay thế.
• Đối tượng nghiên cứu thu thập tại một trung tâm phẫu thuật ngoại thần kinh (Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức), chưa khảo sát mẫu bệnh phẩm đa trung tâm trên toàn quốc.

Hướng nghiên cứu tiếp:

• Triển khai ứng dụng phân loại tích hợp mô bệnh học kết hợp sinh học phân tử theo các cập nhật mới nhất của WHO (WHO 2016 và phiên bản thứ 5 năm 2021).
• Bổ sung kỹ thuật FISH để đánh giá trực tiếp tình trạng đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p và 19q, đồng thời phối hợp giải trình tự gen nhằm phát hiện toàn diện các đột biến ngoài vị trí R132H của gen IDH1 và IDH2.
• Tiến hành các nghiên cứu theo dõi dọc thuần tập để đánh giá trực tiếp mối tương quan giữa các kiểu hình miễn dịch và thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival), thời gian sống thêm không tiến triển bệnh của bệnh nhân u thần kinh đệm lan tỏa tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên môn giá trị đối với các nhóm đối tượng:

• Bác sĩ và nghiên cứu sinh chuyên ngành Giải phẫu bệnh: Cung cấp bản mô tả chi tiết, có hệ thống về hình thái vi thể, các biến thể tế bào học hiếm gặp và tiêu chuẩn chẩn đoán phân biệt của từng thực thể u thần kinh đệm lan tỏa; hướng dẫn chi tiết cách đánh giá và nhận định các dấu ấn hóa mô miễn dịch (GFAP, OLIG2, IDH1, ATRX, P53, Ki-67, INA).
• Bác sĩ phẫu thuật thần kinh và bác sĩ ung thư học: Cung cấp góc nhìn toàn diện về mối tương quan giữa hình ảnh chẩn đoán hình ảnh (CLVT, CHT) với cấu trúc vi thể u não, giúp hiểu rõ bản chất mô học của vùng u hoại tử, vùng tăng sinh mạch và vùng u xâm nhập; đồng thời cung cấp thông tin về các nhóm kiểu hình miễn dịch hỗ trợ tiên lượng và lập kế hoạch điều trị.
• Giảng viên và học viên sau đại học khối ngành khoa học y sinh: Phần tổng quan tài liệu và phương pháp nghiên cứu là tài liệu học tập chuẩn mực về lịch sử phát triển phân loại u não từ các học thuyết kinh điển đến kỷ nguyên bệnh học phân tử hiện đại.

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án sử dụng bảng phân loại mô bệnh học nào của Tổ chức Y tế Thế giới làm khung tham chiếu chính?
Luận án sử dụng Bảng phân loại u hệ thần kinh trung ương của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2007 (WHO 2007) làm khung tham chiếu chính, đồng thời điểm lại các ấn bản WHO 1979, 1993, 2000 và phân tích bước chuyển tiếp sang ấn bản tích hợp phân tử WHO 2016 và 2021.

2. Tiêu chuẩn mô bệnh học để chẩn đoán u nguyên bào thần kinh đệm (độ IV) theo văn bản gồm những dấu hiệu gì?
Theo văn bản luận án, u nguyên bào thần kinh đệm độ IV được chẩn đoán dựa trên mật độ tế bào dày đặc, tế bào kém biệt hóa đa hình thái, tăng hoạt động nhân chia nổi bật, cùng hai dấu hiệu then chốt bắt buộc là hiện tượng hoại tử u (hoại tử bản đồ hoặc hoại tử giả hàng dậu) và tăng sinh vi mạch nội mô dạng cuộn/cầu thận (thường kèm vi huyết khối).

3. Kháng thể IDH1 sử dụng trong nghiên cứu phát hiện đột biến cụ thể nào và có ý nghĩa gì?
Nghiên cứu sử dụng kháng thể chọn lọc nhận diện đột biến điểm R132H của gen IDH1 (vốn chiếm trên 93% các trường hợp đột biến IDH1). Sự hiện diện của đột biến IDH1-R132H trên hóa mô miễn dịch là dấu ấn sinh học có giá trị cao, thường gặp ở u thần kinh đệm lan tỏa độ II, III và u nguyên bào thần kinh đệm thứ phát, có ý nghĩa tiên lượng sống thêm thuận lợi hơn so với u mang IDH1 típ hoang dại.

4. Dấu ấn hóa mô miễn dịch nào được luận án khảo sát như một chỉ dấu gián tiếp của hiện tượng đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p và 19q?
Luận án khảo sát dấu ấn alpha-internexin (INA), một protein sợi trung gian nơron (66 kDa, locus 10q24). Dựa trên các nghiên cứu của Ducray và Ja Hee Suh, sự bộc lộ quá mức của INA trên hóa mô miễn dịch có mối tương quan chặt chẽ với tình trạng đồng mất đoạn 1p/19q và đặc tính biệt hóa nơron trong u tế bào thần kinh đệm ít nhánh.

5. Luận án sử dụng công cụ thống kê nào để tìm điểm cắt (cut-off) phân biệt giữa các độ mô học?
Luận án sử dụng phần mềm SPSS phiên bản 16 và áp dụng kỹ thuật phân tích đường cong ROC (Receiver Operating Characteristic) để xác định điểm cắt tối ưu của số lượng nhân chia và chỉ số tăng sinh Ki-67 nhằm phân biệt u thần kinh đệm độ II với độ III, và độ III với độ IV.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Sỹ Lánh là công trình chuyên khảo giải phẫu bệnh thực nghiệm quy mô về u thần kinh đệm lan tỏa của não tại Việt Nam. Luận án đã hệ thống hóa và vận dụng chuẩn mực các tiêu chuẩn vi thể của WHO 2007 kết hợp bảng 7 dấu ấn hóa mô miễn dịch, giải quyết tốt bài toán phân loại típ mô bệnh học và phân độ mô học. Bằng việc phân tích mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa các dấu ấn miễn dịch và xác lập 8 kiểu hình miễn dịch bộ ba (IDH1, INA, P53), công trình đã đóng góp cơ sở dữ liệu khoa học tin cậy, làm cầu nối quan trọng đưa thực hành chẩn đoán giải phẫu bệnh u não tại Việt Nam tiếp cận các hệ thống phân loại phân tử hiện đại.

Trích đoạn nội dung tài liệu

GI O V OT O YT TRƢ NG I HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN SỸ LÁNH NGHI£N CøU PH¢N LO¹I M¤ BÖNH HäC u THÇN KINH §ÖM LAN TáA CñA N·O THEO WHO 2007 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2022 GI O V OT O YT TRƢ NG I HỌC Y HÀ NỘI ====== NGUYỄN SỸ LÁNH NGHI£N CøU PH¢N LO¹I M¤ BÖNH HäC u THÇN KINH §ÖM LAN TáA CñA N·O THEO WHO 2007 huyên ngành: Giải phẫu bệnh và pháp y Ngành: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC N HƯỚNG ẪN KHOA HỌ : 1. Nguyễn Phúc ương 2. Nguyễn Thúy Hương HÀ NỘI - 2022 L I CẢM ƠN Luận án này được hoàn thành đã nhận được sự giúp đỡ của nhiều cơ quan, tập thể, các Quý Thầy, Cô và các đồng nghiệp cùng với sự cố gắng, nỗ lực của bản thân. Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: - Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý và Đào tạo sau Đại học, Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội.

- Đảng ủy, Ban Giám đốc và các Khoa, Phòng của Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: - PGS. Nguyễn Phúc Cương, nguyên Trưởng khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, người thầy đã hết lòng dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt và hướng dẫn tôi trong học tập, nghiên cứu, cũng như tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và công việc.

Nguyễn Thúy Hương, nguyên Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường ĐH Y Hà Nội, người cũng đã hết lòng dạy bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn: - PGS. Tạ Văn Tờ, Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. Lưu Sỹ Hùng, nguyên Trưởng Bộ môn Y Pháp - Trường Đại học Y Hà Nội.

Lê Đình Roanh, nguyên Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường ĐH Y Hà Nội. Nguyễn Văn Hưng, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh -Trường Đại học Y Hà Nội, nguyên Giám đốc Trung tâm Giải phẫu bệnh và Tế bào học Bệnh viện Bạch Mai. Trần Văn Hợp, nguyên Trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. Phạm Kim Bình, nguyên Trưởng Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, nguyên Phó trưởng Bộ môn Y Pháp.

Đào Thế Tân, nguyên Phó trưởng Bộ môn Y Pháp - Trường ĐH Y Hà Nội. Trương Nam Chi, nguyên Trưởng phòng TCCB Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Đồng Văn Hệ, Phó giám đốc Bệnh viện, Giám đốc Trung tâm PTTK, Trưởng khoa PTTK1 Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức. Dương Đại Hà, Phó trưởng Bộ môn Ngoại - Trường Đại học Y Hà Nội.

Lê Trung Thọ, Giảng viên cao cấp Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội, nguyên Trưởng Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Trưng Ương. Bùi Thị Mỹ Hạnh, Phó trưởng Bộ môn Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội. Những người thầy đã tận tình dạy bảo, hướng dẫn, đóng góp nhiều ý kiến và cung cấp nhiều tài liệu quý báu cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn: - Các nhà khoa học trong và ngoài Hội đồng khoa học, các nhà khoa học phản biện độc lập đã giành nhiều thời gian để đánh giá và đóng góp các ý kiến quý báu cho tôi để hoàn thành luận án này.