CHƯƠNG 1: LỜI MỞ ðẦU 1 Luận văn tốt nghiệp ðại học Flavonoid là một hợp chất có nhiều tác dụng trong y học như chống oxy hóa ngăn ngừa xơ vữa ñộng mạch, chống tai biến, lão hóa, tổn thương do bức xạ, thoái hóa gan; chống rối loạn và giãn tĩnh mạch, có tác dụng bảo vệ gan và hệ tim mạch… Chalcon là flavonoid có trong nhiều loại cây khác nhau. Chalcon là 1 flavonoid vòng mở gồm 2 nhân thơm kết hợp với nhau qua dãy 3 carbon α, β không bão hòa. Tuy là một nhóm phụ của flavonoid, nhưng chalcon là ñại diện có nhiều tác dụng trong ñiều trị bệnh như ức chế sự phát triển của tế bào ung thư ngực, có khả năng ngăn chặn lipit peroxidation (gan), chalcon và dẫn xuất của nó có tác dụng ñiều trị bệnh ung thư bạch cầu, phạm vi hoạt lực sinh học, như kháng khuẩn, kháng u, kháng nấm, kháng vi rút và chống lại hoạt ñộng của ký sinh trùng sốt rét ñã ñược công nhận.[11,12,14] Cùng với sự gia tăng dân số ngày một cao, bệnh tật ñang trở thành một vấn nạn trên khắp thế giới. Việc tổng hợp ra các loại thuốc mới trở thành một nhiệm vụ cấp bách.
Hiện nay, bệnh gan là một nguyên nhân gây tử vong hàng ñầu ở nhiều quốc gia, phần lớn là do suy dinh dưỡng, rượu, tiếp xúc thường xuyên với các chất gây ô nhiễm môi trường, ma túy, ñộc tố, vi khuẩn, virus và kí sinh trùng. Nhiều nghiên cứu cho thấy những chất chứa vòng 1,4 - dioxan ñóng vai trò quan trọng trong hoạt ñộng chống lại ñộc tính trên gan.[13] Bệnh nhiễm trùng cũng có ảnh hưởng ñến toàn thế giới với tỷ lệ mắc và tử vong cao, ñiển hình là bệnh lao và bệnh sốt rét. Các loại thuốc cũ có hiệu quả giảm trong ñiều trị bởi các chủng kháng mới nổi (pyrazinamid, isoniazid cho bệnh lao và chloroquin, pyrimethamin cho bệnh sốt rét…). Hiệu lực gây bệnh của vius HIV ñến các bệnh này cao hơn và báo ñộng trên thế giới ñể phát triển các phương pháp hóa trị mới chống lại các bệnh truyền nhiễm trên.
Trong nghiên cứu tổng hợp các phân tử lai bao gồm chalcon của pyrimidin và quinolin cho thấy có hiệu quả chống lây nhiễm tốt ñối với các loại bệnh nhiễm trùng trên.[11] Các loại thuốc trên có cấu trúc là các chalcon dị vòng. ðây là một hợp chất ñược quan tâm trong những năm gần ñây vì những hoạt tính sinh học của nó. ðể góp phần làm phong phú về cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất chalcon như các nghiên cứu trước ñó, chúng tôi thực hiện ñề tài “Tổng hợp và 2 Luận văn tốt nghiệp ðại học khảo sát tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của 1 số hợp chất chalcon dị vòng”. Mục tiêu ñề tài Tổng hợp 10 dẫn chất chalcon dị vòng Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn Khảo sát hoạt tính kháng nấm 3 Luận văn tốt nghiệp ðại học CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN 4 Luận văn tốt nghiệp ðại học 2.1 Tổng quan về flavonoid và chalcon 2.1 Nguồn gốc Cũng giống vitamin C, các flavonoid ñược khám phá bởi một trong những nhà sinh hóa nổi tiếng nhất của thế kỷ 20: Albert Szent - Gyorgyi (1893 - 1986).
Ông nhận giải Nobel năm 1937 với những khám phá quan trọng về các ñặc tính của vitamin C và flavonoid.2 Cấu trúc Flavonoid là những chất màu thực vật, có cấu trúc cơ bản kiểu C6 - C3 - C6, trong ñó mỗi C6 là 1 vòng benzen gắn với C3. Cấu trúc có thể là vòng kín hoặc mở. Về bản chất chúng là các polyphenol có tính acid.[23,24,25] Flavonoid là một trong những hợp chất phân bố rộng nhất trong thiên nhiên. Khung diphenyl propan.
Vòng thơm bên trái gọi là vòng A Vòng thơm bên phải gọi là vòng B Vòng trung gian chứa nguyên tử oxy gọi là vòng pyran Trong ña số các trường hợp mạch 3 carbon ñóng vòng với vòng A tạo nên dị vòng C có oxy.3 Phân loại Flavonoid có cấu trúc mạch C6 - C3 - C6, ñều có 2 vòng thơm. Tùy thuộc vào cấu tạo của phần mạch C3 trong bộ khung C6 - C3 - C6, flavonoid ñược phân thành các phân nhóm sau (phân loại flavonoid dựa vào vị trí gốc aryl (vòng B) và các mức ñộ oxy hóa của mạch 3 carbon): Eu-flavonoid là những chất có gốc aryl ở vị trí 2, gồm có: flavon, flavonol, flavanon, antocyanidin, chalcon… Flavon rất phổ biến trong thực vật: thông, hoàng cầm (rễ), mè (lá), cây anh thảo, cây la apirenin và luteolin. Chalcon có chủ yếu ở trong một số cây họ Cúc 5 Luận văn tốt nghiệp ðại học Asteraceac tập trung nhiều nhất ở vỏ cây, gỗ lõi (keo, bạch ñàn, dẻ, ñậu tương, trinh nữ hoàng cung, dương xỉ…). Không tìm thấy ở ñộng vật.
Isoflavonoid là những hợp chất có gốc aryl ở vị trí 3, gồm có: isoflavon, isoflavonol, isoflavanon. Cấu trúc khung cơ bản của các flavonoid. Neoflavonoid là những hợp chất có gốc aryl ở vị trí 4, gồm có: 4 - arylchroman, 4 - arylcoumarin, daldergion. Phân tử của các hợp chất ở các phân nhóm trên ñều có 2 vòng thơm, mang nhóm hydroxyl với số lượng và vị trí khác nhau, tùy thuộc từng chất.
Các hợp chất này có cấu trúc mạch C6 - C3 - C6, nhưng khung cầu nối C3 giữa 2 nhân thì khác nhau tùy thuộc từng loại hợp chất. Mạch cầu nối C3 có thể là mạch hở (chalcon), một vòng ñơn (flavanon) hoặc vòng có nối ñôi (flavon, flavonol). Trong thực vật các hợp chất trên thường tồn tại dưới dạng hỗn hợp của các dẫn xuất, với tỷ lệ khác nhau, tùy thuộc nguồn gốc thực vật. Biflavonoid là những flavonoid ñược cấu tạo từ 2 monomer flavonoid.
6 Luận văn tốt nghiệp ðại học Triflavonoid cấu tạo bởi 3 monomer flavonoid. Flavolignan là những flavonoid mà phân tử có một phần cấu trúc lignan. Do từng phân nhóm của flavonoid có cấu tạo riêng, chúng vừa có tính chất chung vừa có những khác biệt về tính chất vật lý và hóa học. Hầu hết flavonoid có màu vàng, một số có màu ñen, xanh, tím, ñỏ, hồng…và một số màu khác.4 Tác dụng sinh học Một số nguồn thực phẩm trong tự nhiên có chứa nhiều flavonoid là rượu vang ñỏ, táo, hành tây, các sản phẩm từ ñậu và trà.
Mức hấp thu flavonoid hằng ngày của mỗi người ở Mỹ là 150 - 200 mcg. Nhiều loại thảo dược có chứa các hợp chất trị liệu là flavonoid, chúng ñược sử dụng ñể ñiều trị các rối loạn mạch máu ngoại vi, hạ huyết áp, kháng viêm, chống co thắt và chống dị ứng. Nhiều tác ñộng ñiều trị của flavonoid phần lớn là do tính chống oxy hóa và “dọn dẹp” các gốc tự do, tạo phức chelat với kim loại, tương tác với các enzym, một vài flavonoid cũng có tính kháng khuẩn. Khi ñưa các chất chống oxy hóa như flanovoid vào cơ thể ñể bảo vệ tế bào thì có thể ngăn ngừa các nguy cơ xơ vữa ñộng mạch, tai biến mạch, lão hóa…Vì khả năng chống ôxy hóa của flavonoid còn mạnh hơn các chất khác như vitamin C, E, selenium và kẽm.
Flavonoid tạo ñược phức với các ion kim loại như các phức, mà chính các ion kim loại này là xúc tác của nhiều phản ứng oxy hóa. Tác dụng chống ñộc của flavonoid làm giảm thương tổn gan, bảo vệ ñược chức năng gan. Flavonoid thể hiện tác dụng chống co thắt những tổ chức cơ nhẵn (túi mật, ống dẫn mật, phế quản và một số tổ chức khác). Trên bộ máy tiết niệu, nhiều flavonoid thuộc nhóm flavon, flavanon, flavonol thể hiện tác dụng thông tiểu rõ rệt.
Tác dụng chống loét của flavanon và chalcon - glycoside của rễ cam thảo ñược ứng dụng ñể chữa ñau dạ dày. Và một số các tác dụng khác… 7 Luận văn tốt nghiệp ðại học Flavonoid làm bền thành mạch, giảm sức thẩm thấu các hồng cầu qua thành mạch với mọi ứng dụng trong chữa trị các rối loạn chức năng tĩnh mạch, giãn hay suy yếu tĩnh mạch, trĩ, rối loạn tuần hoàn võng mạc.5 Ứng dụng Chất flavonoid từ lá cây chay giúp bảo quản mô thận, ức chế phản ứng thải ghép thận; yếu tố bảo vệ thận ghép, hạn chế tổn thương tế bào thận do thiếu máu. Flavonoid ñược chiết từ lá cây bạch quả (Ginkgo biloba - thuộc họ Ginkgoaceae) chứa các chất dẫn chất của Kaempferol, quercetin. có tác dụng cải thiện ñược tuần hoàn, ñặc biệt là tuần hoàn não, làm tăng trí nhớ, có tác dụng tích cực trong chữa bệnh Alzheimer, cải thiện chứng liệt dương.
Thí nghiệm flavonoid chiết xuất từ hoa kim ngân cũng có tác dụng làm giảm các chỉ số cholesterol toàn phần, triglycerid và LDLC (hại cho tim) ñồng thời làm tăng HDLC (lợi cho tim mạch) trong huyết tương chuột cống trắng uống cholesterol thực nghiệm. Các flavonoid còn có tác dụng chống ñộc, làm giảm thương tổn gan, bảo vệ chức năng gan như cynarin, acid cafeic, chlorogenic. có trong cây actisô (cynara scolymus L) Báo The Times of India dẫn lời các nhà khoa học cho biết, chính hợp chất flavonoid có trong củ hành với ñặc tính chống ôxy hóa ñã giúp tiêu diệt các phân tử gốc tự do. Củ hành có tác dụng ngừa ung thư (ñặc biệt là ung thư dạ dày), huyết áp cao và bệnh tim, giúp giảm cholesterol và ngăn ngừa chứng xơ vữa ñộng mạch, qua ñó giúp ngừa bệnh tim.
Trong nụ hoa hòe có chứa flavonoid: rutin (rutosid) cao nhất. Tác dụng của rutin (một loại vitamin P) làm giảm tính thấm của mao mạch, củng cố sức bền thành mạch, hạn chế hiện tượng suy giảm tĩnh mạch ở người cao tuổi. Cây thanh hao hoa vàng chứa các hợp chất flavonoid gồm quercetagetin, methylether, tetramethylether. và các coumarin, các dẫn chất polyacetylen.
Rất nhiều loại hoa chứa các flavonoid, polyphenol (như hoa và ñài hoa cây bụt dấm) có tính chống oxy hoá, làm giảm rối loạn lipid máu, nguy cơ bệnh tim mạch. Nghiên cứu cho thấy các chất có trong chocolate ñược gọi là flavonoid có thể giúp mạch máu hoạt ñộng trôi chảy hơn và có thể giảm nguy cơ bệnh tim. 8 Luận văn tốt nghiệp ðại học Hesperidin và naringin là hai chất flavonoid có trong bưởi giúp bảo vệ tính ñàn hồi của mạch máu, ngừa xơ cứng ñộng mạch, gián tiếp chống cao huyết áp và tai biến mạch máu não. Một nghiên cứu mới của Mỹ ñược ñăng trên tạp chí Journal of Agricultural and Food Chemistry khẳng ñịnh rằng các chất flavonoid trong chanh có tính năng ngăn ngừa các bệnh thoái hóa của não.
Ngoài ra, flavoloid còn có trong một số loại như: cam quýt, vỏ và hạt nho, ñậu nành …[21,22,23,24,25] 2. Cấu trúc cơ bản của chalcon. Tên quốc tế: (E) - 1,3 - di(phenyl)prop - 2 - en - 1- one Tên gọi khác: Chalcone, trans - Chalcone, Chalkone, Benzalacetophenone, 2- Propen - 1 - one, 1,3 - diphenyl.[21,23,33] Công thức phân tử khung cơ bản C15H12O Trọng lượng phân tử 208.