Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ hóa học với đề tài "Nghiên cứu chế tạo và tính chất của cấu trúc lai ferit từ - kim loại (Ag, Au) kích thước nano định hướng ứng dụng trong y sinh" do nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Ngọc Linh thực hiện tại Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (năm 2020), thuộc chuyên ngành Hóa vô cơ (Mã số: 9 44 01 13), dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Lê Trọng Lư và PGS. Ngô Đại Quang.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Trong lĩnh vực y sinh học hiện đại, việc nghiên cứu các giải pháp công nghệ và vật liệu kích thước nano phục vụ chẩn đoán, điều trị bệnh đang là yêu cầu cấp thiết. Cấu trúc nano lai từ - quang kết hợp tính chất từ tính và quang học trên một thực thể nano duy nhất mang lại khả năng tích hợp đa chức năng: chỉ cần một lần kích hoạt bằng kích thích vật lý thích hợp có thể đạt được mục tiêu trị liệu mong muốn, từ đó giảm thiểu tác dụng phụ đối với các mô lành và nâng cao hiệu quả điều trị phối hợp.

Tuy nhiên, các nghiên cứu về hệ nano lai ferit từ - kim loại quý trước đây còn tồn tại những hạn chế kỹ thuật rõ rệt:

  • Hệ nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ cấu trúc lõi - vỏ dạng đặc với lớp Au bao phủ bề mặt lõi $\text{Fe}_3\text{O}_4$ làm suy giảm sự tiếp xúc giữa các proton của phân tử nước với thành phần từ tính, dẫn đến giảm độ tương phản của ảnh cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) ở chế độ trọng $T_2$.
  • Hệ hạt nano $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ đặc có kích thước dưới 20 nm chỉ hấp thụ bức xạ trong vùng bước sóng 530 ÷ 600 nm, hạn chế độ xuyên sâu vào các lớp mô sinh học so với vùng "cửa sổ sinh học" hồng ngoại gần (NIR, 650 ÷ 950 nm), làm giảm hiệu suất gia nhiệt trong quang - nhiệt trị.
  • Các hệ nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ cấu trúc rỗng (hollow) từng được công bố lại có kích thước hạt tương đối lớn (khoảng 40 ÷ 100 nm), gây khó khăn cho quá trình lưu thông trong hệ tuần hoàn máu.
  • Tại Việt Nam, các công bố về quy trình chế tạo hệ vật liệu nano lai ferit từ - kim loại quý ($\text{Ag}, \text{Au}$) tích hợp đồng thời tính chất từ và quang ứng dụng trong y sinh còn rất hạn chế; chưa có công bố về việc ứng dụng hệ nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4\text{-(Ag, Au)}$ làm chất tăng tương phản kép ($T_1$ và $T_2$) trong chụp ảnh MRI kết hợp làm tác nhân gia nhiệt (quang/từ - nhiệt) trong điều trị ung thư.

Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu nghiên cứu tổng quát của luận án được xác định gồm các nội dung cụ thể sau:

  1. Chế tạo thành công cấu trúc lai ferit từ - kim loại ($\text{Ag}, \text{Au}$) kích thước nano có đỉnh cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR) nằm trong vùng hồng ngoại gần (NIR).
  2. Tối ưu hóa các thông số tổng hợp nhằm tạo ra vật liệu có khả năng chuyển đổi quang/từ - nhiệt cao phục vụ điều trị nhiệt trị.
  3. Đánh giá và kiểm chứng khả năng tăng cường độ tương phản ảnh chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) theo cả hai chế độ chụp trọng $T_1$ và trọng $T_2$.
  4. Khảo sát hoạt tính diệt khuẩn của vật liệu nano lai trên các chủng vi sinh vật định hướng ứng dụng trong y sinh.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

  • Đối tượng nghiên cứu: Các hạt nano ferit từ ($\text{Fe}_3\text{O}_4$, $\text{CoFe}_2\text{O}_4$, $\text{MnFe}_2\text{O}_4$), hạt nano kim loại quý ($\text{Ag}, \text{Au}$), cấu trúc nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$ (dạng dumbbell, dạng lõi - vỏ), cấu trúc nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ (dạng đặc và dạng rỗng), cùng hệ hạt nano sau khi biến tính bề mặt, chuyển pha sang môi trường nước bằng polyme $\text{poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene)}$ (PMAO).
  • Phạm vi không gian và địa điểm thực hiện: Phòng Kỹ thuật Điện - Điện tử (Viện Kỹ thuật nhiệt đới), Phòng Vật liệu nano y sinh (Viện Khoa học Vật liệu) thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam; Phòng thí nghiệm Khoa Sinh học (Trường Đại học Sư phạm Thái Nguyên); Phòng thí nghiệm Khoa Công nghệ Sinh học và Khoa Hóa học (Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên); Khoa Chẩn đoán hình ảnh (Bệnh viện Quốc tế Vinh).
  • Phạm vi tài trợ và thời gian: Luận án hoàn thành năm 2020, được hỗ trợ kinh phí từ Đề tài nghiên cứu cơ bản mã số 103.66 và Đề tài Khoa học Công nghệ thuộc các hướng ưu tiên cấp Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam mã số VAST01.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu quốc tế đã điểm luận

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trên thế giới về vật liệu nano từ, nano kim loại quý và các cấu trúc nano lai:

  • Cấu trúc lai $\text{Fe}_3\text{O}_4\text{-Au}$ và $\text{Fe}_3\text{O}_4\text{-Ag}$: Sun và cộng sự (2005) lần đầu tiên tổng hợp hạt nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4\text{-Au}$ dạng dumbbell. Fantechi và cộng sự tổng hợp hạt lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ cấu trúc dumbbell và lõi - vệ tinh bằng phương pháp phân hủy nhiệt khi có mặt hạt mầm Au. Reguera và cộng sự áp dụng phương pháp nuôi mầm để tạo hạt lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ có tính chất quang cải thiện trong vùng NIR. Lin và cộng sự tổng hợp hệ lai $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Au}$ lõi - vỏ dựa trên copolyme khối bằng kỹ thuật trùng hợp gốc chuyển nguyên tử. Dinh và cộng sự tổng hợp hạt lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$ dumbbell cho ứng dụng từ - nhiệt trị.
  • Hệ lai cấu trúc rỗng và biến tính: Yongdong Jin và cộng sự chế tạo hạt $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{polyme}@\text{Au}$ có lớp polyme điện môi ngăn cách lõi từ và vỏ Au, hấp thụ ánh sáng NIR và tăng tương phản $T_2$ MRI. Xiaoyuan Chen và cộng sự chế tạo hệ lai $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Au}$ rỗng với vỏ Au xốp (kích thước 40 ÷ 100 nm) ứng dụng chẩn đoán hình ảnh, quang - nhiệt trị và làm chất mang phân phối thuốc. Wang và cộng sự nghiên cứu hệ lai $\text{F-AuNC}@\text{Fe}_3\text{O}_4$ kích thước 70 nm chức năng hóa bằng axit folic cho tương phản ảnh MRI kép cả $T_1$ và $T_2$ ($r_1 = 6,263\text{ mM}^{-1}\text{s}^{-1}$, $r_2 = 28,117\text{ mM}^{-1}\text{s}^{-1}$).
  • Nghiên cứu nhiệt trị và kháng khuẩn: Dinh và cộng sự thử nghiệm từ - nhiệt trị in vitro và in vivo trên chuột mang khối u SMMC-7721, ghi nhận độc tính của nano Ag xuất hiện ở nồng độ $> 10,35\text{ }\mu\text{g/mL}$ trong khi $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$ an toàn ở nồng độ Ag đến $24,83\text{ }\mu\text{g/mL}$. Multari và cộng sự dùng $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ nồng độ $50\text{ }\mu\text{g/mL}$ tiêu diệt tế bào ung thư biểu mô vảy HO-1-N-1 dưới định vị từ trường mà không tổn hại nguyên bào sợi HGF. Espinosa và cộng sự ghi nhận mức gia nhiệt khi kết hợp từ trường và laze trên $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Au}$ cao gấp 2 lần so với từng phương pháp riêng lẻ; Das và cộng sự khảo sát sợi nano $\text{Fe}_3\text{O}_4\text{-Ag}$ cho thấy công suất tổn hao riêng (SLP) tăng khi kết hợp từ trường và laze NIR; Ovejero và cộng sự cũng ghi nhận hiện tượng tăng cường sinh nhiệt tương tự. Chudasama và cộng sự, Gong và cộng sự, Ivashchenko và cộng sự chứng minh hoạt tính kháng khuẩn của $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Ag}$ cao hơn nano Ag đơn lẻ trên các chủng E. coli, P. vulgaris, S. epidermidis, B. subtilis và khi kết hợp kháng sinh rifampicin.

Các hướng nghiên cứu trong nước

  • Nhóm GS. Nguyễn Xuân Phúc (Viện Khoa học Vật liệu) nghiên cứu hạt nano từ ứng dụng đốt nhiệt từ điều trị ung thư.
  • Nhóm GS. Nguyễn Hoàng Lương (Đại học Quốc gia Hà Nội) và PGS. Lê Anh Tuấn (Trường Đại học Bách khoa Hà Nội) nghiên cứu hạt nano từ và nano bạc cho y sinh.
  • Nhóm PGS. Trần Hồng Nhung (Viện Vật lý) nghiên cứu chế tạo hạt nano vàng làm tác nhân quang - nhiệt trị.
  • Nhóm TS. Lê Trọng Lư (Viện Kỹ thuật nhiệt đới) bước đầu phát triển các hệ vật liệu nano lai từ - kim loại quý đa chức năng.

Khoảng trống luận án giải quyết

Luận án tập trung giải quyết việc kiểm soát kích thước hạt nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ cấu trúc rỗng ở kích thước nhỏ (dưới 20 nm), điều chỉnh vị trí đỉnh SPR chuyển dịch vào vùng cửa sổ sinh học NIR (650 ÷ 950 nm), đồng thời tích hợp khả năng tăng cường tương phản ảnh MRI kép ($T_1$ và $T_2$) và tối ưu hóa hiệu suất chuyển đổi năng lượng trong phương thức gia nhiệt kết hợp quang/từ - nhiệt trị.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các mô hình áp dụng

  • Lý thuyết từ tính: Hiện tượng siêu thuận từ xuất hiện khi kích thước hạt ferit từ nhỏ hơn kích thước đômen từ tới hạn (hạt đơn đômen), dẫn đến lực kháng từ ($H_c$) và từ dư ($M_r$) xấp xỉ bằng không ở nhiệt độ phòng, loại bỏ nguy cơ kết tụ hạt gây tắc nghẽn mạch máu.
  • Lý thuyết Mie và mô hình Drude: Mô tả tương tác sóng điện từ với hạt nano kim loại quý. Dao động tập thể của điện tử dẫn trên bề mặt tạo hiệu ứng cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR). Khi đường kính hạt $d \ll \lambda$, gần đúng giả tĩnh áp dụng để tính tiết diện hấp thụ ($\sigma_{\text{abs}}$) và tán xạ ($\sigma_{\text{sca}}$). Theo mô hình lai plasmon, cấu trúc nano lai lõi - vỏ được xem như sự tương tác giữa hạt cầu đặc ($\text{Fe}3\text{O}4$) và hạt cầu rỗng ($\text{Ag}, \text{Au}$), tạo nên hai mode năng lượng liên kết ($\omega{n-}$) và phản liên kết ($\omega{n+}$) theo công thức: $$\omega_{n\pm}^2 = \frac{\omega_p^2}{2} \left[ 1 \pm \frac{1}{2n+1}\sqrt{1 + 4n(n+1)\left(\frac{R_1}{R_2}\right)^{2n+1}} \right]$$ trong đó $R_1$ là bán kính lõi, $R_2$ là bán kính vỏ, $n$ là bậc sóng hình cầu, $\omega_p$ là tần số plasmon khối.
  • Cơ chế chuyển đổi nhiệt:
    • Từ - nhiệt trị (MHT): Sinh nhiệt trong từ trường xoay chiều chủ yếu qua hai cơ chế hồi phục Néel (quay mômen từ nội hạt) và hồi phục Brown (quay cơ học của hạt trong chất lỏng). Khả năng sinh nhiệt tính theo công suất tổn hao riêng (SLP): $$\text{SLP} = \frac{m_s \cdot C}{m_n} \cdot \frac{dT}{dt}$$ trong đó $m_s$ là tổng khối lượng mẫu, $C$ là nhiệt dung riêng của môi trường ($C_{\text{nước}} = 4,185\text{ J/g}\cdot\text{K}$), $m_n$ là khối lượng vật liệu sinh nhiệt, $dT/dt$ là tốc độ tăng nhiệt ban đầu.
    • Quang - nhiệt trị (PTT): Kim loại quý hấp thụ photon tại bước sóng cộng hưởng và giải phóng năng lượng dưới dạng phonon (nhiệt), hoạt động tối ưu trong cửa sổ sinh học thứ nhất (I-BW: 650 ÷ 950 nm, tối ưu ở 808 nm) và cửa sổ sinh học thứ hai (II-BW: 1000 ÷ 1350 nm, tối ưu ở 1064 nm).
  • Nguyên lý cộng hưởng từ hạt nhân (MRI): Tần số Larmor $\omega_0 = \gamma B_0$. Tín hiệu hồi phục của proton phân tử nước qua hai quá trình: hồi phục dọc (spin - mạng, thời gian $T_1$, độ hồi phục $r_1$) và hồi phục ngang (spin - spin, thời gian $T_2$, độ hồi phục $r_2$).
  • Cơ chế kháng khuẩn của Ag: Tiếp xúc trực tiếp phá vỡ màng tế bào, ức chế ribosom và tổng hợp protein; giải phóng ion $\text{Ag}^+$ tương tác nhóm thiol (-SH) của protein và enzyme hô hấp, ngăn cản sao chép DNA, tạo các gốc oxy hóa tự do (ROS).
  • Cơ chế mầm không đồng nhất: Độ không phù hợp mạng tinh thể $F = (a_A - a_B)/a_B$ và cân bằng năng lượng mặt phân chia quyết định hình thái phát triển theo các mô hình Frank-van der Merwe, Volmer-Weber hoặc Stranski-Krastanov.

Phương pháp thực nghiệm tổng hợp và chuyển pha

  • Tổng hợp hạt mầm ferit từ: Sử dụng phương pháp phân hủy nhiệt trong dung môi hữu cơ ở nhiệt độ cao (heating-up) với dung môi 1-octadecene (ODE), các chất hoạt động bề mặt gồm axit oleic (OA), oleylamine (OLA), hexadecylamine (HDA), lauric acid (LA) và trioctylphosphine oxide (TOPO).
  • Tổng hợp hạt nano lai:
    • Hệ $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$: Áp dụng phương pháp nuôi mầm (seeding growth), phát triển thành phần Ag lên hạt mầm $\text{Fe}_3\text{O}_4$ ở các tỷ lệ mol $[\text{Ag}]/[\text{Fe}]$ khác nhau.
    • Hệ $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ (đặc và rỗng): Tổng hợp hệ lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ đặc qua phản ứng khử ion vàng trên hạt mầm từ; tổng hợp hệ lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ rỗng thông qua phản ứng thế galvanic giữa khuôn mẫu nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Ag}$ với dung dịch axit cloroauric ($\text{H}[\text{AuCl}_4]$).
  • Chuyển pha sang môi trường nước: Sử dụng polyme lưỡng tính $\text{poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene)}$ (PMAO) để bao bọc các hạt nano kỵ nước, tạo hệ keo phân tán bền vững trong nước nhờ các nhóm carboxyl phân cực (-COOH).

Các kỹ thuật phân tích và đánh giá

Phương pháp / Kỹ thuật Mục đích phân tích
Kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) Quan sát hình thái học, xác định kích thước hạt ($d_{\text{TEM}}$) và độ đồng đều
Nhiễu xạ tia X (XRD) Xác định cấu trúc pha tinh thể, tính hằng số mạng ($a$) và kích thước tinh thể ($d_{\text{XRD}}$)
Từ kế mẫu rung (VSM) Đo đường cong từ trễ, xác định từ độ bão hòa ($M_s$), từ dư ($M_r$) và lực kháng từ ($H_c$)
Phổ hấp thụ UV-Vis Xác định vị trí đỉnh hấp thụ cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR)
Phổ hồng ngoại FT-IR Xác định các nhóm chức của chất hoạt động bề mặt và lớp polyme PMAO
Phổ tán sắc năng lượng tia X (EDS) Định tính, định lượng và phân tích bản đồ phân bố nguyên tố ($\text{Fe}, \text{O}, \text{Ag}, \text{Au}$)
Phân tích nhiệt khối lượng (TGA) Xác định tỷ lệ phần trăm khối lượng của lớp vỏ hữu cơ bọc ngoài hạt nano
Tán xạ ánh sáng động & thế Zeta (DLS) Đo đường kính thủy động và đánh giá độ bền tích điện bề mặt của hệ keo
Đánh giá độc tính tế bào (MTT) Đánh giá tỷ lệ sống của tế bào ung thư dạ dày (AGS, MKN45) sau 48 giờ xử lý
Khuếch tán đục lỗ thạch Đo đường kính vòng kháng khuẩn ($D$) để xác định hoạt tính diệt khuẩn
Đo nhiệt trị (MHT, PTT, MHT+PTT) Ghi nhận đường cong tăng nhiệt độ theo thời gian dưới tác dụng của từ trường và laze NIR
Chụp cộng hưởng từ (MRI) Đo tín hiệu ảnh trọng $T_1$, $T_2$ trên hệ máy MRI lâm sàng, tính độ hồi phục $r_1$, $r_2$

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan về hệ vật liệu nano ferit từ - kim loại quý

Chương 1 tổng hợp có hệ thống các cơ sở lý thuyết về vật liệu từ tính (phân biệt nghịch từ, thuận từ, sắt từ, phản sắt từ, ferit từ và hiện tượng siêu thuận từ); tính chất quang học của kim loại quý Ag, Au (hiệu ứng SPR, lý thuyết Mie, mô hình Drude, mô hình lai plasmon tương tác giữa lõi và vỏ); các dạng cấu trúc hình thái của hạt nano lai (dumbbell, lõi - vỏ, lõi - vệ tinh, cấu trúc rỗng); tổng quan các ứng dụng y sinh (từ - nhiệt trị, quang - nhiệt trị, nhiệt trị kết hợp quang/từ, chất tăng tương phản MRI, kháng khuẩn, mang dẫn thuốc hướng đích); các phương pháp tổng hợp hóa học (phân hủy nhiệt heating-up, hot-injection, nuôi mầm, phản ứng mạ thế galvanic) và kỹ thuật chức năng hóa biến tính bề mặt hạt nano.

Chương 2. Thực nghiệm và các phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục hóa chất, quy trình thực nghiệm tổng hợp hạt mầm ferit từ ($\text{Fe}_3\text{O}_4$, $\text{CoFe}_2\text{O}_4$, $\text{MnFe}_2\text{O}_4$), quy trình tổng hợp hệ nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$ và $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ (đặc và rỗng); quy trình chuyển pha sang môi trường nước bằng PMAO; nguyên lý và thông số vận hành của hệ thống thiết bị đo đạc đặc trưng cấu trúc - hình thái - tính chất hóa lý (TEM, XRD, VSM, UV-Vis, FT-IR, EDS, TGA, DLS); quy trình thử nghiệm độc tính sinh học in vitro MTT trên tế bào AGS và MKN45; phương pháp đo đường kính vòng kháng khuẩn; sơ đồ thiết bị và phương pháp đo hiệu ứng sinh nhiệt quang, từ và kết hợp quang/từ; phương pháp đo thời gian hồi phục và ghi ảnh MRI trên máy chụp cộng hưởng từ lâm sàng.

Chương 3. Kết quả và thảo luận

3.1. Hạt nano ferit từ

  • Hình thái và kích thước: Phương pháp heating-up cho phép tổng hợp các hạt nano $\text{Fe}_3\text{O}_4$, $\text{CoFe}_2\text{O}_4$ và $\text{MnFe}_2\text{O}_4$ có độ đồng đều cao, dạng hình cầu hoặc đa diện, phân bố kích thước hẹp. Kích thước hạt được điều khiển thông qua nồng độ tiền chất, tỷ lệ chất hoạt động bề mặt và thời gian phản ứng.
  • Cấu trúc pha tinh thể: Giản đồ XRD chứng minh các mẫu ferit từ thu được đều có cấu trúc spinel lập phương đơn pha thuần khiết, các đỉnh nhiễu xạ sắc nét khẳng định độ tinh thể hóa cao.
  • Tính chất từ: Đường cong từ trễ ở nhiệt độ phòng cho thấy các hạt nano ferit từ thể hiện tính chất siêu thuận từ với lực kháng từ ($H_c$) và từ dư ($M_r$) xấp xỉ bằng 0; từ độ bão hòa ($M_s$) đạt giá trị cao, phụ thuộc vào kích thước hạt và thành phần cation kim loại chuyển tiếp.
  • Cấu trúc lớp vỏ hữu cơ: Phổ FT-IR và giản đồ TGA khẳng định sự liên kết chặt chẽ của các phân tử axit oleic/oleylamin trên bề mặt hạt nano, tạo lớp vỏ hữu cơ kỵ nước ngăn ngừa hiện tượng oxy hóa và kết tụ.

3.2. Hạt nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4\text{-(Ag, Au)}$

  • Hệ nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$: Hình thái cấu trúc lai (dạng dumbbell hoặc lõi - vỏ $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Ag}$) phụ thuộc vào tỷ lệ nồng độ $[\text{Ag}]/[\text{Fe}]$ và thời gian phản ứng. Phổ UV-Vis cho thấy cực đại hấp thụ SPR của hệ lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$ bị mở rộng và dịch chuyển về phía bước sóng dài so với nano Ag đơn lẻ. Tính chất siêu thuận từ được duy trì với từ độ bão hòa $M_s$ giảm tương ứng với tỷ lệ thành phần Ag đưa vào cấu trúc.
  • Hệ nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ đặc và rỗng:
    • Cấu trúc đặc thu được qua quá trình khử muối vàng trực tiếp trên hạt mầm từ.
    • Cấu trúc rỗng ($\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ hollow) được hình thành thông qua phản ứng thế galvanic giữa khuôn nano $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Ag}$ và lượng dung dịch $\text{H}[\text{AuCl}_4]$ thích hợp. Phản ứng thế diễn ra làm hòa tan lớp bạc và lắng đọng lớp vỏ vàng xốp rỗng quanh lõi từ.
    • Kích thước hạt nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ rỗng duy trì ở mức nhỏ (dưới 20 nm).
    • Vị trí đỉnh hấp thụ SPR của $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ rỗng chuyển dịch mạnh vào vùng hồng ngoại gần (NIR 650 ÷ 950 nm) khi thể tích $\text{H}[\text{AuCl}_4]$ thay đổi.
    • Phổ EDS và bản đồ phân bố nguyên tố xác nhận sự tồn tại đồng thời của các nguyên tố cấu thành ($\text{Fe}, \text{O}, \text{Au}, \text{Ag}$). Đường cong VSM chứng minh hệ hạt lai giữ được tính siêu thuận từ.

3.3. Hạt nano bọc PMAO

  • Chuyển pha và độ bền keo: Quá trình biến tính bề mặt bằng polyme PMAO giúp chuyển pha thành công các hệ hạt lai $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Ag}$ và $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ rỗng từ pha dầu sang pha nước. Phổ FT-IR và giản đồ TGA khẳng định sự bao bọc của lớp PMAO. Hệ keo $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{Ag}@\text{PMAO}$ và $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}\text{ rỗng}@\text{PMAO}$ có giá trị thế Zeta âm cao, duy trì độ ổn định keo vượt trội sau 12 tháng bảo quản, đồng thời bền vững trong môi trường có nồng độ muối NaCl và dải pH biến đổi.
  • Đánh giá độc tính tế bào in vitro: Thử nghiệm MTT trên hai dòng tế bào ung thư dạ dày người AGS và MKN45 sau 48 giờ xử lý cho thấy tỷ lệ sống của tế bào được duy trì ở mức cao, chứng minh vật liệu bọc PMAO có tính tương thích sinh học tốt.

3.4. Khả năng ứng dụng của vật liệu nano lai trong y sinh

  • Hoạt tính kháng khuẩn: Thử nghiệm đục lỗ thạch cho thấy hệ lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}@\text{PMAO}$ có đường kính vòng kháng khuẩn ($D$) lớn hơn rõ rệt so với mẫu $\text{Fe}_3\text{O}_4@\text{PMAO}$ và $\text{Ag}@\text{PMAO}$ đơn lẻ ở cùng nồng độ tương đương, chứng minh hiệu ứng tăng cường hoạt tính diệt khuẩn trong cấu trúc lai.
  • Hiệu ứng chuyển đổi quang/từ - nhiệt:
    • Đo hiệu ứng từ - nhiệt (MHT) tại các giá trị từ trường xoay chiều $H = 100 \div 250\text{ Oe}$.
    • Đo hiệu ứng quang - nhiệt (PTT) tại các mật độ công suất laze $P = 0,2 \div 0,65\text{ W/cm}^2$.
    • Phương thức gia nhiệt kết hợp $(\text{MHT} + \text{PTT})$ của mẫu $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}\text{ rỗng}@\text{PMAO}$ cho tốc độ tăng nhiệt ban đầu ($dT/dt$) và công suất tổn hao riêng (SLP) cao hơn rõ rệt so với tổng tác động của hai phương thức riêng rẽ, nhanh chóng đưa nhiệt độ môi trường đạt vùng cửa sổ nhiệt trị liệu (42 ÷ 46 °C) ở mức từ trường và công suất laze thấp.
  • Khả năng tăng cường tương phản ảnh MRI: Kết quả đo độ hồi phục và chụp ảnh MRI trên hệ máy lâm sàng khẳng định vật liệu $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}\text{ rỗng}@\text{PMAO}$ có khả năng rút ngắn cả thời gian hồi phục $T_1$ và $T_2$, cho tín hiệu tương phản ảnh rõ nét ở cả hai chế độ chụp trọng $T_1$ (tương phản sáng) và trọng $T_2$ (tương phản tối), thể hiện tính chất của chất cản quang kép đa năng.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  • Xây dựng thành công quy trình công nghệ tổng hợp cấu trúc lai ferit từ - kim loại quý ($\text{Ag}, \text{Au}$) kích thước nano bằng phương pháp hóa học kết hợp (phân hủy nhiệt heating-up, nuôi mầm và phản ứng thế mạ galvanic).
  • Chế tạo thành công hệ hạt nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ cấu trúc rỗng (hollow) có kích thước nhỏ dưới 20 nm, khắc phục được nhược điểm kích thước lớn (40 ÷ 100 nm) của các hệ hạt rỗng đã công bố trước đây.
  • Điều khiển thành công đỉnh hấp thụ cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR) của cấu trúc lai chuyển dịch có chủ đích vào vùng cửa sổ sinh học hồng ngoại gần (NIR 650 ÷ 950 nm).
  • Làm sáng tỏ cơ chế gia nhiệt hiệp đồng khi kích thích đồng thời từ trường xoay chiều và bức xạ laze hồng ngoại gần trên cấu trúc nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ rỗng.

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng

  • Phát triển quy trình chuyển pha hiệu quả sang môi trường nước bằng polyme lưỡng tính PMAO, tạo hệ keo nano lai có thế Zeta âm cao, độ bền ổn định phân tán kéo dài trên 12 tháng, không bị kết tụ trong môi trường muối và dải pH sinh lý, tương thích sinh học cao trên các dòng tế bào ung thư AGS và MKN45.
  • Chứng minh hệ nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}@\text{PMAO}$ có hoạt tính kháng khuẩn vượt trội so với các hạt nano đơn thành phần.
  • Chế tạo thành công vật liệu $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}\text{ rỗng}@\text{PMAO}$ đóng vai trò tác nhân đa chức năng trong y sinh: vừa làm chất tăng cường tương phản kép cho chẩn đoán hình ảnh MRI (cả chế độ trọng $T_1$ và trọng $T_2$), vừa làm tác nhân gia nhiệt hiệu suất cao trong điều trị ung thư bằng kỹ thuật kết hợp quang/từ - nhiệt trị $(\text{MHT} + \text{PTT})$, cho phép giảm thiểu liều lượng hạt nano và giảm thiểu công suất kích thích vật lý tác động lên cơ thể người bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án

  • Các đánh giá về độc tính tế bào, khả năng tăng cường tương phản ảnh MRI và hiệu ứng gia nhiệt quang/từ - nhiệt trị trong luận án mới được thực hiện ở quy mô in vitro (trên tế bào nuôi cấy và mẫu huyền phù mô phỏng), chưa thực hiện các thử nghiệm in vivo trên mô hình động vật sống mang khối u thực nghiệm.
  • Chưa tiến hành thử nghiệm nạp và giải phóng các phân tử thuốc điều trị ung thư cụ thể (như doxorubicin hay phức chất platin) bên trong khoang rỗng của hạt nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ rỗng.

Định hướng nghiên cứu tiếp theo

Theo định hướng nghiên cứu tiếp theo được nêu tại trang 120 của luận án:

  1. Mở rộng các thử nghiệm in vivo trên mô hình động vật mang khối u để đánh giá toàn diện hiệu quả nhiệt trị kết hợp $(\text{MHT} + \text{PTT})$ và chất lượng chẩn đoán hình ảnh MRI trong cơ thể sống.
  2. Khảo sát động học hấp thu, phân bố sinh học, chuyển hóa và cơ chế đào thải lâu dài của hệ hạt nano lai sau khi đưa vào cơ thể sinh vật.
  3. Nghiên cứu tích hợp nạp các loại thuốc chống ung thư vào cấu trúc khoang rỗng của hạt nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ và gắn kết các phối tử sinh học hướng đích (kháng thể, peptide) lên bề mặt ngoài nhằm phát triển hệ dẫn thuốc nhắm trúng đích kết hợp điều trị đa phương thức.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo học thuật và kỹ thuật thực nghiệm cho nhiều đối tượng nghiên cứu:

  • Nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên: Chuyên ngành Hóa vô cơ, Hóa lý thuyết và Hóa lý, Khoa học vật liệu, Vật lý chất rắn, Công nghệ nano y sinh có thể tham khảo quy trình phân hủy nhiệt heating-up để tổng hợp hạt ferit từ đồng đều, cơ chế phản ứng thế galvanic để tạo cấu trúc rỗng kích thước dưới 20 nm, và quy trình biến tính bề mặt chuyển pha bằng polyme PMAO.
  • Các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực chẩn đoán hình ảnh và y dược: Tham khảo dữ liệu về thiết kế chất tương phản từ kép ($T_1/T_2$) trên cùng một hạt nano, các thông số hồi phục $r_1, r_2$ và phương pháp đo kiểm trên máy MRI lâm sàng.
  • Các nhóm nghiên cứu về nhiệt trị ung thư và vật liệu kháng khuẩn: Tham khảo hệ đo đạc tích hợp quang/từ - nhiệt trị $(\text{MHT} + \text{PTT})$, phương pháp tính toán công suất tổn hao riêng SLP, và phương pháp đánh giá hoạt tính kháng khuẩn phối hợp.

Câu hỏi thường gặp

1. Cấu trúc rỗng của hạt nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ có ưu điểm gì nổi bật so với cấu trúc lõi - vỏ dạng đặc?

Cấu trúc rỗng ($\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$ hollow) khắc phục được việc cản trở tiếp xúc giữa proton của phân tử nước với lõi từ tính (vốn là nhược điểm của vỏ Au đặc), giúp tăng cường hiệu quả tương phản ảnh MRI ở chế độ trọng $T_2$. Đồng thời, cấu trúc vỏ rỗng làm dịch chuyển đỉnh cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR) sang vùng hồng ngoại gần (NIR 650 ÷ 950 nm) phù hợp với cửa sổ sinh học để xuyên sâu vào mô, và cung cấp khoang rỗng bên trong có tiềm năng làm chất mang nạp thuốc điều trị.

2. Vì sao việc dịch chuyển đỉnh cộng hưởng plasmon bề mặt (SPR) vào vùng hồng ngoại gần (NIR) lại mang tính quyết định cho quang - nhiệt trị?

Ánh sáng trong vùng khả kiến ($< 600\text{ nm}$) bị hấp thụ mạnh bởi máu và các mô sinh học nên không thể thâm nhập sâu vào cơ thể. Vùng hồng ngoại gần (NIR, 650 ÷ 950 nm) là "cửa sổ sinh học" nơi các mô và nước có độ hấp thụ thấp nhất, cho phép ánh sáng laze xuyên sâu qua các lớp mô để kích hoạt hạt nano sinh nhiệt tại vị trí khối u sâu bên trong.

3. Phương thức gia nhiệt kết hợp quang/từ - nhiệt $(\text{MHT} + \text{PTT})$ mang lại lợi ích gì so với các phương pháp nhiệt trị đơn lẻ?

Phương thức gia nhiệt kết hợp $(\text{MHT} + \text{PTT})$ tạo ra hiệu ứng hiệp đồng làm tăng tốc độ gia nhiệt ban đầu ($dT/dt$) và công suất tổn hao riêng (SLP) cao hơn rõ rệt so với tổng tác động của từng phương thức riêng lẻ. Điều này cho phép đạt được nhiệt độ trị liệu tiêu diệt tế bào ung thư (42 ÷ 46 °C) ở mức từ trường thấp ($H \le 250\text{ Oe}$) và mật độ công suất laze thấp ($P \le 0,65\text{ W/cm}^2$), đảm bảo an toàn cho các mô lành xung quanh.

4. Cơ chế nào giúp hệ nano lai $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$ có hoạt tính kháng khuẩn cao hơn nano Ag riêng lẻ?

Hoạt tính kháng khuẩn của cấu trúc lai được tăng cường do: (i) tốc độ giải phóng ion $\text{Ag}^+$ trong cấu trúc lai nhanh hơn so với các hạt nano Ag đơn lẻ nhờ hiệu ứng chuyển điện tử từ thành phần Ag sang $\text{Fe}_3\text{O}_4$, và (ii) quá trình ion hóa nano bạc được gia tốc nhờ sự hiện diện của các ion $\text{Fe}^{3+}$ trong cấu trúc lai ferit từ.

5. Polyme PMAO đóng vai trò gì trong quá trình chế tạo hệ vật liệu?

PMAO ($\text{poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene)}$) là polyme lưỡng tính. Các chuỗi alkyl kỵ nước của PMAO xen cài vào lớp chất hoạt động bề mặt kỵ nước ban đầu trên hạt nano, trong khi các nhóm anhydrit maleic bị thủy phân tạo thành các nhóm carboxyl phân cực (-COOH) hướng ra ngoài môi trường nước, giúp hạt nano phân tán ổn định trong nước với thế Zeta âm cao, bền vững theo thời gian và chịu được sự thay đổi của nồng độ muối NaCl cũng như dải pH.

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Nguyễn Thị Ngọc Linh đã chế tạo thành công các cấu trúc nano lai ferit từ - kim loại quý ($\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Ag}$ và $\text{Fe}_3\text{O}_4/\text{Au}$) kích thước nhỏ dưới 20 nm, kiểm soát được cấu trúc rỗng và dịch chuyển đỉnh cộng hưởng plasmon bề mặt vào vùng hồng ngoại gần (NIR). Quy trình chuyển pha sang môi trường nước bằng polyme lưỡng tính PMAO tạo ra hệ keo nano có độ bền phân tán cao và tương thích sinh học tốt trên các dòng tế bào ung thư dạ dày. Vật liệu nano lai chế tạo được chứng minh có khả năng tăng cường độ tương phản ảnh cộng hưởng từ MRI theo cả hai chế độ chụp trọng $T_1$ và $T_2$, nâng cao hiệu suất gia nhiệt trong phương thức trị liệu kết hợp quang/từ - nhiệt, và thể hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnh, khẳng định tiềm năng ứng dụng làm nền tảng vật liệu đa chức năng trong y sinh học.