đặt vấn đề cần phải hiểu thấu đáo về đặc điểm gen của tế bào ung thư [20]. Nhiều đột biến đã được biết đến như [18]: Bảng 1. Danh sách một số đột biến Đột biến % Test Thuốc tác động đích Biểu mô tuyến Đột biến gen EGFR 15 Sequence Gefitinib, erlotinib, afatinib Sắp xếp lại gen ALK 5-7 FISH Crizotinib, ceritinib Sắp xếp lại gen ROS1 1-2 FISH Crizotinib Đột biến HER2 2-4 Sequence Traztuzumab, afatinib, lapatinib Đột bến gen BRAF 2-3 Sequence Vemurafenib, dabrafenib Sắp xếp lại gen RET 1-2 FISH Carbozantinib Biểu mô vảy Đột biến gen DDR2 3-5 Sequence Dasatinib Trong danh sách các đột biến trên, đột biến gen mã hóa cho thụ thể của yếu tố phát triển biểu mô (epidermal growth factor receptor: EGFR) được chú ý nhiều vì kết quả nhanh và mạnh khi sử dụng thuốc điều trị đích [18]. Thập kỷ vừa qua, 11 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com nhân loại đã phát minh ra nhiều thuốc điều trị đích, đã làm chiến lượt điều trị ở bệnh nhân UTPKTBN thay đổi sâu sắc, trong đó đột biến gen EGFR đã đáp ứng tốt với chất ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitors: TKIs) bao gồm các thuốc: gefitinib, erlotinib, afatinib và có thời gian sống không tiến triển dài hơn (longer progression free survival, là tình trạng có ung thư, nhưng bệnh không tiến triển – không tăng trưởng hay phát tán u trong và sau điều trị) [35].
Tuy nhiên, không phải loại đột biến nào trên gen EGFR cũng gây đáp ứng với thuốc TKIs. Đột biến gen EGFR còn được chia thành 2 nhóm chính: một nhóm liên quan đến tính nhạy cảm với thuốc TKIs (bao gồm đột biến: mất đoạn trên exon 19 và đột biến thay thế ở codon 858 trên exon 21(phổ biến nhất), biến arginine thành leucine (viết tắt là L858R), một nhóm liên quan đến tính kháng thuốc TKIs [22]. Theo nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội) trên 479 trường hợp bệnh nhân được xét nghiệm đột biến gen EGFR, tỷ lệ có đột biến EGFR chiếm 40,5% (trong đó các yếu tố: giới tính nam, có hút thuốc, mô bệnh học loại biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ cao hơn), tỷ lệ đột biến mất đoạn trên exon 19 và thay thế L858R trên exon 21 chiếm tỷ lệ lần lượt là 53,3% và 40,8% [6], như vậy các đột biến liên quan đến đáp ứng thuốc TKIs chiếm tỷ lệ cao. Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ Giai đoạn UTP được phân loại theo TNM gồm các yếu tố về kích thước khối u (giai đoạn T – tumor), sự xâm lấn của khối u đến hạch (giai đoạn N – node) và vị trí di căn xa (giai đoạn M – metastasis).
Gần đây, hiệp hội quốc tế về nghiên cứu UTP (international association for the study of lung cancer IASLC, thống kê dữ liệu của hơn 100,000 bệnh nhân, từ năm 1990 đến năm 2000 ở 46 nguồn từ 19 quốc gia ở Nam Mỹ, Châu Á, Australia và Châu Âu, đã thống nhất sự phân nhóm UTPKTBN như sau [24, 41], [37]: 12 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Định nghĩa T, N, M và các dưới nhóm theo AJCC 7 Dưới nhóm Mục Định nghĩa (a) T T0 Không khối u Khối u <=3 cm (b), bao quanh bởi phổi hoặc màng phổi, T1 không gần hơn đầu gần phế quản thùy T1a Khối u <=2 cm (b) T1a T1b Khối u >2 nhưng <=3 cm (b) T1b Khối u >3 nhưng <=7 cm (b) hoặc khối u với 1 trong các điều sau (c): Xâm lấn màng phổi tạng, liên quan với phế T2 quản chính cách carina về phía ngoại biên ≥2 cm, xẹp phổi/viêm phổi tắc nghẽn mở rộng về rốn phổi nhưng không liên quan đến toàn bộ phổi T2a U >3 nhưng <=5 cm (b) T2a T2b U >5 nhưng <=7 cm(b) T2b U >7 cm(a) T3>7 hoặc xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, cơ hoành, thần T3Inv kinh hoành, màng phổi trung thất, ngoại tâm mạc T3 hoặc khối u ở phế quản chính <2 cm ngoai vi từ carina T3Centr (d) T3Satell hoặc xẹp phổi/viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi hoặc nốt u riêng rẽ trong cùng 1 thùy Khối u ở bất kỳ kích thường với xâm lấn tim, mạch máu T4Inv T4 lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống T4Ipsi Nod 13 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com hoặc carina hoặc nốt u riêng rẽ trong thùy cùng bên khác nhau N N0 Không di căn hạch vùng Di căn hạch xung quanh phế quản cùng bên và/hoặc xung N1 quanh rốn phổi và hạch trong phổi, bao gồm sự mở rộng trực tiếp (involvement by direct extension) N2 Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc dưới carina Di căn hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, cơ bậc N3 thang hoặc trên xương đòn cùng bên hay đối bên M M0 Không di căn xa Nốt u riêng rẽ trong thùy phổi đối bên hoặc u với nốt M1aContr Nod M1a màng phổi M1aPI Dissem hoặc thâm nhiễm màng phổi ác tính (e) M1b Di căn xa M1b TX, T, N, hoặc M không có khả năng đánh giá NX, MX Tis Ung thư tại chỗ Tis U trải ra nông ở bất kỳ kích thướng nhưng giới hạn ở T1ss T1(d) thành của khí quản hay phế quản chính Chú thích: a: Không định rõ theo hiệp hội quốc tế về nghiên cứu UTP công bố b: Lấy kích thước lớn nhất 14 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com c: Khối u T2 với đặc điểm này được phân nhóm là T2a nếu <=5 cm d: Khối u xâm lấn ra nông ít gặp trong đường dẫn khí trung tâm phân loại là T1 e: Tràn dịch màng phổi bị loại trừ khi lâm sàng và cận lâm sàng cho rằng không do ung thư Inv (invasion): xâm lấn, Satell (satellite): vệ tinh; Ipsi Nod (ipsilateral nodule): nốt cùng bên; Contra Nod (contralateral nodule): nốt đối bên; PI Dissem (pleural dissemination): xâm lấn màng phổi, Centr (centre): trung tâm, Centr Nod (central nodule): nốt trung tâm Sự phân loại giai đoạn UTP được dựa vào TNM như sau [17]: Bảng 1. Bảng phân loại giai đoạn theo TNM T/M Dưới nhóm N0 N1 N2 N3 T1a Ia IIa IIIa IIIb T1 T1b Ia IIa IIIa IIIb T2a Ib IIa IIIa IIIb T2 T2b IIa IIb IIIa IIIb T3 (>7) IIb IIIa IIIa IIIb T3 T2 (inv) IIb IIIa IIIa IIIb T3 (satell) IIb IIIa IIIa IIIb T4 (inv) IIIa IIIa IIIb IIIb T4 T4 (ipsi nod) IIIa IIIa IIIb IIIb M1a IV IV IV IV M1 M1b IV IV IV IV 15 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.
Phẫu thuật Phẫu thuật nhằm cắt bỏ hoàn toàn khối u và nạo vét hạch xung quanh, trong một số trường hợp có thể cần mở rộng cắt bỏ các cấu trúc bị xâu lấn xung quanh, chỉ định khi UTPKTBN giai đoạn 0, I, II, IIIA [5]. Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt căn duy nhất của UTPKTBN [3]. Phẫu thuật thường áp dụng đối với trường hợp u khu trú, không xâm lấn trung thất, không di căn xa ở bệnh nhân trẻ và toàn trạng tốt [3]. Xạ trị Khi bệnh nhân từ chối phẫu thuật, hóa chất, xạ trị có thể được sử dụng như là phương pháp triệt căn cho giai đoạn I, II và IIIA [5].
Có thể xạ trị trước phẫu thuật (nhằm làm giảm kích thước khối u, áp dụng cho giai đoạn IIIB) hoặc sau phẫu thuật (áp dụng cho các trường hợp phẫu thuật không cắt bỏ được hoàn toàn tổ chức ung thư ở các giai đoạn II và IIIA) [5]. Ngoài ra xạ trị còn giúp giảm đau, chống chèn ép hoặc xạ trị toàn não [5]. Hóa chất Mục đích của điều trị hóa chất là điều trị khi bệnh lan ra toàn thân (di căn hạch, di căn xa) từ vị trí u ban đầu [3]. Áp dụng cho các giai đoạn muộn: IIIA, IIIB và IV.
Cần xem xét giai đoạn IB và IIA một cách thận trọng [5]. Điều trị đích Áp dụng cho giai đoạn IV, tái phát, thất bại sau hóa trị và ung thư biểu mô tuyến có đột biến gen EGFR dương tính [5]. Hiện nay, thuốc ức chế EGFR (TKIs) bao gồm: Erlotinib (Tarceva) và gefitinib (Iressa); thuốc ức chế phát triển mạch máu: Bevacizumab (Avastin) được chỉ định trong UTPKTBN giai đoạn muộn (di căn) [5]. 16 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ở bệnh nhân trên 70 tuổi 1. Trên Thế giới Ở người trên 70 tuổi xuất hiện nhiều bệnh kèm theo, bao gồm cả suy giảm chức năng gan hoặc thận đã ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị. Nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả và an toàn của điều trị hóa chất ở người trên 70 tuổi chỉ ra toàn trạng và bệnh kèm theo đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh, chứ không phải là tuổi [14]. Một nghiên cứu khác của Sabrina Rossi (2016) nhằm đánh giá thời gian sống không tiến triển trên 49 bệnh nhân được chẩn đoán UTPKTBN, có đột biến gen EGFR, được điều trị với TKIs, được chia thành 2 nhóm: nhóm tuổi <70 (29 người) và nhóm tuổi >70 (20 người).
Tỷ lệ sống không tiến triển ở nhóm người >70 tuổi là 12,6 tháng, so với nhóm người <70 tuổi là 5,6 tháng, với p = 0,008. Kết quả cũng cho thấy, người trên 70 tuổi điều trị với gefitinib, các triệu chứng giảm và tăng thể trạng. Như vậy, TKIs có hiệu quả hơn ở người trên 70 tuổi so với người trẻ trong UTPKTBN có đột biến gen EGFR. Một giả thuyết được đề cập là do chức năng đào thải thuốc của người trên 70 tuổi giảm, làm tăng nồng độ TKIs trong huyết tương [36].
Trong điều tra của Hoa Kỳ về dịch tễ học và phân tích dữ liệu trong hiệu quả điều trị UTP từ 1988 đến 2003, quần thể được chia thành 3 nhóm tuổi: nhóm tuổi ≥80, nhóm tuổi từ 70-79 và nhóm tuổi <70. Tỷ lệ sống 5 năm được thống kê là 7,4%, 12,3% và 15,5%, tương ứng, với p<0,001. Khả năng áp dụng liệu pháp tại chỗ tưng ứng là 19%, 28% và 47%. Như vậy, người trên 70 tuổi giảm về chỉ định điều trị tại chỗ và hiệu quả điều trị UTP hơn người trẻ [44].
Xem xét dữ liệu từ British Columbia, trên 558 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn 1, 310 (56%) được phẫu thuật và 248 (44%) được xạ trị. Người trên 70 tuổi (trong nghiên cứu này lấy tuổi từ 75 trở lên) ít khả năng phẫu thuật cắt bỏ hơn người trẻ (43% so với 72%, p < 0,0001), tỷ lệ sống sau phẫu thuật của người trên 70 tuổi là 87% sau 2 năm và 69% sau 5 năm. Trong các điều tra khác, khả năng 17 VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com sống sau phẫu thuật phụ thuộc giai đoạn u (p=0,034) và thể trạng chung (p=0,03), nhưng không phải tuổi (p=0,87). Sau xạ trị, tỷ lệ sống ở người trên 70 tuổi là 53% ở 2 năm và 23% ở 5 năm.