CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Sơ lược về sulfonamide Sulfonamide là thuốc kháng khuẩn được tổng hợp thành công đầu tiên từ rất sớm, trước cả kháng sinh. Cơ chế chống vi sinh vật của sulfonamide có liên quan đến sự ức chế cạnh tranh tổng hợp acid folic, ngăn chặn sự phát triển và sinh sản của vi sinh vật. Do cơ chế này nên sulfonamide thuộc nhóm tác nhân kìm khuẩn.
Sulfonamide đã được áp dụng trong trị liệu hơn 70 năm. Sulfonamide đầu tiên được sử dụng làm thuốc kháng sinh, chúng có tên thương mại là prontosil do có thêm nhóm -SO2NH2, là chất kháng khuẩn đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp toàn phần. Trong công thức của prontosil chứa các azoic được điều chế bằng cách diazo hóa p- aminobenzenesulfonamide ngưng tụ với m-phenylendiamine. Khi thay m-phenylendiamine bằng các amine hoặc các phenol khác chúng ta thu được các dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn.
Tuy nhiên, khi thay sulfonamide bằng các aniline khác nhau thì thu được các chất không có tác dụng kháng khuẩn. Như vậy, có thể thấy rằng nhóm sulfonamide có tác dụng kháng khuẩn. Việc phát hiện ra prontosil và sulfonamide đã mở ra một kỷ nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn [11, 12]. Hoạt tính kháng khuẩn của sulfonamide xảy ra do khả năng ức chế hoạt tính cạnh tranh của enzyme dihydropteroate synthase (DHPS), một loại enzyme liên quan đến tổng hợp folate.
Như vậy, sulfonamide ức chế sự phát triển và nhân lên của vi khuẩn mà không giết chết chúng. Ngoài ra, sulfonamide còn được sử dụng trong thành phần một số loại thuốc điều trị ho và dị ứng, với chức năng chính là kháng nấm và chống sốt rét [13]. Quá trình điều chế sulfonamide được tiến hành trong phòng thí nghiệm với nhiều cách khác nhau, trong đó dễ dàng nhất là đi từ phản ứng của sulfonyl chloride với amine, pyridine được thêm vào để trung hòa acid HCl được tạo ra sau phản ứng. pyridine R1SO2Cl + R2NH R1SO2NR2 + HCl Các sulfonamide kháng khuẩn là dẫn chất của p-aminobenzensulfonamide, có công thức cấu tạo chung là: R2HN SO2NHR1 Trong đó thường gặp R1 là H, và cũng chỉ khi R1 là H thì sulfonamide mới có hoạt tính kháng khuẩn, khi R1 ≠ H thì chất đó là tiền chất dùng làm thuốc.
R1 có thể 5 là mạch thẳng, dị vòng. Tuy nhiên, nếu R1 là dị vòng thì hiệu lực kháng khuẩn mạnh hơn, thông thường là các dị vòng 2-3 dị tố. Khi R1 và R2 đều là gốc hydro thì thu được sulfonamide có cấu tạo đơn giản nhất là sulfonamide. Dẫn xuất của sulfonamide được sử dụng làm thuốc chủ yếu chứa nhóm - SO2NH2 (Hình 1.
Hai loại chứa nhóm sulfonamide có hoạt tính sinh học phổ biến là thuốc chống viêm Ampiroxicam và thuốc chống co giật Sultiame. O O O O O O S O O O N N S NH2 H 2N S NH2 N S O O O O Sulfonamide Ampiroxicam Sultiame Hình 1. Một số dẫn xuất thuốc của sulfonamide So với NSAIDs không chọn lọc, NSAIDs chọn lọc COX-2 ngoài hiệu quả tương đương các NSAIDs không chọn lọc thì còn có khả năng làm giảm đáng kể biến chứng đường tiêu hóa trên lâm sàng. Chính vì vậy, việc tổng hợp ra các loại thuốc ức chế chuyên biệt COX-2 mở ra hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tổng hợp thuốc NSAIDs thế hệ mới.
Tác dụng kháng viêm của NSAIDs phát sinh từ khả năng ức chế enzyme cyclooxygenase (COX). Hiện tại, enzyme cyclooxygenase tồn tại ít nhất hai đồng dạng riêng biệt, một dạng cấu thành (COX-1) và một dạng cảm ứng (COX-2) [14]. Enzyme COX-1 đóng vai trò quan trọng và chịu trách nhiệm duy trì các chức năng sinh lý như bảo vệ niêm mạc dạ dày, cân bằng mạch máu… thì việc khám phá ra đồng vị thứ hai của cyclooxygenase (COX-2), mang lại khả năng phát triển thuốc NSAIDs mới, giảm thiểu các tác dụng phụ với đường tiêu hóa của các thuốc NSAIDs hiện có [15]. Cấu trúc chung của các coxib [16-18] (Hình 1.
O O O O O O S NH S CH S NH 2 3 2 N N N O O O CF3 Celecoxib (CelebrexTM) Refecoxib (VioxxTM) Vadecoxib (BextraTM) Hình 1. Cấu trúc một số loại ức chế COX-2 6 Một số thuốc chống viêm mới ức chế hoạt tính của COX-2 chọn lọc như celecoxib, rofecoxib và valdecoxib đã được giới thiệu với khả năng giảm các tác dụng phụ cho hệ thống tiêu hóa so với các thuốc NSAIDs thông thường. Những nghiên cứu gần đây cho thấy các dẫn xuất thiazolidine-4-one có hoạt tính tốt về khả năng kháng viêm. Trong đó vòng pyrazole của các celecoxib được thay thế bằng nhân thiazolidine-4-one, nhóm tolyl được thay thế các nhóm khác nhau của aryl, nhóm aminosulfonyl phenyl là yếu tố quyết định chủ yếu độ chọn lọc COX- 2 và hiệu quả của thuốc trong cơ thể (Hình 1.3) R1 S F3C N N N NH SO2NH2 O Colecoxib SO2NH2 R1 : H, Me, Cl, F, CF3 Hình 1.
Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất thiazolidine-4-one Năm 2007, Zarghi A. và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp thuốc NSAIDs ức chế COX-2 mới dựa trên cấu trúc 2,3-diaryl-1,3-thiazolidine-4-one, có mang nhóm dược tính -SO2CH3 (Hình 1. O O R S CH 3 N S Khung thiazolidine-4-one O (R: -H; -F; -Me; -OMe) Hình 1. Cấu trúc hóa học chất ức chế COX-2 của dẫn xuất 2,3-diaryl-1,3- thiazolidine-4-one Kết quả nghiên cứu của nhóm Zarghi A.
và cộng sự khẳng định: nhóm thế p- methylsulfone trên 1 nhóm phenyl là điều kiện cần thiết để sở hữu tính chọn lọc với COX-2. Ngoài ra, nhóm thế R trên vòng N-3-phenyl cũng có ảnh hưởng tới tính chất và độ chọn lọc COX-2 của thuốc. Kết quả cho thấy các dẫn xuất trên (R: -H; -F; - Me; -OMe) đều có tính chọn lọc với COX-2, trong đó hợp chất có chứa nhóm -F cho khả năng ức chế COX-2 là cao nhất so với các dẫn xuất còn lại. Sơ lược về sulfonylurea Về mặt hóa học, tất cả các sulfonylurea có thể được tổng hợp dễ dàng bằng phản ứng giữa sulfonamide (R-C6H4-SO2NH2) và isocyanate (R2-NCO).
7 R-C6H4-SO2-NH2 + R2-NCO R-C6H4-SO2-NHCO-NH-R2 Ar và R của cấu trúc trên có tính ưa dầu trong khi một hợp phần -SO2-NH- CO-NH- là ưa nước. Vì thế, hai nhóm Ar và R có khác biệt về hiệu nghiệm, sự trao đổi chất, thời gian và đường bài tiết. Mặt khác, các dẫn xuất sulfonylurea lại là một loại thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Bên cạnh việc được sử dụng làm kháng sinh và điều trị bệnh đái tháo đường, những kết quả nghiên cứu phát triển mới của các dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea về khả năng gây độc tế bào ung thư [20- 23] và về khả năng sử dụng chúng làm thuốc kháng các tế bào ung thư hoặc làm chậm sự phát triển của tế bào ung thư [24, 25] đang có bước phát triển nhanh.
Nhiều dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea đã chứng tỏ được khả năng gây độc tế bào tốt không kém gì một số thuốc điều trị ung thư hiện hành như doxorubicin, sorafenib…[26]. Ngay cả một số thuốc trị tiểu đường có gốc là dẫn xuất của sulfonylurea cũng được nghiên cứu sử dụng làm thuốc điều trị ung thư [25, 27, 28]. Cấu trúc của các thế hệ sulfonylurea Thế hệ thứ 1 O O O O O O O S S O O N N S N N O HN H H H H HN H2N Cl Carbutamide Acetohexamide Chlorpropamide Thế hệ thứ 2 O O O HN N S H O O O O O O S N S N N N O H H N N HN H H N Cl N Glyclopyramide Glipizide (Glucotrol) Gliclazide 8 Thế hệ thứ 3 H N N O O O O S N N O H H Glimepiride (Amaryl) 1. Sơ lược về chalcone và pyrazole 1.
Sơ lược về chalcone Chalcone và các dẫn chất của chalcone đặc biệt là chalcone dị vòng hiện nay được quan tâm nghiên cứu như là tác nhân kháng vi sinh vật tiềm năng. Thông thường chalcone có nguồn gốc tự nhiên chứa 2 vòng benzene liên kết với nhau qua cầu nối 3 carbon. Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ các chalcone được tổng hợp từ dẫn xuất benzaldehyde và dẫn xuất acetophenone trong môi trường kiềm ở 25oC phản ứng được thực hiện theo Sơ đồ 1. R5 O O R5 O H MeOH, NaOH R4 25oC, 5h R4 Chalcone Sơ đồ 1.
Sơ đồ phản ứng tổng hợp chalcone Chalcone tuy là một nhóm phụ của flavonoid nhưng gần đây có nhiều dẫn chất của chalcone được tổng hợp có tác dụng sinh học rất đa dạng như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, chống oxy hóa, trung hòa gốc tự do, kháng viêm, giảm đau… [29, 30]. Trong tổng hợp hữu cơ, chalcone là tiền chất tổng hợp các flavonoid, các flavon, isoflavone có hoạt tính sinh học đa dạng, các dẫn chất dị vòng như pyrazole, isoxazoline, có tác dụng kháng vi sinh vật [28, 31, 32]. Khả năng giảm thương tổn gan của các chalcone vòng 1,4-dioxane từ mức độ trung bình đến mạnh [33]. Sơ lược về pyrazole Về mặt hóa học, pyrazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ ở vị trí 1, 2.
Pyrazole có công thức phân tử là C3H4N2, phân tử khối M = 68 đvC. Cấu tạo của pyrazole 9 Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như trong đời sống. Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng như kháng vi sinh vật [32-36], kháng viêm [37, 38, 40-47], chống ung thư [38, 39,48]. Một số dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có tác dụng điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzyme….
Một số dẫn xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế khối u [8]. Bên cạnh đó, các hydrazide, hydrazide N-thế, dị vòng oxadiazoline,…cũng là các trung tâm mang nhiều hoạt tính sinh học [51, 52]. Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ 1. Nguyên tắc của lò vi sóng Lò vi sóng thông thường được sử dụng rộng rãi trong các gia đình để nấu hay hâm nóng thức ăn.
Ở tần số 20 GHz, nước bị đun nóng rất mạnh, trong khi đó ở lò vi sóng thông thường chỉ dùng 2,45 GHz. Với tần số trên, phân tử nước đã bị dao động 2 tỷ lần trong 1 giây, nhờ đó mà thức ăn nóng lên nhanh chóng [5]. Nguồn vi sóng được tạo ra từ magnetron là diod nhiệt ion có anode và bộ phận bị đốt làm cathode. Điện trường rất mạnh được tạo nên theo phương thẳng đứng với anod và tạo hiệu ứng cho chùm electron di chuyển từ cathod đến anod.
Bên cạnh đó năng lượng của vi sóng là năng lượng điện tử. Năng lượng photon của vi sóng rất thấp.