LỜI MỞ ĐẦU TÓM TẮT LUẬN VĂN Trong luận văn này tôi đã thực hiện tổng hợp pentablock copolyme OG-PCL-PEG- PCL-OG nhạy pH và nhiệt độ theo 3 giai đoạn và đánh giá ết quả tổng hợp : 1. Giai đoạn 1: Tổng hợp polyme PCL-PEG-PCL nhạy cảm nhiệt độ bằng phương pháp trùng hợp mở vòng ε-caprolacton với PEG. Copolyme tổng hợp được có khả năng gel h a trong điều kiện cơ thể người. Giai đoạn 2: Khảo sát tổng hợp oligome glycine nhạy cảm pH từ glycine bằng phương pháp trùng ngưng trong dung dịch với hệ xúc tác DCC/DMAP và điều khiển khối lượng phân tử của nó cho mục đích phân phối thuốc.
Giai đoạn 3: Tổng hợp polyme hydrogel nhạy cảm pH và nhiệt độ trên cơ sở PCL-PEG-PCL và oligome glycine đã tổng hợp bằng phương pháp trùng ngưng trong dung dịch. Pentablock copolyme OG-PCL-PEG-PCL-OG nhạy pH và nhiệt độ đã tổng hợp được đánh giá giản đồ chuyển pha sol-gel ằng phương pháp thử nghiệm nghịch chuyển.Nó có thể đề ion h a trong môi trương pH cao trên 8 và ion h a trong môi trường pH thấp dưới 3.5) Pentablock copolymer tạo thành có khả năng gel chứa thuốc tại kiện cơ thể người và có khả năng nhạy pH trong khoảng từ 3.5-8 phù hợp cho ứng dụng phân phối thuốc hiệu quả. iii LUẬN VĂN CAO HỌC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: các yếu tố có thể kích thích của môi trường lên polyme hydrogel Bảng 2.1: Một số polyme nhạy nhiệt độ ứng dụng làm hydrogel phân phối thuốc Bảng 3.2: Giá trị pH của một số cơ uan trong cơ thể Bảng 4.1: Đơn pha chế tổng hợp oligome glycine Bảng 4.2: Đơn pha chế tổng hợp pentablock OG-PCL-PEG-PCL-OG Bảng 5.0: Kết quả đo sol-gel của triblock PCL-PEG-PCL (20%wt) Bảng 5.1: Kết quả đo GPC và xác định pKb của oligome glycine tổng hợp tại 80oC Bảng 5.2: Kết quả đo GPC và xác định pKb của oligome glycine tổng hợp tại 100oC Bảng 5.3: Kết quả đo GPC và xác định pKb của oligome glycine tổng hợp tại 120oC Bảng 5.4: Kết quả đo GPC và xác định pKb của oligome glycine tổng hợp tại 140oC Bảng 5.5: Kết quả đo hối lượng phân tử trung bình Mn của OG tại nhiệt độ và thời gian khác nhau.6: Kết quả đo pKb, khoảng nhạy của các oligome glycine tổng hợp tại các điều kiện khác nhau Bảng 5.7: Kết quả ghép OG lên PCL-PEG-PCL được xác định bằng phân tích sắc kí gel GPC Bảng 5.8 : Kết quả phân tích chuyển pha sol-gel theo pH và nhiệt độ của: (a) Pentablock OG-PCL-PEG-PCL-OG (PEG 1750, OG 950, 20%wt) (b) Pentablock OG-PCL-PEG-PCL-OG (PEG 2000, OG 950, 20%wt) v LUẬN VĂN CAO HỌC DANH MỤC HÌNH DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Ảnh mô phỏng cấu trúc mạng ba chiều của hydrogel Hình 1.2 : a) hydrogel silicon chữa bỏng trên người. b)Nguyên bào sợi của chuột (tế bào hình thành mô liên kết) trên bề mặt chất hydrogel do UD phát minh.
Chất hydrogel cung cấp một “giàn bảo vệ” cho các tế ào mô được giữ vững và sinh trưởng trên đ. c Kính áp tròng hydrogel Hình 1.3 : Hình thức phân tán dược phẩm/protein của hydrogel: a). Theo phương pháp cũ. Theo phương pháp mới dùng hydrogel Hình 1.4: Hydrogel siêu hấp thụ nước giữ ẩm cho cây trồng trong nông nghiệp Hình 2.1: a cơ chế phân phối thuốc của hydrogel Hình 2.2: quá trình phân phối thuốc của hydrogel theo cơ chế khuếch tán Hình 2.3: quá trình phân phối thuốc của hydrogel theo cơ chế ăn mòn h a học Hình 2.5: Một số polyme nhạy pH: a Poly N, N’ – dimethyllaminoethyl methacrylate) (PDMAEMA) Poly N, N’ – diethylaminoethyl mathacrylate) (PDEAEMA) (c) Poly(4 hoặc 2 – vinylpyridine) (PVP) (d) Poly(vinyl imidazole) Hình 2.
Sự trương của cationic và anionic hydrogel trong môi trường b. Sự trương nở và giải phóng thuốc của dược phẩm sử dụng IHP nhạy cảm pH Hình 2. : Sự phân phối thuốc của hydrogel nhạy pH và nhiệt độ Hình 2.8: Quá trình chuyển pha sol-gel của hydrogel nhạy cảm pH/nhiệt độ trong các điều kiện môi trường khác nhau Hình 2.9: quá trình phân phối insulin vào cơ thể người của PAE-PCL-PEG-PCL-PAE nhạy pH/ nhiệt độ Hình 2.10: Thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt Eligar® và bệnh uanh răng Atridox ® Hình 2.11: Sơ đồ quá trình sử dụng thuốc dạng Atrigel trong lâm sàng v LUẬN VĂN CAO HỌC DANH MỤC HÌNH Hình 2.12 : các vùng mô có thể sử dụng các hệ phân phối thuốc dựa trên Hydrogel Hình 2.13: mô phỏng những tác nhân kích thích tạo uá trình trương nở của IHP.14: Khả năng nhạy pH/nhiệt độ tạo gel và giải phóng thuốc của hydrogel Hình 2.15: Sự phân hủy sinh học của hydrogel khi tiêm hydrogel vào chuột bạch điều kiện in vivo): a) Sau 1 ngày ; b) Sau 7 tuần Hình 2.16: Đồ thị biểu diễn uá trình xác định độc tính của PEG 1750 với các nồng độ khác nhau.1: Xác suất tạo hợp chất vòng có số cạnh khác nhau Hình 3.2: Quá trình tổng hợp polypeptit bằng phương pháp của Merefield Hình 3.3: Tác nhân khóa nhóm –NH2 : a. BOC: tert-ButylOxyCarbonyl (mở h a ằng T A Tri loro acetic : F3COOH) b.
Fmoc: 9-FloroenylMetylOxyCarbonyl (mở h a ằng piridine Hình 3.4: Cấu tạo của một số lacton từ vòng 3 đến vòng 6 Hình 4.1 : Cấu trúc phân tử của Poly(ethylene glycol) (PEG) Hình 4.2 : Cấu trúc phân tử của ε-caprolactone (CL) Hình 4.3 : Cấu trúc phân tử của Stannous Octoate [Sn(Oct)2] Hình 4.4 : Cấu trúc phân tử của glycine Hình 4.5 : Cấu trúc phân tử của N N- Dicyclohexylcarbodiimide Hình 4.6 : Cấu trúc phân tử của dimethylaminopyridine Hình 4.7: Hệ thí nghiệm Hình 4.7: Sản phẩm oligome glycine Hình 5.1: Kết quả phân tích GPC của triblock copolyme PCL-PEG-PCL với PEG 1750, PEG/PCL = 1.2: Giản đồ phân tích chuyển pha sol gel của triblock PCL-PEG-PCL (PEG 1750, PCL/PEG = 1.3: Quá trình chuyển sol-gel của triblock copolyme PCL-PEG-PCL Hình 5.4: Dạng của đồ thị nhạy pH Hình 5.5: Đồ thị biểu diễn cách xác định pKb và khoảng nhạy pH Hình 5.6: đồ thị tương uan thời gian phản ứng và khối lượng phân tử trung bình khi tổng hợp oligome glycine tại 80oC v LUẬN VĂN CAO HỌC DANH MỤC HÌNH Hình 5. : đồ thị tương uan thời gian phản ứng và khối lượng phân tử trung bình khi tổng hợp oligome glycine tại 100oC Hình 5.8: đồ thị tương uan thời gian phản ứng và khối lượng phân tử trung bình khi tổng hợp oligome glycine tại 120oC Hình 5.9: đồ thị tương uan thời gian phản ứng và khối lượng phân tử trung bình khi tổng hợp oligome glycine tại 140oC Hình 5.10: đồ thị tương uan giá trị pKb và khối lượng phân tử trung bình khi tổng hợp oligome glycine tại 80oC Hình 5.11: đồ thị tương uan giá trị pKb và khối lượng phân tử trung bình khi tổng hợp oligome glycine tại 100oC Hình 5.12: đồ thị tương uan giá trị pKb và khối lượng phân tử trung bình khi tổng hợp oligome glycine tại 120oC Hình 5.13: đồ thị tương uan giá trị pKb và khối lượng phân tử trung bình khi tổng hợp oligome glycine tại 140oC Hình 5.14: Kết quả phổ 1H-NMR (a) Glycine (b) Oligome glycine Hình 5.15: Kết quả phổ 1H-NMR (a) Triblock PCL-PEG-PCL (b)Pentablock OG-PCL-PEG-PCL-OG Hình 5.16: Kết quả pH cận dưới, cận trên và pKb của oligome glycine ở các khối lượng phân tử khác nhau Hình 5.17: Các trạng thái chuyển pha sol -gel của pentablock copolyme OG-PCL-PEG-PCL-OG a) Sol b) Gel c) Sol(sedimentation) Hình 5.18: Kết quả phổ 1H-NMR: (a) Triblock PCL-PEG-PCL(CDCl3, 500MHz) , (b) Pentablock OG-PCL-PEG-PCL-OG(CDCl3, 500MHz) Hình 5.19: Giản đồ phân tích chuyển pha sol-gel theo pH và nhiệt độ của Triblock PCL-PEG-PCL và pentablock OG-PCL-PEG-PCL-OG (với các phân tử khối OG khác nhau, PCL/PEG =1.8) nồng độ dung dịch pentablock 20% wt Hình 5.20: Giản đồ phân tích chuyển pha sol-gel theo pH và nhiệt độ của: a) Hydrogel tại điều kiện cơ thể người b) Pentablock OG-PCL-PEG-PCL-OG ( với MOG = 950, MPEG lần lượt là 1750 và v LUẬN VĂN CAO HỌC DANH MỤC HÌNH 2000), nồng độ dung dịch pentablock 20% wt c) Pentablock OG-PCL-PEG-PCL-OG (với MOG = 950, MPEG = 2000, tại điều kiện cơ thể người) nồng độ dung dịch pentablock 20% wt. v LUẬN VĂN CAO HỌC TỔNG QUAN hương 1: T ng n ềh d g l 1. Giới thiệu polyme hydrogels[1,2,3,4]: Polyme hydrogels (PHG) là loại polyme ưa nước, nhưng hông hòa tan trong nước.
Trong môi trường nước, mạch polyme hấp thụ nước, tạo ra một mạng ba chiều (3D) các chuỗi mạch polyme, tại đ một vài phần được solvat hóa bởi các phân tử nước nhưng các ộ phận còn lại có liên kết hóa học hoặc vật lý với nhau. Polyme hydrogel biểu hiện thuộc tính dễ hấp thụ nước dẫn đến làm trương nở thể tích, nhưng hông hòa tan trong môi trường nước. Ảnh mô phỏng cấu trúc mạng ba chiều của hydrogel 1. Phân loại polyme hydrogel: Hydrogel được phân loại theo nhiều cách tùy theo ản chất của nguyên liệu, theo cơ chế hấp thụ nước hay theo điện tích của hydrogel,.
Phân loại theo nguồn nguyên liệu: 1. Hydrogel polyme thiên nhiên và dẫn suất của chúng: Một số nguyên liệu tự nhiên để tổng hợp hydrogel: Hyaluronic acid, alginic acid, pectin, carrageenan, chodroitin sulfate, dextran sulfate. Hydrogel polyme t ng hợp: Các polyeste PEG – PLA – PEG, Polyethylenglycol-Polylactic acid-Polyethyenglycol 1 LUẬN VĂN CAO HỌC TỔNG QUAN PEG – PCL – PEG Polyethylenglycol-Poly caprolacton-Polyethyenglycol P(PF – co – EG)/các nhóm cuối acrylate, P(PEG/PBO terephthalate) Các polyme khác PEG – b – (PLA – acrylate), PEG/CDs, PEG – g – P(Aam – co – Vamine), PAAm, P(NIPAAm – co – Aac), P(NIPAAm – co – EMA), PVAc/PVA, PNVP, P(MMA – co – HEMA), P(AN – co – allyl sunfonate) P(biscarboxy – phenoxy – phsphazene), P(GEMA – sulfate) 1. Vật liệu t hợp của các polyme thiên nhiên và polyme t ng hợp P(PEG – copeptides), alginate – g – (PEO – PPO – PEO), P(PLGA - co - serine), Collagel – acrylate, alginate – acrylate, P(HPMA – g peptide), P(HEMA/Matrigel®), HA – g – NIPAAm, Chitosan – g – PEG 1.
Phân loại th cơ chế hấp thụ nước 1. Hydrogel hóa học Cơ chế hấp thụ nước của các polyme hydrogel xảy ra do liên kết hóa học. Tiêu biểu là các liên kết cộng hóa trị. Theo cơ chế này, những polyme, ví dụ như polyme vinyl, hi tác dụng với các chất tạo cầu nối trong mạng, hình thành liên kết không gian ba chiều.
