Đặt vấn đề Năm 1999, Tiến sĩ Richard Smalley, người đoạt giải thưởng Nobel hóa học đã đề cập ở US Congress Testimony rằng: “Ảnh hưởng của công nghệ nano đối với sức khỏe, sự thịnh vượng và tiêu chuẩn của cuộc sống con người sẽ ít nhất là sự phối hợp tương đương giữa vi điện tử, kĩ thuật tạo ảnh y khoa, công nghệ tin học và các polymer nhân tạo trong thế kỉ này”[8]. Việc ra đời của những sản phẩm nano hay sản phẩm dựa trên công nghệ nano không phải là một hiện tượng đột khởi mà là những thành quả nghiên cứu cơ bản của các nhà khoa học trên thế giới được tích lũy trong một khoảng thời gian dài. Những hoài nghi về công nghệ nano vẫn còn nhiều tranh cãi, nhưng đến nay niềm tin của các doanh nghiệp dành cho sự phát triển của công nghệ nano đã phản ánh tính sáng tạo ứng dụng của các nhà nghiên cứu và sự trưởng thành của lĩnh vực này. Công nghệ nano ngày nay phát triển với tốc độ vượt bậc, không chỉ quanh quẩn trong những ứng dụng quang học, điện học, quang điện tử…mà đã vươn tầm đến y sinh học mở ra những ứng dụng mới hay cải thiện những ứng dụng hiện có trong việc phụng sự sức khỏe và hạnh phúc con người.
Những tính năng độc nhất của công nghệ nano đã tạo ra nhiều ứng dụng tiềm năng mới cho sự phát triển của lĩnh vực y dược. Liều lượng và hiệu quả của các hợp chất thuốc đã được cải thiện nhờ vào sự phát triển của công nghệ nano.Vì khả năng hấp thu tăng lên, một lượng thuốc ít hơn là có thể khả thi và do đó giảm bớt các tác dụng phụ cho bệnh nhân. Người bệnh sẽ không phải dùng một lượng lớn thuốc mà đôi khi tác dụng của chúng lại không đáng kể hoặc ảnh hưởng ngoài mong muốn. Sử dụng một liều lượng thuốc thấp hơn cũng giúp giảm chi phí sản xuất thuốc cũng như giảm bớt chất thải độc hại ra môi trường.
Các đường dẫn truyền thuốc như đường miệng, đường tiêm, đường hô hấp…cũng được phát triển đa dạng hơn nhờ vào công nghệ nano. Các kĩ thuật mới còn được phát triển cho dẫn truyền thuốc đúng mục tiêu. 2 Trong công nghiệp dược phẩm, các hoạt chất có dược tính (active pharmaceutical ingredient – API) được dùng làm thuốc có khoảng 80% là dạng rắn. Khoảng 40% các API này có khả năng hòa tan thấp trong môi trường nước và độ tương thích không cao trong môi trường cơ thể con người[7].
Do đó, một yêu cầu then chốt là làm tăng khả năng phân tán để có thể mở rộng khả năng hấp thu và độ tương thích sinh học (phần trăm thuốc được hấp thụ vào cơ thể khi so sánh với liều lượng ban đầu) của các loại thuốc này. Một trong những phương pháp để giải quyết vấn đề là giảm kích thước hạt đến kích cỡ nano hoặc sub-micro. Kích cỡ hạt giảm xuống sẽ làm tăng diện tích bề mặt dẫn đến làm tăng tốc độ hòa tan của thuốc. Diện tích bề mặt hạt chính là yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng phân tán thuốc, bên cạnh đó việc điều chỉnh kích thước hạt có thể giúp xác định được diện tích bề mặt hạt thông qua công thức Sv = 6/d; trong đó Sv là diện tích bề mặt riêng, d là đường kính trung bình của hạt [9].1: Khả năng hòa tan của ibuprofen trong nước ở kích thước thông thường và kích thước nano [5].
Kích cỡ nhỏ của hạt thuốc có cũng có thể giúp chúng khó bị phát hiện bởi hệ miễn dịch của cơ thể hơn và do đó làm tăng khả năng tương thích của thuốc trong cơ thể 3 người. Một yếu tố khác khiến cho việc giảm kích cỡ hạt thuốc trở nên quan trọng là nó ảnh hưởng đến quá trình bào chế thuốc. Thuốc viên được sử dụng nhiều nhất và thuận tiện cho việc xác định liều lượng đối với các loại thuốc rắn. Một số lượng lớn các loại tá dược như chất độn, chất kết dính, chất bôi trơn, chất dẻo và các loại thành phần khác cũng được đưa vào thuốc viên.
Việc sản xuất thuốc viên bằng cách ép trực tiếp yêu cầu sự trộn lẫn đồng đều giữa thuốc và tá dược. Hạt thuốc nhỏ hơn sẽ cho phép việc trộn lẫn đồng đều hơn. Khi ở trong cơ thể, thuốc viên sẽ tan rã các thành phần tá dược và thuốc chữa bệnh của nó [3]. Vì vậy, kích thước hạt nhỏ vẫn là yếu tố quan trọng đối với khả năng tương thích sinh học của hạt thuốc khi ở dạng viên nén.
Kích thước hạt cũng rất quan trọng đối với việc tiêm tĩnh mạch các dạng hoạt chất nano huyền phù có độ tan kém trong nước không kém gì so với đường uống. Bên cạnh ảnh hưởng lên độ phân tán thuốc, kích cỡ nhỏ của hạt thuốc còn giúp cải thiện việc dẫn truyền thuốc, chẳng hạn như việc dẫn thuốc lên phổi. Chỉ có những hạt thuốc có kích thước nhỏ hơn 5µm mới có thể tiến vào những khu vực nằm sâu trong túi phổi. Các hạt thuốc này phù hợp cho phần lớn mạch máu và dẫn truyền thuốc mục tiêu [3].
Chính vì những lý do trên, ngành công nghiệp dược phẩm và hóa dược luôn chú trọng nghiên cứu các quá trình tạo hạt của các loại dược phẩm. Nghiên cứu làm giảm kích cỡ hạt thuốc nhằm làm tăng khả năng hòa tan và độ tương thích sinh học của chung, góp phần nâng cao chất lượng sản phẩm cũng như sức khỏe cho người bệnh đã đang và sẽ luôn là hướng nhắm đến của các nhà khoa học. Ngày nay, trong kĩ thuật tạo hạt người ta sử dụng 2 phương pháp chính được gọi là top – down và bottom – up. - Phương pháp từ trên xuống top - down là phương pháp tạo hạt kích thước nano từ các hạt có kích thước lớn hơn.
- Phương pháp từ dưới lên bottom - up là phương pháp hình thành hạt nano từ các nguyên tử. Phương pháp từ dưới lên có thể là phương pháp vật lý, hóa học hoặc kết hợp cả hai phương pháp hóa-lý.2: Mô phỏng phương pháp top - down và bottom – up [10]. Phương pháp top – down bao gồm các kĩ thuật như xay, nghiền, micro hóa… Phương pháp bottom – up thì được chia thành 2 dạng là phương pháp chỉ có 1 quá trình (như là sấy phun, kĩ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn) và phương pháp thông qua nhiều quá trình (như kĩ thuật kiểm soát sự kết tinh, đồng hóa…) Những hạt được tạo ra bằng phương pháp top – down thường có nhược điểm là độ phân bố kích thước hạt khá rộng, một điều khá tối kị trong sản xuất dược phẩm. Sản phẩm thuốc có kích thước không đồng đều sẽ khiến cho khả năng hấp thụ không đồng nhất trong cơ thể người dẫn đến sự sai lệch trong liều lượng chỉ định ban đầu.
Những nhược điểm thường gặp khác khi sử dụng phương pháp top – down là sự biến tính nhiệt và hóa học của sản phẩm do nhiệt độ cao, tiêu tốn nhiều năng lượng, sử dụng một lượng lớn dung môi và các vấn đề phải đối mặt trong việc loại bỏ dung môi ra khỏi sản phẩm.Trong khi đó quá trình tạo hạt sử dụng phương pháp bottom – up lại có các đặc tính mong muốn như tạo hạt ở trạng thái khô (sử dụng lưu chất siêu tới hạn), năng suất cao, có thể nhân rộng qui mô thiết bị, dễ dàng điều khiển quá trình để đạt được kích thước hạt và sự phân bố hạt mong muốn. Mặt khác khi sử dụng phương pháp bottom – up ta còn giảm thiểu được đáng kể các giai đoạn phức tạp của quá trình tạo hạt. Đây là yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng đến năng suất và hiệu quả của quá trình[11]. Đối với việc tạo hạt nano ứng dụng trong dược phẩm bằng phương pháp bottom - up, kĩ thuật được nghiên cứu nhiều hiện nay là sử dụng lưu chất siêu tới hạn do 5 phương pháp này có thể hạn chế được rất nhiều nhược điểm của các phương pháp khác kể trên.
Việc ứng dụng kĩ thuật lưu chất siêu tới hạn vào công nghệ sản xuất dược phẩm đã và đang được thế giới quan tâm trong gần 30 năm qua, khởi đầu với những nghiên cứu triển khai về trích ly các hoạt chất thiên nhiên và tinh dầu. Trong thời gian gần đây, lưu chất siêu tới hạn được sử dụng như một dung môi đặc biệt, không chỉ dùng trong trích ly mà còn dùng trong các phản ứng tổng hợp có thể vừa là tác chất vừa là dung môi. Ứng dụng mới hiện nay của lưu chất siêu tới hạn đang được quan tâm là khả năng tạo hạt nano. Công nghệ lưu chất siêu tới hạn (SCF) được đặc biệt quan tâm trong nghiên cứu dược phẩm do bên cạnh việc thể hiện là dung môi tốt cho quá trình tạo hạt nano theo phương pháp bottom – up; nó còn đáp ứng được các chuẩn mực mới trên thế giới được đặt ra cho một quy trình sản xuất dược phẩm sạch và an toàn, thoả mãn được các qui tắc của hóa học xanh – xu hướng hiện nay trên toàn thế giới [12].2 Tính cấp thiết của đề tài Thủ tướng Chính phủ vừa ban hành Quyết định 61/2007/QĐ-TTg về việc phê duyệt Chương trình nghiên cứu khoa học công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020.
Theo đó, mục tiêu của Chương trình là nghiên cứu tạo ra những công nghệ có chất lượng cao ở trong nước, kết hợp với nhập khẩu, làm chủ và ứng dụng công nghệ tiên tiến, hiện đại của nước ngoài để sản xuất nguyên liệu hóa dược phục vụ ngành công nghiệp dược và công nghiệp bào chế thuốc chữa bệnh, tiến tới chủ động sản xuất thuốc trong nước. Chương trình hướng tới mục tiêu nghiên cứu tạo ra những công nghệ tiên tiến, phù hợp với điều kiện sản xuất ở trong nước; triển khai sản xuất thử nghiệm sản phẩm hóa dược ở quy mô pilot, đẩy mạnh chuyển giao và ứng dụng công nghệ mới vào sản xuất; kết hợp với việc nhập, làm chủ và sử dụng những công nghệ tiên tiến, hiện đại của nước ngoài để sản xuất nguyên liệu hóa dược làm thuốc. Hiện trong nước mới chỉ sản xuất được những hóa dược thông thường, công nghệ đơn giản. Nguyên liệu để sản xuất hóa dược mới chỉ có một số khoáng sản vô cơ như quặng khoáng, axit, kiềm, muối vô cơ, một số phủ tạng động vật và dược liệu, các hóa chất cơ bản trung gian đều phải nhập khẩu.
Hơn nữa, ngành công nghiệp 6 dược Việt Nam mới chỉ ở mức độ thực hiện bào chế, gia công trên cơ sở nguyên liệu nhập.