I. Hemiasterlin Tổng Quan về Hợp Chất và Giá Trị Hóa Học
Hemiasterlin là một tripeptit mạch thẳng được phân lập từ loài hải miên Hemiasterella minor. Phân tử Hemiasterlin được cấu tạo từ ba đơn vị amino acid bất thường. Do có độc tính mạnh với nhiều dòng tế bào ung thư nên được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Hiện nay, một số Hemiasterlin đang được thử nghiệm điều trị ung thư ở giai đoạn hai. Sự khan hiếm trong tự nhiên và khó khăn trong việc thu thập mẫu vật đã thúc đẩy các nghiên cứu tổng hợp Hemiasterlin. Các nghiên cứu này không chỉ cung cấp đủ mẫu cho nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính in vivo và thử nghiệm lâm sàng, mà còn tạo ra các dẫn xuất mới có cấu trúc và hoạt tính lý thú. Nghiên cứu của Kashman năm 1994 đã phân lập Hemiasterlin từ hải miên ở vịnh D0dwana với hàm lượng rất thấp 0,01% so với khối lượng mẫu khô [1].
1.1. Nguồn gốc và Quá trình Phân lập Hemiasterlin
Năm 1994, nhóm nghiên cứu của Kashman đã phân lập Hemiasterlin từ loài hải miên Hemiasterella minor. Việc phân lập Hemiasterlin gặp nhiều khó khăn do hàm lượng rất thấp trong tự nhiên. Cấu trúc phức tạp của Hemiasterlin đã được chứng minh bằng nhiều phương pháp phổ như phổ khối lượng phân giải cao, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1D và 2D và phổ IR. Các nghiên cứu tiếp theo đã phân lập thêm các dẫn xuất Hemiasterlin khác từ các loài hải tiêu khác nhau.
1.2. Cấu trúc Hóa học Đặc biệt của Hemiasterlin
Hemiasterlin có cấu trúc tripeptit độc đáo, bao gồm ba amino acid không điển hình. Cấu trúc này tạo nên hoạt tính sinh học đặc biệt của nó. Việc xác định cấu trúc không gian của Hemiasterlin là một thách thức lớn, đòi hỏi sự kết hợp của nhiều phương pháp phân tích hiện đại như nhiễu xạ tia X và các kỹ thuật phổ tiên tiến.
II. Thách Thức Nghiên Cứu và Tổng Hợp Hemiasterlin Hiệu Quả Nhất
Hàm lượng thấp của Hemiasterlin trong tự nhiên và sự phức tạp của cấu trúc đã đặt ra những thách thức lớn trong nghiên cứu và phát triển. Việc tổng hợp Hemiasterlin là một hướng đi quan trọng để khắc phục những hạn chế này. Nhiều nhà khoa học đã nỗ lực phát triển các phương pháp tổng hợp Hemiasterlin hiệu quả, bao gồm cả tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp. Mục tiêu là cung cấp đủ lượng chất cho các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng và tác dụng chống ung thư tiềm năng của hợp chất này. Anderson và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp toàn phần Hemiasterlin lần đầu tiên năm 1997 [6,7].
2.1. Khó khăn trong việc Thu thập và Phân lập Hemiasterlin
Việc thu thập Hemiasterlin từ nguồn tự nhiên gặp nhiều khó khăn do hàm lượng cực kỳ thấp trong các loài hải miên. Quá trình phân lập đòi hỏi kỹ thuật phức tạp và tốn kém. Điều này thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hóa học để sản xuất Hemiasterlin một cách bền vững và hiệu quả hơn.
2.2. Ưu điểm của Tổng hợp Hóa học Hemiasterlin
Tổng hợp hóa học cho phép sản xuất Hemiasterlin với số lượng lớn và độ tinh khiết cao. Nó cũng mở ra khả năng tạo ra các dẫn xuất Hemiasterlin mới với cấu trúc và hoạt tính được tối ưu hóa. Các phương pháp tổng hợp Hemiasterlin khác nhau đã được phát triển, mỗi phương pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng.
III. Phương Pháp Tổng Hợp Hemiasterlin Toàn Phần theo Anderson
Để tổng hợp toàn phần Hemiasterlin, người ta phân tích tổng hợp ngược từ các block 1, block 2 và block 3 sau đó tổng hợp từng block và ghép nối các block tạo thành Hemiasterlin. Cấu trúc các block của Hemiasterlin Bước khó nhất của qui trình tổng hợp Hemiasterlin là block 1 là phải điều khiển cấu hình bất đối của nhóm NH-methyl. Qui trình này bao gồm nhiều bước phản ứng phức tạp và đòi hỏi kỹ thuật cao để đảm bảo độ chọn lọc và hiệu suất.
3.1. Phân tích Cấu trúc và Xác định các Block Tổng Hợp
Phương pháp tổng hợp Hemiasterlin theo Anderson dựa trên việc chia phân tử thành ba block chính: block 1, block 2 và block 3. Mỗi block được tổng hợp riêng biệt, sau đó được kết hợp lại để tạo thành phân tử Hemiasterlin hoàn chỉnh. Việc lựa chọn các block phù hợp là yếu tố then chốt để đảm bảo hiệu suất và độ chọn lọc của quá trình tổng hợp.
3.2. Các Bước Quan Trọng trong Tổng Hợp Block 1
Tổng hợp block 1 là bước phức tạp nhất trong quy trình tổng hợp Hemiasterlin. Nó đòi hỏi việc kiểm soát cấu hình lập thể của nhóm NH-methyl. Quá trình này bao gồm nhiều phản ứng khác nhau, từ methyl hóa đến khử hóa và oxy hóa chọn lọc. Anderson đã phát triển một quy trình tổng hợp block 1 hiệu quả, sử dụng các tác nhân và điều kiện phản ứng được tối ưu hóa.
3.3. Tổng Hợp và Ghép Nối Block 2 và Block 3
Việc tổng hợp block 2 và block 3 thường đơn giản hơn so với block 1. Sau khi tổng hợp xong, các block này được ghép nối với nhau để tạo thành dipeptit block 2-3. Cuối cùng, dipeptit này được ghép nối với block 1 để tạo thành phân tử Hemiasterlin hoàn chỉnh.
IV. Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Hemiasterlin HTI 286
Từ thành công của phản ứng tổng hợp toàn phần Hemiasterlin, Andersen đã nghiên cứu tổng hợp nhiều dẫn chất khác của Hemiasterlin nhờ thay từng block 1, block 2 và block 3 trên phân tử nguyên gốc bằng những nhóm thế mới và khảo sát hoạt tính chống ung thư của chúng [7,22,49]. Kết quả đã nhận được một số dẫn xuất mới của Hemiasterlin với cấu trúc độc đáo và hoạt tính rất lý thú. Ngoài ra, dẫn xuất bán tổng hợp khác của HTI-286 là chất 36, trong đó nhân phenyl có mang nhóm thế para-methoxyl còn có hoạt tính mạnh hơn [8,22].
4.1. Cấu trúc và Hoạt tính của HTI 286
HTI-286 là một dẫn xuất Hemiasterlin có cấu trúc đơn giản hơn so với Hemiasterlin gốc. Tuy nhiên, nó lại có hoạt tính gây độc tế bào mạnh hơn. Cấu trúc đơn giản hóa của HTI-286 giúp cho quá trình tổng hợp hóa học trở nên dễ dàng hơn.
4.2. So sánh Phương pháp Tổng Hợp HTI 286 với Tổng Hợp Hemiasterlin
Phương pháp tổng hợp HTI-286 của Anderson không có nhiều đột phá so với phương pháp tổng hợp toàn phần Hemiasterlin. Tuy nhiên, việc phát hiện ra HTI-286 có cấu trúc đơn giản nhưng hoạt tính mạnh hơn là một kết quả lý thú, mở ra hướng tổng hợp các Hemiasterlin mới có cấu trúc đơn giản hơn nhưng lại có hoạt tính cao.
V. Các Phương Pháp Tổng Hợp Hemiasterlin Qua Thay Đổi Block 1
Kết quả tổng hợp toàn phần Hemiasterlin của Anderson đã khẳng định sự khó khăn trong tổng hợp block 1, do phải thực hiện liên tiếp mười lăm bước phản ứng cho hiệu suất không cao đồng thời phải điều khiển lập thể của nhóm N-methyl. Do đó người ta đã có nhiều nghiên cứu nhằm cải tiến phương pháp tổng hợp block 1 để tìm kiếm phương pháp mới đơn giản hơn để tổng hợp và tìm kiếm các Hemiasterlin mới có hoạt tính chống ung thư cao hơn.
5.1. Thay đổi Cấu trúc Nhóm α α Dimethyl trên Block 1
Một hướng tiếp cận là loại bỏ nhóm α,α-dimethyl trên block 1 của Hemiasterlin. Anderson và cộng sự đã tổng hợp thành công hai dẫn xuất mới của Hemiasterlin là chất 48, 49 vẫn thể hiện hoạt tính gây độc tế bào cao.
5.2. Loại bỏ Hoàn toàn Nhóm N Methylindol trên Block 1
Một thay đổi khác là thay thế hoàn toàn nhân N-methylindol của Hemiasterlin nguyên bản bằng các nhóm thế đơn giản hơn. Anderson và cộng sự đã phát hiện nhiều hợp chất Hemiasterlin đơn giản nhưng vẫn thể hiện hoạt tính gây độc tế bào cao.
VI. Tổng hợp Hemiasterlin qua Con Đường Azlacton của Yamashita
Yamashita và cộng sự đã đưa ra hai phương pháp tổng hợp Hemiasterlin nhờ thay đổi hai phương pháp tổng hợp block 1. Phương pháp đầu tiên qua con đường tổng hợp azlacton, phương pháp thứ hai qua tổng hợp epoxit từ nguyên liệu đầu aryl andehit.
6.1. Ưu điểm của Phương pháp Tổng Hợp Block 1 qua Azlacton
Phương pháp tổng hợp Hemiasterlin của Yamashita và cộng sự không chỉ có ưu điểm là phương pháp tổng hợp block 1 thực hiện qua 4 bước phản ứng, rút ngắn được rất nhiều bước so với các phương pháp tổng hợp toàn phần Hemiasterlin đã công bố trước đây mà còn có thể tổng hợp được các Hemiasterlin phi tự nhiên. Nhiều Hemiasterlin mới được tổng hợp có hoạt tính chống ung thư cao và khả năng ức chế tubulin mạnh được tóm tắt ở bảng dưới đây.
6.2. Hoạt tính Gây Độc Tế Bào của các Hemiasterlin Mới
Bảng 1 cho thấy nhiều hợp chất Hemiasterlin được Yamashita và cộng sự tổng hợp nhờ biến đổi cấu trúc của block 1 cho hoạt tính gây độc tế bào cao. Trong đó đáng lưu ý là hợp chất có cấu trúc phi tự nhiên của nhóm NH-methyl (63a) vẫn thể hiện hoạt tính gây độc tế bào cao ở giá trị 7,9 nM.
