Tổng quan luận án
Đề tài luận án tiến sĩ hóa học "Nghiên cứu điều chế và ứng dụng một số sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ" được thực hiện bởi nghiên cứu sinh Phạm Xuân Thạo, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Cao Hải Thường và TS Phạm Minh Tuấn tại Viện Khoa học và Công nghệ Quân sự (Bộ Quốc phòng), chuyên ngành Hóa Hữu cơ (mã số 9 44 01 14), bảo vệ năm 2023.
Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu
Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, nhóm chức sulfinyl ($-\text{S}(=\text{O})-$) đóng vai trò then chốt trong cấu trúc của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học và thuốc điều trị. Các dược phẩm phổ biến trên thị trường quốc tế chứa nhóm sulfoxide bao gồm: esomeprazole (dạng đồng phân của omeprazole điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng), armodafinil trong thuốc Nuvigil (đồng phân $(R)\text{-modafinil}$ điều trị rối loạn giấc ngủ), OPC-29030 (ức chế kết dính tiểu cầu), aprikalim (kích hoạt kênh kali), oxisurane (ức chế miễn dịch), các dẫn xuất pyrazolotriazine (điều trị tăng acid uric máu) và nhóm ustiloxins (chống ung thư).
Mặc dù sulfoxide dạng racemic cũng như đồng phân lập thể đã được nghiên cứu và ứng dụng quy mô lớn trên thế giới, nhưng tại Việt Nam các hướng nghiên cứu về tổng hợp và chuyển hóa sulfoxide còn nhiều hạn chế, đặc biệt là việc tìm kiếm các quy trình điều chế đơn giản, hiệu suất cao, sử dụng hóa chất và xúc tác thân thiện với môi trường, phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm trong nước.
Mục tiêu nghiên cứu
Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:
- Tổng hợp các sulfoxide từ các chất ban đầu dễ kiếm, phù hợp với điều kiện nghiên cứu thực nghiệm trong nước.
- Ứng dụng các sulfoxide đã tổng hợp trong tổng hợp hữu cơ và điều chế các hợp chất có hoạt tính sinh học (dẫn xuất thioamide, aminoalcohol, triazinane).
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu:
- Phương pháp tổng hợp sulfoxide hiệu quả cao, ổn định.
- Các hợp chất hữu cơ và hợp chất có hoạt tính sinh học chứa nhóm sulfoxide hoặc sử dụng sulfoxide làm chất trung gian chuyển hóa.
- Phạm vi nghiên cứu:
- Nghiên cứu phản ứng oxy hóa sulfide tạo sulfoxide sử dụng tác nhân urea - hydrogen peroxide (UHP) và các hệ xúc tác chọn lọc.
- Chuyển hóa sulfoxide và các dẫn xuất sulfinyl để tổng hợp các hợp chất dị vòng và dẫn xuất quan trọng: thioamide, 1,2-aminoalcohol, 1,3,5-triazinane.
- Không gian thực hiện: Viện Hóa học - Vật liệu (Phòng Vật liệu Cao phân tử) thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Quân sự và Khoa Hóa - Lý Kỹ thuật (Bộ môn Phòng Hóa) thuộc Học viện Kỹ thuật Quân sự, Hà Nội.
Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án
Luận án đã hệ thống hóa các hướng nghiên cứu lớn trên thế giới và trong nước về hóa học sulfoxide:
CÁC HƯỚNG TỔNG HỢP VÀ ỨNG DỤNG SULFOXIDE
PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP SULFOXIDE ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ
Các công trình nghiên cứu tiền đề
- Oxy hóa sulfide bằng hydrogen peroxide và xúc tác: Phản ứng oxy hóa sulfide tạo thành sulfoxide thường cạnh tranh với quá trình oxy hóa tiếp diễn tạo sulfone. Ji Hong-Bing và cộng sự đã sử dụng hệ $\text{H}_2\text{O}_2$ kết hợp xúc tác $\beta\text{-cyclodextrin}$ để kiểm soát độ chọn lọc, ghi nhận khi tăng nồng độ $\text{H}_2\text{O}_2$ và nhiệt độ từ $45\ ^\circ\text{C}$ lên $75\ ^\circ\text{C}$, hiệu suất chuyển hóa thành sulfone tăng mạnh từ 4% lên 91%. Drabowicz và Mikolaiczyk phát triển hệ $\text{H}_2\text{O}_2/\text{SeO}_2$ trong dung môi ethanol ở nhiệt độ phòng cho hiệu suất 80–95%. Bùi Thùy Trang và cộng sự oxy hóa di-tert-butyl disulfide bằng $\text{H}_2\text{O}_2$ 50% ở $0\ ^\circ\text{C}$ đạt hiệu suất 95%.
- Oxy hóa bằng Urea Hydrogen Peroxide (UHP): UHP được ghi nhận là chất oxy hóa thể rắn an toàn. Singh và cộng sự chứng minh UHP có khả năng oxy hóa chọn lọc sulfide thành sulfoxide (hiệu suất đến 90% ở nhiệt độ dưới $60\ ^\circ\text{C}$) hoặc tạo sulfone (đạt 93% ở $80\ ^\circ\text{C}$).
- Tổng hợp bất đối xứng và ứng dụng nhóm sulfinyl: Kagan, Modena và Uemura phát triển các hệ xúc tác bất đối trên cơ sở phức titan ($\text{Ti}(\text{O}i\text{Pr})_4$) kết hợp diethyl tartrate (DET) hoặc $(R)\text{-binaphthol}$, đạt độ chọn lọc đối quang lên đến 96% ee. Davis và Page sử dụng các dẫn xuất chiral oxaziridine và sulfonylimine đạt độ chọn lọc 40–98% ee. Trong ứng dụng tổng hợp, Ellman, Davis, Stahl, Zhang và Gomez đã chứng minh vai trò kiểm soát lập thể của nhóm tert-butanesulfinyl trong tổng hợp các dị vòng pyrrolidine, piperidine, amino acid, alkaloid và dẫn xuất ethambutol.
Khoảng trống nghiên cứu được lựa chọn
Luận án tập trung giải quyết:
- Tối ưu hóa phương pháp chế tạo phức chất rắn UHP và ứng dụng làm tác nhân oxy hóa sulfide/disulfide trong điều kiện êm dịu, kiểm soát việc tạo sản phẩm phụ sulfone.
- Phát triển phản ứng tổng hợp thioamide đa thành phần và phản ứng cộng từ imine với lưu huỳnh nguyên tố.
- Nghiên cứu phản ứng ghép đôi Pinacol giữa imine và aldehyde sử dụng hệ xúc tác kim loại ($\text{Zn-Cu}$, $\text{MeSiCl}_3$) để tổng hợp 1,2-aminoalcohol.
- Chế tạo vật liệu xúc tác spinen nano từ tính $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ có thể thu hồi bằng nam châm và ứng dụng làm xúc tác dị thể hiệu quả trong tổng hợp dẫn xuất 1,3,5-triazinane.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu
Cơ sở lý thuyết
- Bản chất liên kết sulfinyl: Liên kết $\text{S}-\text{O}$ trong phân tử sulfoxide ($\text{R}-\text{S}(=\text{O})-\text{R}'$) có tính chất trung gian giữa liên kết đôi phân cực và liên kết đơn mang điện tích tĩnh điện ($\text{S}^+-\text{O}^-$), với mật độ điện tích âm tập trung trên nguyên tử oxy. Sự hiện diện của cặp electron tự do trên nguyên tử lưu huỳnh cùng hai nhóm thế hữu cơ khác nhau tạo nên tâm bất đối xứng có độ bền cấu hình cao. Khả năng phối trí của oxy và lưu huỳnh với acid Lewis hoặc ion kim loại chuyển tiếp tạo ra phức trạng thái chuyển tiếp cứng nhắc, định hướng hiệu quả cho các phản ứng hóa học tiếp theo.
- Cơ chế phản ứng oxy hóa chọn lọc bằng UHP: UHP giải phóng hydrogen peroxide có kiểm soát trong môi trường phản ứng, hạn chế nồng độ oxy hoạt tính tự do quá mức, giúp quá trình oxy hóa dừng lại ở nấc sulfoxide.
- Cơ chế phản ứng ghép cặp Pinacol: Phản ứng tạo liên kết $\text{C}-\text{C}$ giữa imine và aldehyde dưới tác dụng của hệ chất khử kim loại ($\text{Zn-Cu}$) và các tác nhân hoạt hóa chlorosilane hình thành gốc tự do ketyl trung gian, định hướng chọn lọc tạo cấu trúc 1,2-aminoalcohol.
- Vật liệu xúc tác spinen từ tính $\text{CuFe}_2\text{O}_4$: Hạt ferrit đồng từ tính mang các tâm acid Lewis bề mặt, đóng vai trò xúc tác cho phản ứng ngưng tụ đa thành phần tạo vòng triazinane.
Phương pháp nghiên cứu và kỹ thuật phân tích
- Phương pháp tổng hợp: Hóa học tổng hợp hữu cơ thực nghiệm nhiều bước, khảo sát tối ưu hóa đơn biến và đa biến (dung môi, thời gian, nhiệt độ, tỷ lệ mol tác chất, tải lượng xúc tác).
- Kỹ thuật phân tích cấu trúc và đặc trưng vật liệu:
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H NMR}$, $^{13}\text{C NMR}$) xác định cấu trúc phân tử và độ dịch chuyển hóa học ($\delta$).
- Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) xác định các nhóm chức đặc trưng ($\text{S}=\text{O}$, $\text{C}=\text{S}$, $\text{C}=\text{N}$, $\text{N}-\text{H}$, $\text{O}-\text{H}$).
- Nhiễu xạ tia X bột (XRD) xác định cấu trúc tinh thể pha spinen của xúc tác $\text{CuFe}_2\text{O}_4$.
- Kính hiển vi điện tử quét (SEM) quan sát hình thái học bề mặt và kích thước hạt xúc tác.
- Từ kế mẫu rung (VSM) đo đường cong từ hóa xác định tính chất thuận từ/từ tính thu hồi của $\text{CuFe}_2\text{O}_4$.
- Đo nhiệt độ nóng chảy ($\text{Đnc}$) kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm rắn.
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1: Tổng quan về phương pháp tổng hợp sulfoxide và ứng dụng sulfoxide
Chương 1 tổng thuật chi tiết toàn bộ các cơ sở lý thuyết, các phương pháp điều chế và tiềm năng ứng dụng của nhóm hợp chất sulfoxide:
- Khái quát cấu trúc: Phân tích bản chất điện tử liên kết $\text{S}-\text{O}$, độ ổn định quang học của các đồng phân $(R)$ và $(S)$, khả năng khống chế lập thể của nhóm sulfinyl.
- Phương pháp tổng hợp sulfoxide:
- Oxy hóa sulfide bằng $\text{H}_2\text{O}_2$ (kết hợp các xúc tác $\text{MTO}$, $\beta\text{-cyclodextrin}$, $\text{V}_2\text{O}_5$, $\text{SeO}_2$).
- Oxy hóa sulfide bằng UHP kết hợp phthalic anhydride hoặc kiểm soát theo nhiệt độ phản ứng.
- Oxy hóa sulfide bằng peroxide hữu cơ ($\text{TBHP}$, Flavin 4a-peroxide, $\alpha\text{-azo hydrogen peroxide}$).
- Tổng hợp bất đối xứng sử dụng tác nhân Sharpless ($\text{Ti}(\text{O}i\text{Pr})_4/\text{DET}/\text{H}_2\text{O}$), xúc tác $(R)\text{-binaphthol}$, dẫn xuất chiral oxaziridine của Davis và sulfonylimine.
- Các phương pháp phân lập từ hỗn hợp biến thể racemic (oxy hóa, khử, hydro hóa bất đối bằng phức rhodium phosphine-phosphite).
- Tác nhân khác: chất oxy hóa chứa nitơ ($\text{TBA}^+\text{AuCl}_4^-/\text{HNO}_3$, $\text{TEMPO}/\text{NaOCl}$), tác nhân halogen ($\text{NBS}$, $\text{NCS}$), phương pháp quang hóa với 1,4-dimethoxynaphthalene, phương pháp điện phân muối bromide, peracid và dẫn xuất iodobenzene.
- Tổng hợp từ các hợp chất chứa lưu huỳnh khác: phản ứng giữa thiol và alken; phản ứng giữa $\text{SOCl}_2$, sulfinamide, thiosulfinate hoặc ester của acid sulfinic với tác nhân Grignard/hợp chất cơ kim; phản ứng giữa arene/enol ether với sulfinyl chloride; thủy phân sulfimine.
- Ứng dụng của sulfoxide trong tổng hợp hữu cơ và hoạt chất sinh học:
- Ứng dụng điều chế các hệ dị vòng: vòng 4 cạnh (dẫn xuất 2-azetidine qua $(S)\text{-tert-butanesulfinyl imine}$), vòng 5 cạnh (xúc tác phi heme-sắt $(S,S)\text{-PDP}$, dẫn xuất cis-2,5-pyrrolidine và azabicyclic tropene để tạo tiền chất (+)-cocaine), vòng 6 cạnh (dẫn xuất piperidin-4-ol, (+)-subcosine II, 2-allylpiperidine, (+)-coniine, (-)-pelletierine, (-)-antofine, (-)-tylocrebrine), hệ đa dị vòng ((+)-epi-Condyfoline qua phản ứng đóng vòng Michael/Mannich).
- Ứng dụng điều chế các hoạt chất sinh học: tổng hợp bất đối xứng $(S)\text{-N-acetylcolchinol}$, điều chế $\alpha\text{-amino acid}$ quang hoạt (độ chọn lọc $>90%$) và $\beta\text{-amino acid}$, dẫn xuất kháng khuẩn ethambutol, cũng như các aminoalcohol có cấu trúc phức tạp.
Chương 2: Phương pháp thực nghiệm
Chương này mô tả chi tiết quy trình, hóa chất và điều kiện thực nghiệm cho các nhóm phản ứng:
- Quy trình tổng hợp chất oxy hóa UHP: Kết tinh phức urea - hydrogen peroxide từ urea và dung dịch $\text{H}_2\text{O}_2$.
- Quy trình oxy hóa tổng hợp sulfoxide và thiosulfinate: Điều chế $(tert\text{-butyl})\ 2\text{-methylpropane-2-sulfinothioate}$, phenyl benzenesulfinothioate, allyl prop-2-ene-1-sulfinothioate và $N\text{-tert-butyl sulfinyl amide}$.
- Quy trình tổng hợp dẫn xuất thioamide:
- Phương pháp 3 thành phần trực tiếp từ amide/amine.
- Phương pháp tổng hợp từ imine và lưu huỳnh nguyên tố.
- Điều chế các dẫn xuất: $N\text{-(tert-butyl-sulfinyl)-benzothioamide}$, các dẫn xuất thế 4-methyl, 4-nitro, 4-methylthio, 4-methylsulfonyl; các dẫn xuất $N\text{-cyclohexyl}$, $N\text{-benzyl}$, $(R)\text{-N-(1-phenylethyl)}$, $N\text{-ethyl}$, $N\text{-isobutyl}$, morpholino(phenyl)methanethione.
- Quy trình điều chế imine và phản ứng ghép Pinacol tổng hợp 1,2-aminoalcohol:
- Điều chế $(E)\text{-N-benzylideneaniline}$ và các dẫn xuất 4-methyl, 4-bromo, $N\text{-benzylidene-2-methylpropane-2-sulfinamide}$.
- Ghép Pinacol giữa imine và aldehyde với hệ xúc tác $\text{Zn-Cu}$, $\text{MeSiCl}_3$, $\text{BF}_3\cdot\text{OEt}_2$ để tạo 1,2-diphenyl-2-(phenylamino)ethanol và các dẫn xuất thế.
- Quy trình chế tạo xúc tác $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ và tổng hợp dị vòng 1,3,5-triazinane:
- Chế tạo hạt nano từ tính $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ qua phương pháp sol-gel/đồng kết tủa và nung ở $800\ ^\circ\text{C}$.
- Phản ứng ngưng tụ giữa formaldehyde, amine thơm/béo (hoặc sulfinamide, sulfonamide) sử dụng xúc tác $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ tạo $1,3,5\text{-triazinane}$ đối xứng và bất đối xứng.
Chương 3: Kết quả và thảo luận
Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm thu được, kèm theo sự biện luận khoa học, phổ đặc trưng và các bảng số liệu tối ưu hóa:
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN CHÍNH (CHƯƠNG 3)
1. TỔNG HỢP UHP & SULFOXIDE 2. TỔNG HỢP THIOAMIDE 3. TỔNG HỢP AMINOALCOHOL 4. XÚC TÁC CuFe2O4 & TRIAZINANE
(Bảng 3.16, Hình 3.29-3.31)
1. Điều chế phức chất UHP và ứng dụng tổng hợp sulfoxide
- Đã khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol giữa urea và $\text{H}_2\text{O}_2$, thời gian và nhiệt độ phản ứng đến hiệu suất kết tinh UHP (Bảng 3.1). Phức chất UHP dạng tinh thể trắng (Hình 3.1) được khẳng định cấu trúc bằng phổ FT-IR (Hình 3.2).
- Khảo sát các điều kiện tổng hợp thiosulfinate từ disulfide: dung môi phản ứng (Hình 3.4), thời gian phản ứng (Hình 3.5), tỉ lệ mol disulfide:UHP (Bảng 3.2) và tỉ lệ xúc tác (Bảng 3.3). Các sản phẩm thiosulfinate ($89a$, $90$) được làm sáng tỏ cấu trúc qua phổ $^1\text{H NMR}$ và $^{13}\text{C NMR}$ (Hình 3.6, 3.7, 3.8).
- Tổng hợp thành công $N\text{-tert-butyl sulfinyl amide}$ với độ tinh khiết cao.
2. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất thioamide
- Phản ứng 3 thành phần: Khảo sát ảnh hưởng của bản chất xúc tác, nhiệt độ (Hình 3.10) đến hiệu suất tạo sản phẩm thioamide ($92a$). Tổng hợp thành công một dãy các hợp chất thioamide từ $N\text{-tert-butylsulfinyl amide}$ và các amine khác nhau (Bảng 3.4, Bảng 3.5). Biện luận cấu trúc các chất $92a$, $92b$, $N\text{-cyclohexylbenzothioamide}$ qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Hình 3.11 đến 3.16).
- Phản ứng từ imine và lưu huỳnh nguyên tố: Khảo sát quá trình tạo imine trung gian từ aldehyde và amine (Bảng 3.6, Bảng 3.7; phổ imine $93d$ tại Hình 3.17, 3.18). Sau đó cho phản ứng trực tiếp với lưu huỳnh để thu được các thioamide thơm và dị vòng, khẳng định cấu trúc dẫn xuất $92q$ bằng $^1\text{H NMR}$ và $^{13}\text{C NMR}$ (Hình 3.19, 3.20) theo cơ chế phản ứng được đề xuất (Sơ đồ 3.6).
3. Kết quả tổng hợp 1,2-aminoalcohol bằng phản ứng ghép Pinacol
- Đã nghiên cứu phản ứng ghép ngang $\text{C}-\text{C}$ giữa imine và aldehyde qua cơ chế gốc tự do Pinacol (Hình 3.21).
- Tối ưu hóa toàn diện hệ phản ứng:
- Tỉ lệ mol cặp kim loại khử $\text{Zn-Cu}$ (Bảng 3.8).
- Tỉ lệ tác nhân acid Lewis $\text{BF}_3\cdot\text{OEt}_2$ (Bảng 3.9).
- Tỉ lệ và loại dẫn xuất chlorosilane ($\text{MeSiCl}_3$) (Bảng 3.10, Bảng 3.11).
- Ảnh hưởng của dung môi hữu cơ đến hiệu suất tổng hợp aminoalcohol $97a$ (Hình 3.22).
- Mở rộng phạm vi tổng hợp cho dãy các 1,2-aminoalcohol có nhóm thế khác nhau trên nhân thơm (Bảng 3.12). Cấu trúc của hợp chất $97a$ được khẳng định bằng phổ $^1\text{H NMR}$ và $^{13}\text{C NMR}$ (Hình 3.23, 3.24).
4. Tổng hợp xúc tác spinen $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ và ứng dụng tổng hợp triazinane
- Đặc trưng vật liệu xúc tác $\text{CuFe}_2\text{O}_4$:
- Giản đồ XRD (Hình 3.25) khẳng định sự tạo thành đơn pha tinh thể cấu trúc spinen đồng ferrit.
- Ảnh SEM (Hình 3.26) mẫu nung ở $800\ ^\circ\text{C}$ cho thấy các hạt có hình thái đồng đều, độ xốp bề mặt thích hợp cho tâm xúc tác.
- Đường cong từ hóa VSM (Hình 3.27) chứng minh vật liệu có từ tính cao, cho phép thu hồi xúc tác bằng từ trường ngoài sau phản ứng.
- Tổng hợp 1,3,5-triazinane xúc tác $\text{CuFe}_2\text{O}_4$:
- Khảo sát ảnh hưởng của dung môi (Hình 3.28), hàm lượng xúc tác (Bảng 3.13) và tỉ lệ mol các chất tham gia (Bảng 3.14).
- Đánh giá khả năng tái sử dụng xúc tác: Xúc tác $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ được thu hồi bằng nam châm và tái sử dụng nhiều chu kỳ phản ứng mà không suy giảm đáng kể hiệu suất (Bảng 3.15).
- Tổng hợp thành công dãy dẫn xuất triazinane đối xứng và bất đối xứng ($100e$ và các dẫn xuất, Bảng 3.16). Cấu trúc sản phẩm $100e$ được chứng minh đầy đủ qua phổ FT-IR, $^1\text{H NMR}$ và $^{13}\text{C NMR}$ (Hình 3.29, 3.30, 3.31).
Bảng tổng hợp các nhóm phản ứng và hệ điều kiện tiêu biểu trong luận án
| Nhóm phản ứng |
Chất phản ứng ban đầu |
Hệ xúc tác / Tác nhân chính |
Sản phẩm chính |
| 1. Điều chế chất oxy hóa |
Urea + $\text{H}_2\text{O}_2$ |
Dung môi nước |
Phức Urea - Hydrogen Peroxide (UHP) |
| 2. Oxy hóa tạo sulfoxide |
Disulfide / Sulfide |
UHP / Xúc tác chọn lọc |
Thiosulfinate, $N\text{-tert-butyl sulfinyl amide}$ |
| 3. Tổng hợp Thioamide (A) |
$N\text{-tert-butylsulfinyl amide}$ + amine |
Nhiệt độ, dung môi thích hợp |
Dãy $N\text{-substituted benzothioamides}$ |
| 4. Tổng hợp Thioamide (B) |
Imine + $\text{S}$ nguyên tố |
Hệ dung môi / base |
Dãy Thioamide thơm và dị vòng |
| 5. Ghép cặp Pinacol |
Imine + Aldehyde |
Cặp $\text{Zn-Cu}$, $\text{MeSiCl}_3$, $\text{BF}_3\cdot\text{OEt}_2$ |
Dãy dẫn xuất 1,2-aminoalcohol |
| 6. Đóng vòng Triazinane |
Formaldehyde + Amine / Sulfonamide |
Spinen từ tính $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ (nung $800\ ^\circ\text{C}$) |
Dãy dẫn xuất dị vòng 1,3,5-triazinane |
Kết quả và những đóng góp mới
Đóng góp mới về mặt khoa học
- Quy trình tổng hợp sulfoxide thân thiện môi trường: Xây dựng thành công quy trình điều chế và làm sạch phức chất UHP thể rắn ổn định; ứng dụng UHP làm tác nhân oxy hóa sulfide/disulfide để tổng hợp thiosulfinate và $N\text{-tert-butyl sulfinyl amide}$ với hiệu suất cao, kiểm soát tốt việc tạo thành sản phẩm phụ sulfone.
- Phương pháp tổng hợp thioamide hiệu quả: Phát triển thành công 2 lộ trình điều chế thioamide: phản ứng 3 thành phần trực tiếp từ $N\text{-tert-butylsulfinyl amide}$ và phản ứng trực tiếp giữa imine với lưu huỳnh nguyên tố, mở rộng khả năng tổng hợp các thioamide có cấu trúc đa dạng mà không cần sử dụng các tác nhân thionyl hóa độc hại thông thường.
- Phát triển hệ xúc tác ghép đôi Pinacol: Tối ưu hóa hệ khử $\text{Zn-Cu}$ kết hợp với các tác nhân chlorosilane ($\text{MeSiCl}_3$) và acid Lewis ($\text{BF}_3\cdot\text{OEt}_2$) để thực hiện phản ứng ghép đôi $\text{C}-\text{C}$ chọn lọc giữa imine và aldehyde, tạo ra các hợp chất 1,2-aminoalcohol trong điều kiện phản ứng êm dịu.
- Chế tạo và ứng dụng xúc tác spinen từ tính $\text{CuFe}_2\text{O}_4$: Tổng hợp thành công vật liệu nano ferrit đồng $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ có cấu trúc spinen ổn định, hoạt tính xúc tác acid Lewis bề mặt cao trong phản ứng ngưng tụ đa thành phần tạo vòng 1,3,5-triazinane; xúc tác có khả năng tách nhanh bằng nam châm và tái sử dụng ổn định qua nhiều chu kỳ.
Ý nghĩa và giải pháp thực tiễn
- Đã xây dựng các quy trình tổng hợp sử dụng nguồn nguyên liệu dễ kiếm, các hệ xúc tác đơn giản, rẻ tiền, có khả năng tái sử dụng cao ($\text{CuFe}_2\text{O}_4$, $\text{Zn-Cu}$, $\text{Zn}/\text{NH}_4\text{Cl}$) và ưu tiên sử dụng dung môi nước hoặc dung môi hữu cơ thông dụng.
- Cung cấp phương pháp chủ động điều chế các tiền chất trung gian hữu cơ quan trọng (thioamide, aminoalcohol, triazinane) phục vụ cho nghiên cứu tổng hợp các hoạt chất dược dụng và hợp chất có hoạt tính sinh học tại Việt Nam.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Hạn chế của nghiên cứu
- Phạm vi nghiên cứu chủ yếu tập trung vào việc tối ưu hóa các điều kiện tổng hợp trên các mô hình phản ứng đại diện của các nhóm dẫn xuất sulfoxide, thioamide, aminoalcohol và triazinane.
- Các khảo sát lập thể chủ yếu khai thác trên các dẫn xuất có sẵn tâm lập thể (như $N\text{-tert-butyl sulfinyl}$), chưa mở rộng quy mô thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro hoặc in vivo đối với toàn bộ các dãy dẫn xuất mới tổng hợp được.
Hướng nghiên cứu tiếp
- Mở rộng ứng dụng của hệ xúc tác dị thể từ tính $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ cho các phản ứng đóng vòng dị vòng đa phối tử và các phản ứng ghép đôi $\text{C}-\text{C}$, $\text{C}-\text{N}$ khác.
- Ứng dụng các dẫn xuất sulfoxide và chiral sulfinyl amide đã điều chế vào việc tổng hợp toàn phần các cấu trúc phân tử thuốc và hợp chất thiên nhiên phức tạp (như các alkaloid, dẫn xuất ethambutol hoặc hợp chất kháng ung thư).
- Thử nghiệm sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn, kháng viêm và ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất thioamide và 1,2-aminoalcohol mới điều chế.
Giá trị tham khảo
Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao đối với:
- Nghiên cứu sinh, học viên cao học và sinh viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược: Cung cấp tổng quan hệ thống, toàn diện về hóa học các hợp chất sulfoxide, phương pháp oxy hóa bất đối xứng và các kỹ thuật tổng hợp dị vòng hiện đại.
- Giảng viên và cán bộ nghiên cứu: Tham khảo chi tiết các quy trình thực nghiệm (Chương 2) và phương pháp biện luận cấu trúc bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H NMR}$, $^{13}\text{C NMR}$) và phổ hồng ngoại (FT-IR) cho các nhóm hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh và nitơ.
- Các phòng thí nghiệm và nhà khoa học vật liệu xúc tác: Tham khảo quy trình chế tạo, đặc trưng tính chất vật lý (XRD, SEM, VSM) và phương pháp ứng dụng vật liệu spinen từ tính nano $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ trong xúc tác hữu cơ xanh dị thể.
Câu hỏi thường gặp
1. Tác nhân UHP được điều chế như thế nào và có ưu điểm gì so với $\text{H}_2\text{O}_2$ trong tổng hợp sulfoxide?
UHP (Urea Hydrogen Peroxide) là phức chất dạng tinh thể rắn được điều chế từ phản ứng giữa urea và dung dịch hydrogen peroxide. So với $\text{H}_2\text{O}_2$ dạng lỏng nồng độ cao (dễ gây nổ, khó bảo quản và dễ oxy hóa sulfide quá mức tạo sản phẩm phụ sulfone), UHP là chất oxy hóa thể rắn ổn định, an toàn, dễ định lượng, giải phóng oxy hoạt tính có kiểm soát, giúp phản ứng oxy hóa sulfide dừng lại ở giai đoạn sulfoxide với độ chọn lọc và hiệu suất cao.
2. Phản ứng ghép Pinacol tổng hợp 1,2-aminoalcohol trong luận án sử dụng hệ xúc tác và tác nhân hoạt hóa nào?
Phản ứng ghép cặp Pinacol giữa imine và aldehyde được thực hiện dưới tác dụng của hệ khử kim loại $\text{Zn-Cu}$, kết hợp với tác nhân hoạt hóa chlorosilane (đặc biệt là $\text{MeSiCl}_3$) và acid Lewis ($\text{BF}_3\cdot\text{OEt}_2$). Hệ tác nhân này thúc đẩy quá trình tạo gốc tự do trung gian và khống chế phản ứng ghép đôi tạo liên kết $\text{C}-\text{C}$ một cách chọn lọc.
3. Ưu điểm nổi bật của xúc tác $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ trong phản ứng tổng hợp triazinane là gì?
Xúc tác $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ là vật liệu có cấu trúc tinh thể spinen nung ở $800\ ^\circ\text{C}$, mang các tâm acid Lewis hoạt tính cao trên bề mặt giúp xúc tác hiệu quả cho phản ứng ngưng tụ tạo vòng 1,3,5-triazinane. Ưu điểm thực tiễn nổi bật là vật liệu có từ tính mạnh, cho phép thu hồi nhanh chóng và hoàn toàn khỏi hỗn hợp phản ứng bằng nam châm ngoài, có thể tái sử dụng qua nhiều chu kỳ phản ứng mà vẫn duy trì hiệu suất cao, giảm thiểu ô nhiễm môi trường.
4. Luận án đã phát triển những phương pháp nào để tổng hợp các dẫn xuất thioamide?
Luận án phát triển 2 phương pháp chính:
- Phản ứng 3 thành phần trực tiếp từ $N\text{-tert-butylsulfinyl amide}$ với các amin và aldehyde tương ứng dưới tác dụng của nhiệt độ và dung môi thích hợp.
- Phản ứng tổng hợp 2 giai đoạn: chuyển hóa aldehyde và amine thành imine trung gian, sau đó cho phản ứng trực tiếp với lưu huỳnh nguyên tố để chuyển hóa thành thioamide.
Kết luận
Luận án tiến sĩ của tác giả Phạm Xuân Thạo đã giải quyết thành công các vấn đề nghiên cứu về việc xây dựng quy trình điều chế chất oxy hóa UHP và ứng dụng để tổng hợp chọn lọc các hợp chất sulfoxide, thiosulfinate và sulfinyl amide. Đồng thời, công trình đã ứng dụng hiệu quả các hợp chất sulfoxide trung gian cùng các hệ xúc tác $\text{Zn-Cu}$ và xúc tác nano từ tính $\text{CuFe}_2\text{O}_4$ để tổng hợp thành công nhiều dãy dẫn xuất có giá trị sinh dược học cao gồm thioamide, 1,2-aminoalcohol và 1,3,5-triazinane. Các kết quả nghiên cứu không chỉ đóng góp có giá trị về mặt lý thuyết chuyển hóa hữu cơ mà còn mở ra định hướng ứng dụng thực tiễn trong việc chủ động điều chế hóa dược và tiếp cận các nguyên lý của hóa học xanh tại Việt Nam.
