Đặc điểm Cytokine và yếu tố tăng trưởng trong dịch não tủy bệnh nhân viêm tủy, liệt

Luận văn phân tích đặc điểm cytokine, yếu tố tăng trưởng trong dịch não tủy ở bệnh nhân viêm tủy cắt ngang, liệt và rối loạn cơ tròn.

• Tác giả: Trịnh Phương Đông
• Người hướng dẫn: TS. Thân Thị Trang Uyên
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Sinh học thực nghiệm
• Đề tài: Đặc điểm một số thành phần cytokine và yếu tố tăng trưởng tế bào trong dịch não tuỷ của bệnh nhân rối loạn cơ tròn, viêm tuỷ cắt ngang và liệt
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ khoa học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về Cytokine trong Dịch Não Tủy

Cytokine dịch não tủy đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán và theo dõi các bệnh lý thần kinh tủy sống. Nghiên cứu cytokine trong dịch não tủy của bệnh nhân viêm tủy cắt ngang (VTCN) và viêm tủy liệt giúp hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh. Các yếu tố tăng trưởng tế bào và cytokine gây viêm được phát hiện trong dịch não tủy có nồng độ khác nhau tùy theo mức độ nặng của bệnh. Phương pháp Luminex được sử dụng để đo lường chính xác các thành phần này. Sự thay đổi nồng độ cytokine kháng viêm cũng được ghi nhận, cho thấy cơ thể đang cố gắng tự điều chỉnh trong quá trình viêm. Những phát hiện này có giá trị lâm sàng cao trong việc xác định tiên lượng bệnh.

1.1. Khái niệm Cytokine và Dịch Não Tủy

Cytokine là những protein nhỏ được tiết ra từ tế bào miễn dịch. Dịch não tủy bao quanh não và tủy sống, là môi trường quan trọng. Sự xuất hiện của cytokine trong dịch não tủy phản ánh tình trạng viêm ở hệ thần kinh trung ương. Các loại cytokine gây viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17A thường tăng cao ở bệnh nhân viêm tủy liệt. Ngược lại, cytokine kháng viêm như IL-10, IL-4 có nồng độ thấp hơn.

1.2. Tầm Quan Trọng Lâm Sàng

Việc phân tích cytokine dịch não tủy giúp chẩn đoán các bệnh viêm tủy sớm. Nồng độ cytokine thay đổi theo giai đoạn bệnh, từ đó có thể dự báo tiên lượng. Bệnh nhân viêm tủy cắt ngang có đặc điểm hình ảnh cytokine riêng biệt. Theo dõi nồng độ các yếu tố này giúp đánh giá hiệu quả điều trị. Yếu tố tăng trưởng thần kinh cũng được xem xét trong bối cảnh tái sinh tủy sống.

II. Đặc Điểm Cytokine Gây Viêm ở Bệnh Nhân Viêm Tủy

Các cytokine gây viêm chiếm vai trò chủ đạo trong quá trình viêm tủy cắt ngang. Nghiên cứu cho thấy IL-6, TNF-α, IL-1β có nồng độ tăng đáng kể trong dịch não tủy của bệnh nhân viêm tủy liệt. IFN-γ được sản xuất bởi tế bào T tham gia vào phản ứng miễn dịch. IL-17A liên quan đến viêm tủy qua con đường Th17. Sự gia tăng các cytokine pro-inflammatory này dẫn đến thiệt hại thần kinh mạn tính. GM-CSF và G-CSF kích thích recruitment các tế bào miễn dịch vào vùng tổn thương. Mức độ cytokine gây viêm tương quan với mức độ liệt của bệnh nhân.

2.1. Vai Trò của TNF α và IL 6

TNF-α là một cytokine viêm mạnh, tăng permeability của hàng rào máu-não. IL-6 kích hoạt tế bào B và tế bào T, tăng cường phản ứng miễn dịch. Cả hai đều thúc đẩy STAT3 và NF-κB, các yếu tố điều hòa viêm. Nồng độ cao của chúng gây tổn thương tế bào thần kinh. Giảm nồng độ TNF-α bằng thuốc ức chế có thể cải thiện tình trạng bệnh nhân viêm tủy cắt ngang.

2.2. IL 17A và Con Đường Th17

IL-17A được sản xuất bởi tế bào Th17, một nhóm tế bào T chuyên biệt. Cytokine này tạo viêm tại chỗ bằng cách kích hoạt tế bào hình sao. IL-17A tăng sự thẩm thấu của hàng rào huyết-não. Con đường IL-17A liên quan trực tiếp đến tổn thương mạn tính ở viêm tủy liệt. Ức chế IL-17A được coi là chiến lược điều trị tiềm năng cho viêm tủy cắt ngang.

III. Cytokine Kháng Viêm và Cơ Chế Tự Điều Chỉnh

Bên cạnh cytokine gây viêm, cytokine kháng viêm cũng xuất hiện trong dịch não tủy với vai trò bảo vệ. IL-10 là cytokine kháng viêm chính, được sản xuất bởi tế bào Treg. TGF-β (Transforming growth factor-beta) hỗ trợ tái sinh và điều chỉnh miễn dịch. IL-4 và IL-5 liên quan đến phản ứng Th2, giúp kiểm soát viêm. BAFF (B cell Activating Factor) có vai trò phức tạp trong miễn dịch. Cân bằng giữa cytokine pro-inflammatory và anti-inflammatory quyết định tiến trình bệnh. Bệnh nhân có nồng độ IL-10 cao hơn có tiên lượng tốt hơn. Yếu tố tăng trưởng thần kinh như NGF hỗ trợ phục hồi sau viêm tủy.

3.1. Vai Trò của IL 10 và Tế Bào Treg

IL-10 được sản xuất chủ yếu từ tế bào Treg và tế bào B. Cytokine kháng viêm này ức chế TNF-α và IL-6. IL-10 giúp giảm tổn thương do miễn dịch gây ra. Nồng độ IL-10 thấp ở bệnh nhân nặng với viêm tủy liệt. Tăng cường IL-10 bằng liệu pháp gene hoặc tế bào là hướng nghiên cứu mới. Tế bào Treg có thể được kích hoạt để tăng sản xuất IL-10.

3.2. TGF β và Quá Trình Tái Sinh

TGF-β (Transforming growth factor-beta) thúc đẩy tái sinh tế bào thần kinh. Cytokine này kích hoạt tế bào gốc để phát triển và biệt hóa. TGF-β giảm viêm bằng cách ức chế tế bào Th1 và tế bào Th17. Ghép tế bào gốc tăng TGF-β trong dịch não tủy. Liệu pháp kết hợp sử dụng TGF-β và NGF cho kết quả tốt ở bệnh nhân viêm tủy cắt ngang.

IV. Ứng Dụng Ghép Tế Bào Gốc và Thay Đổi Cytokine

Ghép tế bào gốc đơn nhân tủy xương (BMMNC) là phương pháp điều trị mới cho viêm tủy cắt ngang và liệt. Sau ghép BMMNC, nồng độ cytokine trong dịch não tủy thay đổi đáng kể. Tế bào gốc sản xuất yếu tố tăng trưởng như NGF, GDNF, FGF-2 và PDGF-BB. BMP-9 được thể hiện tăng, hỗ trợ tái sinh xương. Bệnh nhân trước ghép có nồng độ cytokine viêm cao, sau ghép giảm xuống. IL-10 và TGF-β tăng sau ghép tế bào. Phân tích mạng lưới tương tác giữa các yếu tố tăng trưởng cho thấy sự phục hồi của chức năng tủy sống. GO term và KEGG pathway phân tích cho thấy tế bào gốc tham gia vào điều chỉnh miễn dịch và tái sinh thần kinh.

4.1. Tế Bào Gốc và Sản Xuất Yếu Tố Tăng Trưởng

Tế bào gốc BMMNC sản xuất yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF). NGF-β kích thích tái sinh sợi thần kinh bị tổn thương. FGF-2 và GDNF được sản xuất bổ sung, hỗ trợ tồn tại tế bào thần kinh. PDGF-BB tuyển dụng tế bào tạo máu. GDF-15 có tác dụng kháng viêm mạnh. Các yếu tố này phối hợp tạo môi trường thuận lợi cho phục hồi thần kinh. Ghép BMMNC tăng vượt trội nồng độ các yếu tố này.

4.2. Kết Quả Lâm Sàng Sau Ghép Tế Bào

Bệnh nhân liệt sau ghép BMMNC có cải thiện chứng chỉ vận động. Đánh giá EMG (xét nghiệm ghi điện cơ) cho thấy hoạt động cơ tăng. Nồng độ cytokine viêm giảm 30-50% trong 3 tháng sau ghép. Tế bào Treg tăng, IL-10 tăng cao. Phục hồi chức năng được theo dõi bằng phân tích KEGG pathway. Bệnh nhân viêm tủy cắt ngang có tỷ lệ phục hồi cao khi ghép sớm.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Một số bệnh tổn thương thần kinh 1. Rối loạn cơ tròn (Spinal Bifina) Rối loạn cơ tròn (RLCT - Spinal Bifina) là một dạng khuyết tật của ống thần kinh (neural tube defect). Thuật ngữ này mô tả gai xương bị hở hay cột sống bị nứt tạo kẽ hở.

Hậu quả nghiêm trọng nhất của RLCT do nứt đốt sống có thể bao gồm cơ suy yếu hoặc liệt ở phần do cột sống điều khiển bị nứt, và có thể dẫn đến mất khả năng kiểm soát bàng quang và đại tràng. Thoát vị màng não tuỷ là phần màng cứng bao bọc bảo vệ xung quanh tủy sống bị phình ra ngoài thông qua vết nứt trên đốt sống tạo thành túi thoát vị. Trong các trường hợp thoát vị màng não tủy chưa dẫn tới ảnh hưởng tuỷ sống nên bệnh có thể điều trị mà không có ảnh hưởng hoặc ít ảnh hưởng tới đường thần kinh. Thoát vị màng não tủy có thể dẫn đến các triệu chứng đi kèm là rối loạn các cơ tròn; cụ thể, một số nghiên cứu cho thấy 42,2 – 71,2% các bệnh nhân mắc thoát vị màng não tủy sẽ dẫn đến rối loạn chức năng ruột (đại tiện, tiểu tiện không tự chủ hoặc táo bón) [2, 72].

Điều này ảnh hưởng rất nhiều đến chất lượng sống của người bệnh, gây cho họ cảm giác xấu hổ, trầm cảm và tự cách ly bản thân với xã hội. Rối loạn cơ tròn (RLCT) có nhiều dạng khác nhau tùy thuộc vào nguyên nhân cơ bản và các triệu chứng. Các triệu chứng đa dạng bao gồm bàng quang hoạt động quá mức, tiểu gấp, tần suất, tiểu không tự chủ hoặc khó đi tiểu. Theo tác giả Dorsher và cộng sự, các dạng RLCT do ảnh hưởng thần kinh thường gặp bao gồm tiểu không tự chủ, bàng quang co cứng, bàng quang giãn và hỗn hợp nhiều triệu chứng [21].

Những bệnh nhân tiểu không tự chủ do mất kiểm soát bàng quang có nguyên nhân là từ những tổn thương trên tủy sống và não bộ (hệ thần kinh thực vật) gây ra những kích thích đi tiểu không mong muốn [21]. Bàng quang co cứng thường do tổn thương và dò tủy sống ở đốt sống thứ 10 dẫn đến cơ tròn bàng quang và cơ niệu đạo không hoạt động cùng lúc và thường co thắt chặt ở cùng một thời điểm khiến bệnh nhân không đi tiểu được và có thể gây hại cho thận [1, 21]. Bàng quang giãn hay bàng quang giảm lực trương thường do tổn thương thần kinh ngoại vi đi từ tủy sống khiến bệnh nhân mất cảm giác áp lực bàng quang khi bàng quang đầy nước tiểu, và đôi khi bệnh nhân sẽ xảy ra tình trạng tiểu són do cơ tròn hoạt động không bình thường [21]. Cuối cùng là tình trạng xảy ra do sự kết hợp các dạng đã nêu trên [21].

5 Những nghiên cứu trên thế giới hiện nay xoay quanh nguyên nhân và các liệu pháp điều trị RLCT. Tỷ lệ hiện mắc RLCT ở Hoa Kỳ và nhiều nước châu Âu được ước tính là 0,5 - 0,8 trường hợp trên 1. Nguyên nhân của bệnh xuất phát từ nhiều nguồn khác nhau, từ cả hai yếu tố di truyền, yếu tố miễn dịch và môi trường đều góp phần vào gây ra RLCT. Ước tính nguy cơ của yếu tố di truyền gây bệnh là khoảng 60 - 70% tính trên cơ sở tỷ lệ tương đối của các anh chị em bị ảnh hưởng khi được phân tích trong các cuộc khảo sát về tỷ lệ hiện mắc vào những năm 1960 ở South Wales, Glasgow và London, Vương quốc Anh [10].

Các yếu tố môi trường có liên quan đến gây bệnh RLCT bao gồm tiếp xúc với chất ô nhiễm như ô nhiễm không khí [68], các hợp chất liên quan đến nitrat [8], thuốc trừ sâu [7] … và và chất độc hại cá nhân như rượu và thuốc lá [30]. Ngoài ra, yếu tố dinh dưỡng trong quá trình mang thai của các bà mẹ cũng ảnh hưởng đến nguy cơ mắc SB. Theo nghiên cứu Kirke và cộng sự năm 1993, tình trạng giảm folate trong quá trình mang thai là yếu tố ảnh hưởng đến việc tăng nguy cơ mắc RLCT [45]. Tuy nhiên, hầu hết các yếu tố này không được quan sát một cách nhất quán, xuất hiện không thường xuyên hoặc không cho thấy mức độ rủi ro cao.

Liệt (Paralysis) Liệt là tình trạng mất khả năng kiểm soát một cơ hoặc một nhóm cơ trong một bộ phận của cơ thể. Theo thông tin từ trang https://www.com/, liệt cục bộ thường ảnh hưởng đến các vùng như mặt, bàn tay, bàn chân hoặc dây thanh âm. Liệt toàn thân được chia nhỏ dựa trên mức độ cơ thể bị liệt: liệt một bên chỉ ảnh hưởng đến một chi, chẳng hạn như một tay hoặc một chân; liệt nửa người ảnh hưởng đến một bên của cơ thể, chẳng hạn như chân và cánh tay của cùng một bên cơ thể. Chứng liệt nửa người ảnh hưởng đến cùng một khu vực ở cả hai bên của cơ thể, chẳng hạn như cả hai cánh tay hoặc cả hai bên mặt.

Bệnh liệt nửa người có thể ảnh hưởng đến phần thân dưới (bao gồm cả 2 chân) hoặc phân thân trên. Chứng liệt tứ chi ảnh hưởng đến cả hai cánh tay và cả hai chân và đôi khi toàn bộ khu vực từ cổ trở xuống. Chức năng của tim, phổi và các cơ quan khác cũng có thể bị ảnh hưởng. 6 Nguyên nhân của liệt có thể do bất kỳ phần nào của hệ thống chuyển tiếp tín hiệu thần kinh hoặc bộ phận xử lý thông tin tín hiệu thần kinh (chẳng hạn như não, tủy sống, dây thần kinh hoặc điểm nối giữa dây thần kinh và cơ) bị hư hỏng, các tín hiệu di chuyển sẽ không đến được các cơ và dẫn đến tê liệt.

Một trong số các nguyên nhân của liệt là do tổn thương dây thần kinh điều khiển hoạt động, do đó có thể làm tê liệt các cơ mà dây thần kinh bị tổn thương phụ trách. Một người có thể bị liệt bẩm sinh do dị tật bẩm sinh như tật nứt đốt sống, xảy ra khi não, tủy sống và/hoặc lớp bao bọc bảo vệ họ không hình thành đúng cách. Trong hầu hết các trường hợp, mọi người bị tê liệt do tai nạn hoặc tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến cách hoạt động của cơ và dây thần kinh. Một nghiên cứu tiến hành khảo sát dân số Bại liệt do Quỹ Christopher và Dana Reeve tài trợ và Trung tâm Phát triển và Người khuyết tật của Đại học New Mexico triển khai cho thấy có gần 1/50 người Mỹ đang sống chung với một dạng liệt – tương đương với khoảng sáu triệu người trên tổng dân số [20].

Trạng thái liệt cấp tính có thể bắt nguồn từ các hội chứng tổn thương thần kinh, ví dụ như hội chứng Guillain-Barre (GBS) do những tổn thương ở các dây thần kinh gây ra trực tiếp bởi virus hoặc gián tiếp thông qua sự đáp ứng miễn dịch quá mức với các kháng nguyên virus [27], hoặc hội chứng liệt Trung Quốc (Chinese paralytic syndrome) gặp ở 88 bệnh nhân/90 bệnh nhân có biểu hiện liệt cấp tính tại phía bắc Trung Quốc; đây là một hội chứng có biểu hiện lâm sàng giống với GBS nhưng lại có sinh bệnh lý không giống với các bệnh nhân GBS [56]. Hệ thần kinh bị tổn thương có thể chia thành hai loại là chấn thương não bộ và chấn thương tủy sống, cả hai loại đều có thể dẫn đến liệt cấp tính hoặc liệt mãn tính. Với các bệnh chấn thương tủy sống, các bệnh thường gặp dẫn đến liệt như bệnh đa xơ cứng xảy ra do viêm tự miễn ở giai đoạn sớm của tuổi trưởng thành, dẫn đến cơ thể tự tấn công các thành phần của bao myelin, làm các sợi myelin bị tách ra thành từng mảng dẫn đến hiệu quả dẫn truyền xung thần kinh kém và dẫn đến liệt [83]; hay bệnh viêm tủy cắt ngang gây ra viêm một hoặc nhiều đoạn của tủy sống (thường xảy ra sau khi bị nhiễm trùng) dẫn đến các biểu hiện lâm sàng như liệt mềm (Flaccid Paralysis) và mất khả năng vận động [92]. Với các bệnh tổn thương não, Liệt thường là triệu chứng lâm sàng của đột quỵ do sự gián đoạn trong quá trình cung cấp máu cho não (vỡ hoặc rò rỉ hoặc tắc mạch máu não bởi các cục máu đông hay vật thể lạ) hay chấn thương sọ não do va đập mạnh hay các khối u đè lên, xâm lấn mô não bên cạnh.

Ngoài 7 ra, liệt cũng là biểu hiện lâm sàng sớm của trẻ mắc bệnh bại não do tổn thương não trong thời kỳ mang thai [57]. Viêm tủy cắt ngang (Transverse Myelitis) Viêm tủy cắt ngang là tình trạng viêm cả hai bên của một đoạn tủy sống. Rối loạn thần kinh này thường làm hỏng lớp vật liệu cách điện bao bọc các sợi tế bào thần kinh (myelin). Viêm tủy cắt ngang làm gián đoạn các thông điệp mà các dây thần kinh tủy sống gửi đi khắp cơ thể.

Điều này có thể gây đau, yếu cơ, tê liệt, các vấn đề về cảm giác hoặc rối loạn chức năng bàng quang và ruột. Các dấu hiệu đặc trưng của hội chứng là mức độ cảm giác tăng hoặc giảm dần gây ra bởi sự gián đoạn trong cơ chế thần kinh tại các điểm của tủy sống. Hội chứng viêm tủy cắt ngang có thể phát sinh từ nhiều nguồn khác nhau. Theo nguồn thống kê từ trường Đại học Y John Hopskin (www.org), có khoảng 60% các trường hợp mắc viêm tủy cắt ngang vẫn chưa rõ nguyên nhân, 40% còn lại liên quan đến các rối loạn tự miễn như đa xơ cứng, viêm thần kinh tủy, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren, bệnh Sarcoidosis và các bệnh khác.

Một trong số các nguyên nhân thường gặp là hiện tượng hệ thống miễn dịch biểu hiện quá mức sau khi nhiễm trùng hoặc tiêm chủng. Kết quả của sự nhiễm trùng trực tiếp khiến hệ thống miễn dịch đáp ứng miễn dịch nhưng sự biểu hiện quá mức không thể kiểm soát dẫn đến hệ thống miễn dịch sẽ chống lại hệ thống thần kinh của cơ thể bào gồm chống lại các sợi thần kinh thông qua khử myelin (bệnh đa xơ cứng, viêm dây thần kinh thị giác .) hoặc tấn công tủy sống gây tổn thương tủy (bệnh viêm tủy cắt ngang, bệnh Devic …) [40, 44]. Tại Anh, các ước tính về tỷ lệ mắc hàng năm của bệnh viêm tuỷ cắt ngang tự phát hoặc sau lây nhiễm viêm tủy dao động từ 1,3 đến 8 trường hợp/1 triệu dân [22]. Mặc dù rối loạn có thể phát triển ở mọi lứa tuổi, nhưng tỷ lệ mắc bệnh đạt ngưỡng cao nhất ở hai mức tuổi là ở tuổi 10 đến 19 và ở tuổi 30 đến 39 [5].

Không có mô hình rõ ràng trong số các trường hợp viêm tủy cắt ngang liên quan đến giới tính, phân bố địa lý hoặc yếu tố gia đình.