CHƯƠNG 1. Tổng quan về albendazol. Cấu trúc hóa học. Dược động học.
Các dạng bào chế trên thị trường. Muối dược phẩm. Khái niệm và phân nhóm muối trong dược phấm. Quy tắc pKa về sự hình thành muối.
Muối của albendazol với một so acid carboxylic. Vai trò và một số ứng dụng thực tế tạo muối trong dược phẩm. Các phương pháp chế tạo tinh thề muối. Phương pháp kết tinh sử dụng dung môi.
Phương pháp kết tinh không sử dụng dung môi. ĐÓI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 13 2. Nguyên vật liệu và thiết bị. Nội dung nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu. Khảo sát lựa chọn một số acid carboxylic để tạo muối với albendazol. Khảo sát các phương pháp tạo muối của albendazol với acid carboxylic. Kiểm tra sơ bộ độ tinh khiết và xác định cấu trúc của các sản phẩm.
Đánh giá về độ tan của các sản phẩm muối, đánh giá về độ hòa tan của sản phẩm muối và độ hòa tan của sản phẩm muối khi đưa vào viên nén. 15 CHƯƠNG 3: THựC NGHIỆM, KẾT QUA VÀ BÀN LUẬN. Khảo sát lựa chọn một số acid carboxylic đế tạo muối với albendazol. Lựa chọn acid carboxylic tạo muối.
Khảo sát các phương pháp tạo muối. Phương pháp bay hơi dung môi. Phương pháp kết tinh phản ứng. Phương pháp kết tinh làm lạnh.
Xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ. Phổ hồng ngoại (ĨR). Phổ khối lượng (MS). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (*H-NMR).
Phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR). Phồ nhiễu xạ tia X (PXRD). Đánh giá về độ tan của các sản phẩm muối, đánh giá về độ hòa tan của sản phẩm muối và độ hòa tan của sản phấm muối khi đưa vào viên nén. Định lượng muối cùa albendazol với acid carboxylic trong sản phẩm.
Thử độ tan của các sản phẩm muối. về các acid carboxylic tạo muối. về các phương pháp tạo muối. về đặc trưng của sản phẩm.
về đánh giá độ tan, độ hòa tan của sản phẩm muối và độ hòa tan khi đưa sản phấm muối vào công thức viên.40 KẾT LUẬN VÀ KIÉN NGHỊ.43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AT Khoảng nhiệt độ nóng chảy bC-NMR (Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy) Phố cộng hưởng từ carbon 13 'h-nmr (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) Pho cộng hưởng từ hạt nhân proton CTCT Công thức cấu tạo DSC (Differential scanning calorimetry) Quét nhiệt lượng vi sai đvC Đơn vị carbon H giờ IR (Infrared spectroscopy) Phồ hồng ngoại MS (Mass spectrometry) Phố khối lượng STT Số thứ tự t°nc Nhiệt độ nóng chảy t° Nhiệt độ v/v Tỷ lệ thế tích/ thể tích XRD (X-ray powder diffraction) Nhiễu xạ tia X API (Active pharmaceutical ingredients) Dược chất Co-former Thành phần kết hợp với dược chất c Nồng độ ABZ Albendazol ABZ.OA Muối của albendazol với acid oxalic ABZ.MA Muối của albendazol với acid Malei DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÔ THỊ Hình 1. Công thức cấu tạo albendazol. Phân loại dược chất rắn. Phản ứng tạo muối phương pháp bay hơi dung môi.
Phản ứng tạo muôi phương pháp kết tinh phản ứng. Phản ứng tạo muối phương pháp kết tinh làm lạnh. Độ tan các mẫu trong môi trường nước. Độ tan các mẫu trong môi trường HC1 O,1M.
Biễu diễn tỉ lệ dược chất hòa tan theo thời gian của mẫu bột.7: Biễu diễn tỉ lệ dược chất hòa tan theo thời gian của mẫu viên nén. 35 DANH MỤC CÁC BANG Bảng 1. Phân nhóm muối trong dược phẩm. Dự đoán sản phẩm tạo thành.
Một so acid carboxylic tạo muối với albendazol. Tần suât sử dụng một sô acid carboxylic tạo muối trong dược phâm. Cấu trúc một số muối của albendazol với acid hữu cơ đã công bố. ứng dụng của việc tạo muối dược phấm trong thương mại.
Phân loại một số phương pháp kết tinh không dùng dung môi. Nguyên liệu sử dụng và xuất xứ. Thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu. Đối tượng thử độ hò a tan.
Dự đoán sản phấm từ giá trị ApKa giữa ABZ và acid carboxylic. Sơ đồ phản ứng tạo muối. Ket quả khảo sát phương pháp bay hơi dung môi (methanol). Ket quả khảo sát phương pháp bay hơi dung môi (ethanol 96%).
Kết quả khảo sát phương pháp kết tinh phản ứng dung mồi methanol. Kết quả khảo sát phương pháp kết tinh phản ứng dung môi ethanol 96%. Ket quả khảo sát phương pháp kết tinh làm lạnh dung môi methanol. Ket quả khảo sát phương pháp kết tinh làm lạnh dung môi ethanol 96%.
Kết quả phân tích phổ IR của muối ABZ.OA và ABZ. Kết quả phân tích phổ khối lượng của muối ABZ.OA và ABZ. Kết quả phân tích phổ IH-NMRcủa muối ABZ.OA và ABZ. Kết quả phân tích phổ 13C-NMR của muối ABZ.OA và ABZ.
Kết quả phân tích phổ XRD của muối ABZ. Kết quả phân tích phổ XRD của muối ABZ. Kết quả định lượng sản phấm tông hợp. Kết quả độ tan trong nước.
Kết quả độ tan trong HC1 0,lM. Các mẫu bột đem thử độ hòa tan. Kết quả thử độ hòa tan các mẫu bột dược chất. Dự kiến các công thức viên.
Kết quả thử độ hòa tan các mẫu viên dược chất. Kết quả khảo sát độ 1 ặp giữa c ác mẻ.38 ĐẶT VÁN ĐỀ Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat, được tổng hợp bởi Robert J. Gyurik và Vassilios J. Theodorides, được cấp bằng sáng chế vào năm 1975 [10].
Năm 1977, albendazol được giới thiệu như là thuốc tẩy giun dành cho cừu ở úc. Năm 1982 được đăng ký sử dụng cho người [2]. Albendazol có phổ tác dụng rộng, khả năng dung nạp tốt, giá thành rẻ, nằm trong danh sánh thuốc thiết yếu của WHO [16], [18]. Thuốc được dùng đề điều trị bệnh âu trùng sán lợn ở nhu mô thần kinh và bệnh nang sán do âu trùng sán chó gây ra.
Albendazol cũng có phổ tác dụng rộng trên các giun đường ruột như giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lươn, giun kim, giun xoắn. Albendazol cũng có tác dụng đối với thể ấu trùng di trú ở da [2]. Albendazol được hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa [2]. Theo hệ thống phân loại sinh dược học, albendazol thuộc nhóm II, với độ tan thấp (9 mg/L) và tính thấm cao (LogP 2.
Trong điều trị bệnh sán toàn thân, do độ tan kém dẫn tới lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung thấp, nên liều lượng dùng để đạt được tác dụng điều trị cao (800 mg/ngày sử dụng từ 8-30 ngày), điều này có thể dẫn đến một số tác dụng không mong muốn như sốt, mẩn đỏ và ngứa da, đau họng, rụng tóc, mệt mỏi, độc tính trên gan [29]. Một số nghiên cứu đã được thực hiện với mục đích cải thiện độ hòa tan của al- bendazol như tạo phức với cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn với polyvinylpyrrolidon (PVP), tạo tinh thế nano, tạo muối với acid hydrochloric [7]. Trong đó, nghiên cứu tạo muôi của albendazol với acid carboxylic là một hướng đi mới nhưng lại có ít nghiên cứu được thực hiện trên thế giới. Do đó, với mong muốn giải quyết vấn đề độ hòa tan thấp của albendazol, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài với 2 mục tiêu: - Chế tạo tinh thể muối của albendazol với một số acid carboxylic.
- Đánh giá thử độ tan và độ hòa tan tinh thể muối chế tạo được. Tống quan về albendazol 1. Cấu trúc hóa học o Hình 1. Công thức cấu tạo albendazol - Tên khoa học: methyl (5-(propylthio)-1 //-benzo[íZ]imidazol-2-yl) carbamat [1], [31].
- Công thức phân tử: C12H15N3O2S [1] - Thành phần nguyên tố: c 54,32%; H 5,70%; N 15,84%; o 12,06%; s 12,08% [31]. - Khối lượng phân tử: 265,33 [1]. - Một số tên khác: albendazolum [31]. Tính chắt lý hóa - Mô tả: Bột màu trắng, hơi vàng [1].
- Hình dạng tiểu phân: Dạng vô định hình, dạng tinh thề có 2 dạng I và n [16] (phụ lục 14). - Độ tan: Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong acid formic khan, hơi tan trong methanol [1] - Điểm nóng chảy: 208 - 21 o°c [31 ]. Tác dụng dược lý Albendazol là một dẫn chất benzimidazol carbamat, có cấu trúc liên quan với thi- abendazol và mebendazol. Thuốc được dùng để điều trị bệnh ấu trùng sán lợn ở nhu mô thần kinh và bệnh nang sán do ấu trùng sán chó gây ra [2].
Albendazol cũng có phổ tác dụng rộng trên các giun đường ruột như giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lươn, giun kim và giun xoắn. Albendazol cũng có tác dụng đối với thế ấu trùng di trú ở da. Albendazol cũng có tác dụng điều trị bệnh sán lá gan [2]. Dược động học Albendazol được hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa, nhưng sự hấp thu sẽ tăng lên đáng kể khi dùng cùng thức ăn có chất béo.
Thuốc được phân bố rộng khắp trong các dịch của cơ thề, vào dịch não tủy, nang sán, gan, huyết thanh, nước tiểu. Liên kết với protein huyết tương cao (70%). Chuyển hóa nhanh và mạnh qua gan bước một để 2 tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính là albendazol sulfoxid, là chất có nồng độ đủ để phát hiện trong huyết tưong. Albendazol cũng được chuyển hóa thành 6-hydroxy sul- foxid và sulfon, nhung nồng độ không đủ đế phát hiện trong huyết tương.
Sau khi uống một liều duy nhất 400 mg albendazol, nồng độ đỉnh của chất chuyển hóa có hoạt tính là albendazol sulfoxid đạt được trong huyết tương khoảng 0,46-1,58 microgam/ mL sau 2 đến 5 giờ, nửa đời thải trừ là 8-12 giờ [2]. Tương tự, nếu uống một liều là 15 mg/kg thì nồng độ đỉnh của albendazol sulfox- id trong huyết tương khoảng 0,45-2,96 microgam/ mL sau 4 giờ, thời gian bán thải là 10-15 giờ [2]. Khoảng 1% được thải trừ qua nước tiếu dưới dạng albendazol sulfoxid trong vòng 24 giờ, các chất chuyền hóa khác cũng được thải trừ qua thận. Một lượng không đáng kể chất chuyển hóa sulfoxid được thải trừ qua mật [2].
Các dạng bào chế trên thị trường Albendazol viên nén, hàm lượng thường dùng 200 mg, 400 mg của hãng STADA [29]. Muối dược phẩm 1. Khái niệm và phân nhóm muối trong dược phẩm > Khái niệm Muối dược phẩm là một phân tử bị ion hóa (có thể ở dạng cation hoặc anion) liên kết với một phân tử khác bằng liên kết ion [4]. > Phân nhóm muối trong dược phẩm [22].
Muối trong dược phẩm được phân nhóm theo hợp phần acid hoặc base liên họp với phân tử dược chât.1 dưới đây: Bảng 1. Phản nhóm muắi trong dược phẩm • muồi Phân loại Ví dụ Anion Acid vô cơ Hydroclorid, hydrobromid, sulfat, nitrat Acid sulfonic Mesyl at, esylat, isethionat Acid carboxylic Acetat, propioanat, maleat Acid amino anionic Gĩutamat, aspartat Hydroxyacid Citrat, lactat Acid béo Hexanoat, octanoat Muối không tan Sulfonat, embonat Cation Amin hữu cơ Triethylamin, ethanolamin Muối không tan Procain Acid amino cationic Lysin, histidin 3 1. Quy tắc ApKa về sự hình thành muối Quy tắc ApKa dự đoán sản phẩm tạo ra là muối hay là đồng kết tinh. Giá trị pKa cho thấy khả năng một phân tử acid cho đi proton.