CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Ung thư gan 1.1 Giới thiệu về ung thư gan Ung thư gan là một trong những bệnh lý ác tính với số ca mắc cũng như là tử vong hàng đầu tại Việt Nam và trên toàn Thế giới. Bệnh đang có xu hướng ngày càng trẻ hóa, đe dọa tính mạng của hàng triệu người nếu không được phát hiện sớm và có phác đồ điều trị phù hợp. Ung thư gan là tình trạng các khối u tăng sinh không kiểm soát bắt đầu trong các tế bào gan, dẫn đến việc phá hủy các tế bào gan và cản trở hoạt động chức năng bình thường của cơ quan này (Hình 1. Gan là một cơ quan có kích thước bằng quả bóng đá, nằm ở phần trên bên phải của bụng, bên dưới cơ hoành và phía trên dạ dày [7].
Cơ quan này thực hiện các chức năng quan trọng để bảo vệ cơ thể trước độc tố và các chất có hại, tiết ra mật giúp tiêu hóa chất béo, vitamin và các chất dinh dưỡng khác. Gan cũng là nơi lưu trữ glucose và các dưỡng chất đảm bảo sự sống cho cơ thể những lúc không được nạp đủ thức ăn, nước uống [8]. Khối u ung thư ở gan người Ung thư gan có hai loại chính: ung thư gan nguyên phát bắt đầu từ tế bào gan và ung thư gan thứ phát. Ung thư lan đến gan phổ biến hơn ung thư bắt đầu từ tế bào gan.
Ung thư bắt đầu ở một khu vực khác của cơ thể – chẳng hạn như ruột kết, phổi hoặc vú – và sau đó lan đến gan được gọi là ung thư di căn chứ không phải ung thư gan. Loại ung thư 4 này được đặt tên theo cơ quan nơi nó bắt đầu – chẳng hạn như ung thư ruột kết di căn để mô tả bệnh ung thư bắt đầu ở ruột kết và lan đến gan [7]. Một số loại ung thư nguyên phát có thể hình thành trong gan. Loại ung thư gan phổ biến nhất là ung thư biểu mô tế bào gan (HepatoCellular Carcinoma – viết tắt là HCC), bắt đầu ở tế bào gan, chiếm khoảng 75% các trường hợp [7].
Trong đó khoảng 70 – 90% là hậu quả của bệnh lý viêm gan mạn tính do vi rút B, vi rút C; xơ gan; bệnh lý gan do rượu; bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu,…ngoài ra, còn có các yếu tố nguy cơ khác như nhiễm độc, hút thuốc lá,…. Các loại ung thư gan khác, chẳng hạn như ung thư đường mật trong gan và ung thư nguyên bào gan, ít phổ biến hơn nhiều. Nguyên nhân dẫn đến ung thư gan xảy ra khi các tế bào gan phát triển những thay đổi (đột biến) trong DNA của chúng. DNA của tế bào là vật liệu cung cấp cho mọi quá trình hóa học trong cơ thể [7].
Đột biến DNA gây ra những thay đổi trong các quá trình này. Một kết quả là các tế bào có thể bắt đầu phát triển ngoài tầm kiểm soát và cuối cùng hình thành khối u – một khối tế bào ung thư. Đôi khi, khối u ác tính ở gan phát triển từ một bệnh lý, chẳng hạn như viêm gan B mạn tính, viêm gan C mạn tính, bệnh gan gây ra bởi uống quá nhiều đồ uống có cồn. Trong một số trường hợp, bệnh xảy ra ở những người không có bệnh lý, khiến các bác sĩ cũng không thể xác định nguyên nhân gây bệnh [7].2 Điều trị ung thư gan Hiện nay có nhiều phương pháp được sử dụng để tiến hành điều trị ung thư gan như là: Cung cấp hóa trị hoặc xạ trị trực tiếp đến tế bào ung thư: Xạ trị là phương pháp sử dụng năng lượng cao từ các nguồn như tia X và proton để tiêu diệt tế bào ung thư và thu nhỏ khối u [7].
Các bác sĩ sẽ hướng các nguồn năng lượng đến gan, đồng thời bảo vệ các mô khỏe mạnh xung quanh. Hóa trị sử dụng thuốc để tiêu diệt các tế bào đang phát triển nhanh chóng, bao gồm cả tế bào ung thư [7]. Phẫu thuật: Phẫu thuật để loại bỏ khối u, trong một số trường hợp nhất định, bác sĩ có thể đề nghị phẫu thuật để loại bỏ ung thư gan và một phần nhỏ mô gan khỏe mạnh bao quanh nó nếu khối u nhỏ và chức năng gan tốt [7]. Phẫu thuật ghép gan, trong quá trình phẫu thuật ghép gan, lá gan bị bệnh sẽ được cắt bỏ và thay thế bằng lá gan khỏe mạnh 5 từ người hiến tặng.
Phẫu thuật ghép gan là lựa chọn cho một tỷ lệ nhỏ người bị ung thư gan giai đoạn đầu [7]. Tiêu diệt tế bào ung thư bằng nhiệt hoặc lạnh. Phương pháp điều trị bằng thuốc nhắm mục tiêu đã và đang nhận được sự quan tâm lớn. Điều trị thuốc nhắm mục tiêu là việc dùng thuốc tấn công, ức chế các điểm yếu cụ thể trong tế bào ung thư và chúng có thể giúp làm chậm sự tiến triển của bệnh ở những người bị ung thư gan tiến triển [7].2 Khái quát các hợp chất flavonoid 1.1 Giới thiệu về các hợp chất flavonoid Flavonoid có mặt khắp nơi trong các tế bào quang hợp và do đó xuất hiện rộng rãi trong giới thực vật.
Chúng được tìm thấy trong trái cây, rau, quả hạch, hạt, thân và hoa cũng như trà, rượu, keo ong và mật ong, và là thành phần phổ biến trong chế độ ăn uống của con người. Flavonoid là các dẫn chất polyphenol (có nhiều nhóm chức phenol), có cấu trúc đa dạng được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, đa phần có màu vàng, một số có màu đỏ, xanh, tím hay không có màu. Về cấu trúc hóa học, các flavonoid gồm 15 carbon tạo thành một bộ khung chung là C6-C3-C6 gồm 2 vòng benzen A, B được liên kết thông qua một dị vòng pyran C [9]. Các nhóm thế khác nhau thường có thể xuất hiện ở vòng A và B (Hình 1.
Khung sườn chung của các flavonoid Tùy thuộc vào nhóm thế chứa oxy ở vòng C và mức độ bão hòa ở vị trí 2, 3 của vòng C, sự mở vòng pyran ở trung tâm mà các flavonoid được chia thành các nhóm nhỏ như sau: chalcone, 3-hydroxyflavone, flavanone… (Hình 1. 6 Chalcone là một nhóm nhỏ của flavonoid. Nó được đặc trưng bởi việc không có mặt của vòng pyran C trong cấu trúc do đó cũng được gọi là flavonoid mạch hở. Chalcone có hệ thống -𝛼,𝛽 không bão hòa với 3 đơn vị carbon làm cơ sở cấu trúc [10].
Chalcone tồn tại ở dạng cis hoặc trans, trong đó đồng phân trans ổn định nhiệt động hơn dạng cis do hiệu ứng không gian bởi vòng A và nhóm carbonyl gây ra. Chalcone còn là tiền chất dùng để tổng hợp nên các hợp chất flavonoid khác như 3-hydroxyflavone, flavanone… (a) (b) (c) Hình 1. Cấu trúc cơ bản của các nhóm chất: a) chalcone; b) 3-hydroxyflavone; c) flavanone 3-hydroxyflavone (flavonol) là flavonoid có nhóm ketone >C=O ở vị trí thứ 4, nhóm hydroxyl >OH ở vị trí thứ 3 và không bão hòa ở vị trí 2, 3 trên vòng C. Hành tây, cải xoăn, rau diếp, cà chua, táo, nho và quả mọng là những nguồn flavonol phong phú.
Ngoài trái cây và rau quả, trà và rượu vang đỏ cũng là nguồn cung cấp flavonol [10]. Flavanone là một lớp quan trọng khác, thường có trong tất cả các loại trái cây họ cam quýt như cam, chanh và nho. Các hợp chất này là nguyên nhân gây ra vị đắng của nước ép và vỏ trái cây họ cam quýt [10]. Flavanone còn được gọi là dihydroflavone có vòng C bão hòa, không giống như flavonol liên kết đôi tại vị trí 2 và 3 của vòng C bị bão hòa và không có nhóm hydroxyl tại vị trí 3 đây là điểm khác biệt về cấu trúc giữa flavanone và 3-hydroxyflavone.2 Hoạt tính sinh học Các ứng dụng trị liệu của flavonoid đã có từ hàng ngàn năm trước thông qua việc sử dụng các loại thực vật và thảo mộc để điều trị các bệnh khác nhau.
Chúng thể hiện một loạt các hoạt tính điều trị đáng mong đợi như: hoạt tính kháng viêm, hoạt tính kháng estrogen, ức chế enzyme, hoạt tính kháng khuẩn, hoạt tính kháng dị ứng, hoạt tính kháng oxy hóa, hoạt tính mạch máu và một hoạt tính đầy tiềm năng của các hợp chất flavonoid là hoạt tính kháng ung thư. Những hợp chất flavonoid có khả năng ngăn chặn chu kì tế bào, gây ra apoptosis – một cái chết tế bào được lập trình (programmed cell death) mà thông thường các tế bào ung thư có khả năng kháng lại quá trình này, phá vỡ sự hình thành trục chính phân bào hoặc ức chế sự hình thành thành mạch khiến chúng có triển vọng trong việc kháng ung thư. Ở cấp độ phân tử, flavonoid được báo cáo là điều chỉnh một số protein kinase (ví dụ: protein kinase-C, serine-tyrosine kinase) và điều chỉnh các thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), các thụ thể của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFR), thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) và kinase phụ thuộc cyclin (CDK) đóng vai trò quan trọng trong bệnh lý ung thư như là liên quan đến việc điều hòa sự tăng sinh và tồn tại của tế bào ung thư [11]. Ngoài ra, hoạt tính kháng ung thư của các flavonoid còn liên quan đến hoạt tính kháng oxy hóa của nó bằng việc loại bỏ các oxy phản ứng (ROS) – ROS chủ yếu được tạo ra trong chuỗi vận chuyển điện tử ở ty thể dưới dạng sản phẩm phụ của quá trình phosphoryl oxy hóa trong tế bào.
Lượng ROS được tạo ra gây ra stress oxy hóa, có liên quan đến sự phát triển của quá trình viêm dẫn đến nhiều bệnh thoái hóa và ung thư. Flavonoid có thể trực tiếp loại bỏ ROS do khả năng ổn định các gốc tự do nhờ sự hiện diện của các nhóm hydroxyl phenolic. Flavonoid có tác dụng kép liên quan đến cân bằng nội môi ROS – chúng hoạt động như chất kháng oxy hóa trong điều kiện bình thường và là chất kháng oxy hóa mạnh trong tế bào ung thư kích hoạt con đường apoptosis. Tác dụng kháng oxy hóa gián tiếp của flavonoid có liên quan đến việc kích hoạt các enzyme kháng oxy hóa, ức chế các enzyme tiền oxy hóa và kích thích sản xuất enzyme kháng oxy hóa và enzyme giải độc giai đoạn II.
Cả hoạt động kháng oxy hóa và tiền oxy hóa đều liên quan đến tác dụng kháng ung thư của flavonoid [12]. 8 Một nghiên cứu được thực hiện trên 9.959 nam giới và phụ nữ liên quan đến việc tiêu thụ flavonoid và hoạt động kháng ung thư của nó. Người ta thấy rằng mối liên hệ giữa hai điều này là tỷ lệ thuận. Sau một số quan sát, họ phát hiện ra rằng lượng flavonoid tiêu thụ ở mức cao nhất có thể làm giảm ung thư phổi tới 50% [13].