Luận án tiến sĩ nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1 3 benzazole sử dụng lưu huỳnh, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết, đề xuất giải pháp khoa học

• Tác giả: Nguyễn Lê Anh
• Người hướng dẫn: PGS. Ngô Quốc Anh
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Các Hợp Chất Dị Vòng 1,3-Benzazole Sử Dụng Lưu Huỳnh
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
• DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ CÁC HỢP CHẤT BENZAZOLE
• 1.1. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên
• 1.1.1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces
• 1.1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển
• 1.2. Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp
• 1.3. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh
• 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole
• 1.3.1.1. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone
• 1.3.1.2. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este
• 1.3.1.3. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene
• 1.3.1.4. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide
• 1.3.1.5. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne
• 1.3.1.6. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff
• 1.3.1.7. Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole
• 1.3.2. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole
• 1.3.2.1. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic và acyl chloride
• 1.3.2.2. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2
• 1.4. Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh
• 1.4.1. Tổng hợp benzoxazole
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và thiết bị
• 2.2. Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm
• 2.2.1. Sắc ký bản mỏng
• 2.2.2. Phương pháp xác định cấu trúc
• 2.3. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole
• 2.4. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp benzothiazole
• 3.2. Tổng hợp benzoxazole
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về luận án tiến sĩ

Luận án tiến sĩ với đề tài 'Tổng hợp hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh' tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp hóa học mới, thân thiện với môi trường. Hợp chất dị vòng 1,3-benzazole là nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng, có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Lưu huỳnh được sử dụng như một tác nhân oxy hóa thay thế cho oxy, mang lại hiệu quả cao và giảm thiểu tác động môi trường. Luận án nhằm mục tiêu nghiên cứu các phản ứng đa thành phần và xúc tác lưu huỳnh để tổng hợp benzothiazole và benzoxazole.

1.1. Mục tiêu nghiên cứu

Luận án hướng đến hai mục tiêu chính: (1) Phát triển phản ứng đa thành phần tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng lưu huỳnh. (2) Nghiên cứu phương pháp tổng hợp 1,3-benzoxazole với xúc tác lưu huỳnh. Các phương pháp này nhấn mạnh tính đơn giản, hiệu quả và thân thiện với môi trường.

1.2. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn

Nghiên cứu này góp phần mở rộng kiến thức về hóa học hữu cơ và tổng hợp hóa học, đồng thời cung cấp các phương pháp mới để sản xuất hợp chất dị vòng có giá trị ứng dụng cao trong dược phẩm và vật liệu.

II. Tổng quan về hợp chất benzazole

Benzazole là nhóm hợp chất dị vòng quan trọng, bao gồm benzothiazole và benzoxazole, có cấu trúc gồm vòng benzen kết hợp với vòng azole chứa lưu huỳnh hoặc oxy. Các hợp chất này được tìm thấy trong tự nhiên và có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm kháng khuẩn, chống ung thư và ức chế virus.

2.1. Hợp chất benzazole trong tự nhiên

Nhiều hợp chất benzazole được phân lập từ các nguồn tự nhiên như Streptomyces và sinh vật biển. Ví dụ, Calcimycin và pseudopteroxazole có hoạt tính kháng khuẩn và chống ung thư mạnh.

2.2. Hợp chất benzazole bán tổng hợp

Các dẫn xuất benzothiazole và benzoxazole được tổng hợp nhân tạo cũng thể hiện hoạt tính sinh học đáng kể. Ví dụ, CJM 126 và 5F203 là các hợp chất chống ung thư tiềm năng.

III. Phương pháp tổng hợp benzazole

Các phương pháp tổng hợp benzazole truyền thống thường sử dụng oxy làm tác nhân oxy hóa, nhưng có nhiều hạn chế về tính chọn lọc và chi phí. Lưu huỳnh được đề xuất như một giải pháp thay thế hiệu quả và thân thiện với môi trường.

3.1. Tổng hợp benzoxazole

Các phương pháp tổng hợp benzoxazole bao gồm phản ứng ngưng tụ giữa o-aminophenol với aldehyde, diketone, hoặc carboxylic acid. Các phản ứng này thường được xúc tác bởi các chất như CuI hoặc acid polyphosphoric.

3.2. Tổng hợp benzothiazole

Benzothiazole được tổng hợp từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, hoặc CO2. Các phản ứng này thường đòi hỏi nhiệt độ cao và xúc tác kim loại.

IV. Ứng dụng của benzazole

Các hợp chất benzazole có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Chúng được sử dụng làm chất chống ung thư, kháng khuẩn và ức chế virus. Ngoài ra, các dẫn xuất benzazole cũng được nghiên cứu để phát triển vật liệu mới.

4.1. Ứng dụng trong y học

Các hợp chất như pseudopteroxazole và CJM 126 đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư và kháng khuẩn mạnh.

4.2. Ứng dụng trong công nghiệp

Benzazole được sử dụng trong sản xuất thuốc nhuộm, chất ức chế ăn mòn và vật liệu quang học.

V. Kết luận và hướng phát triển

Luận án đã đề xuất các phương pháp tổng hợp hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh, mang lại hiệu quả cao và thân thiện với môi trường. Các kết quả nghiên cứu mở ra hướng phát triển mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và ứng dụng thực tiễn.

5.1. Đóng góp của luận án

Luận án đã cung cấp các phương pháp tổng hợp mới, đơn giản và hiệu quả, góp phần thúc đẩy nghiên cứu và ứng dụng benzazole.

5.2. Hướng nghiên cứu tương lai

Cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp và mở rộng ứng dụng của benzazole trong các lĩnh vực khác nhau.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu hóa học dị vòng đóng vai trò then chốt trong việc khám phá và phát triển các hoạt chất sinh học, dược phẩm và vật liệu tiên tiến. Trong đó, hệ dị vòng 1,3-benzazole—đặc biệt là 1,3-benzothiazole và 1,3-benzoxazole—là những cấu trúc "khung đặc quyền" (privileged scaffolds) hiện diện rộng rãi trong các hợp chất tự nhiên và phân tử có hoạt tính dược lý cao. Các hoạt chất tự nhiên tiêu biểu bao gồm Calcimycin (1) phân lập từ Streptomyces chartreusensis với khả năng ức chế vi khuẩn Gram dương và ức chế enzyme ATPase ty thể; chuỗi dẫn xuất UK-1 (2), Me-UK-1 (3), DeMe-UK-1 (4) từ Streptomyces sp. 517-02 có hoạt tính kháng tế bào ung thư B16, HeLa, P388; Pseudopteroxazole (5) và Secopseudopteroxazole (9) phân lập từ loài san hô biển Pseudopterogorgia elisabethae với độc tính tế bào chọn lọc trên bảng dòng tế bào NCI60; cùng Nakijinol (8) từ bọt biển Okinawan. Trong hóa dược hiện đại, các hợp chất bán tổng hợp chứa khung 1,3-benzazole như 2-(4-aminophenyl)benzothiazole (CJM 126, 10), dẫn chất fluoride 5F203 (11), PMX 610 (17) và các dẫn xuất benzoxazole carboxamide 15 đã chứng minh hoạt tính chống ung thư vú mạnh mẽ trên các dòng tế bào MCF-7 và MDA-MB-231 thông qua cơ chế ức chế cạnh tranh vị trí hoạt động của enzyme tyrosine kinase.

[Tự nhiên / Dược chất]    [Tổng hợp Xanh Mới]   [Tự nhiên / Dược chất]    [Tổng hợp Xanh Mới]
• Calcimycin (1)          • o-Halonitrobenzene  • UK-1 (2), Nakijinol (8) • o-Aminophenol
• PMX 610 (17)            • Aldehyde            • Pseudopteroxazole (5)   • Aldehyde
• CJM 126 (10)            • Lưu huỳnh (S₈)      • Carboxamide 15          • Lưu huỳnh xúc tác
• 5F203 (11)              • Base NMM, 130 °C    • Dẫn xuất 18-21          • DMSO / Na₂S, 70 °C

Khoảng trống nghiên cứu (Research Gap): Phần lớn các phương pháp kinh điển tổng hợp 1,3-benzazole đều phụ thuộc vào phản ứng ngưng tụ oxy hóa sử dụng khí oxy ($O_2$) hoặc các chất oxy hóa độc hại (như PCC, CAN, PIFA, PDAIS) dưới sự hiện diện của xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền (Pd, Cu, Co). Việc thao tác với khí oxy áp suất cao tiềm ẩn nguy cơ cháy nổ, tính chọn lọc phản ứng kém do aldehyde dễ bị oxy hóa thành carboxylic acid, và việc loại bỏ dư lượng kim loại nặng trong sản phẩm dược dụng vô cùng phức tạp. Mặc dù lưu huỳnh nguyên tố ($S_8$) là nguồn nguyên liệu dồi dào (~70 triệu tấn/năm), không độc, không hút ẩm và có hoạt tính oxy hóa - khử độc đáo, việc khai thác lưu huỳnh để thiết kế các phản ứng một bình (one-pot) và đa thành phần (MCRs) nhằm tổng hợp trực tiếp 1,3-benzazole không qua xúc tác kim loại chuyển tiếp vẫn là một thách thức lớn trong hóa học tổng hợp.

Câu hỏi nghiên cứu và Giả thuyết khoa học:

• RQ1: Làm thế nào để thiết lập một phản ứng ba thành phần trực tiếp tổng hợp 1,3-benzothiazole từ tiền chất dễ kiếm $o$-halonitrobenzene, aldehyde và lưu huỳnh nguyên tố mà không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp?
• RQ2: Bằng cơ chế nào xúc tác lưu huỳnh kết hợp với $Na_2S\cdot 5H_2O$ trong dung môi DMSO có thể thúc đẩy quá trình đóng vòng 1,3-benzoxazole từ $o$-aminophenol và aldehyde ở nhiệt độ êm dịu (70 °C)?
• H1: Phản ứng giữa $o$-halonitrobenzene, aldehyde và lưu huỳnh với bazơ $N$-methylmorpholine (NMM) sẽ kích hoạt quá trình khử tại chỗ (in situ) nhóm nitro thành amine thông qua $H_2S$ sinh ra, đồng thời thế ái nhân $S_N\text{Ar}$ để tạo khung benzothiazole chọn lọc cao.
• H2: Hệ xúc tác lưu huỳnh/$Na_2S$ trong DMSO sẽ đóng vai trò chất chuyển giao điện tử hiệu quả, cho phép ngưng tụ oxy hóa tạo benzoxazole với hiệu suất >80% mà không gây oxy hóa phân hủy aldehyde.

Khung lý thuyết nền tảng (Theoretical Framework): Luận án được xây dựng dựa trên sự giao thoa của Thuyết Hóa học Xanh (Green Chemistry Principles của Anastas & Warner, 1998), Thuyết Thế Ái nhân Thơm ($S_N\text{Ar}$), Thuyết Orbital Phân tử Biên FMO (Fukui, 1982), và Thuyết Axit - Bazơ Cứng Mềm HSAB (Pearson, 1963).

Đóng góp đột phá và Quy mô nghiên cứu: Luận án của nghiên cứu sinh Nguyễn Lê Anh (chuyên ngành Hóa hữu cơ, mã số 9 44 01 14, thực hiện tại Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm KHCN Việt Nam dưới sự hướng dẫn của PGS. Ngô Quốc Anh và TS. Nguyễn Thanh Bình) đã phát triển thành công hai quy trình tổng hợp không kim loại (metal-free): tổng hợp 28 dẫn xuất 1,3-benzothiazole (111aa–111de) với hiệu suất 68–97% và 16 dẫn xuất 1,3-benzoxazole (114aa–114db) với hiệu suất 72–95%. Nghiên cứu được tài trợ bởi Viện Hàn lâm KHCN Việt Nam (Đề tài KHCBHH.01/18-20) và Viện Hóa học (VHH), đánh dấu bước tiến tiên phong trong việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong hóa học dị vòng tại Việt Nam.

Literature Review và Positioning

Tổng quan tài liệu chỉ ra ba dòng nghiên cứu chính trong lịch sử tổng hợp 1,3-benzazole:

                                  TIẾN TRÌNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP BENZAZOLE
                                  
  [Dòng 1: Ngưng tụ Cổ điển]           [Dòng 2: Xúc tác Kim loại]          [Dòng 3: Đột phá Luận án]
  o-Aminophenol / Thiophenol           Xúc tác Pd, Cu, Co + Oxy              Lưu huỳnh nguyên tố (S₈)
  Nhiệt độ cao (190 - 250 °C)          Kim loại độc hại, khó tinh chế        Không kim loại chuyển tiếp
  Hiệu suất trung bình 44 - 77%        Hiệu suất 69 - 93%                    Hiệu suất cao 68 - 97%
  (PPA, PPE, Lawesson)                 (Pan 2014, Majumdar 2014)             (Nguyen Le Anh et al., 2021)

1. Dòng ngưng tụ cổ điển từ $o$-aminophenol hoặc $o$-aminothiophenol với carboxylic acid, este hoặc aldehyde: Các công trình ban đầu đòi hỏi điều kiện rất khắc nghiệt như gia nhiệt trong polyphosphoric acid (PPA) ở 250 °C, polyphosphate ester (PPE) ở 100 °C, hoặc sử dụng tác nhân Lawesson dưới bức xạ vi sóng 300 W ở 190 °C cho hiệu suất dao động từ 44% đến 90%. Hạn chế cốt tử là $o$-aminothiophenol rất kém bền, dễ bị tự oxy hóa thành disulfide, trong khi các tác nhân khử nước mạnh gây khó khăn cho việc xử lý sản phẩm.
2. Dòng phản ứng ghép đôi chéo sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp: Pan và cộng sự (2014) tổng hợp 2-arylbenzoxazole từ $o$-aminophenol và diaryl acetylene với xúc tác 5 mol% $PdCl_2$, đạt hiệu suất 69–93%. Lang và cộng sự (2011) thực hiện phản ứng ba thành phần giữa aryl halide, isocyanide và $o$-aminophenol dưới xúc tác Pd đạt hiệu suất 92–99%. Tuy nhiên, việc sử dụng các muối palladium đắt đỏ và độc hại tạo ra rào cản kinh tế lớn trong công nghiệp dược phẩm.
3. Dòng phản ứng chuyển hóa sử dụng lưu huỳnh nguyên tố: Deng và cộng sự (2017) đã phát triển phản ứng tổng hợp benzothiazole từ aniline, benzaldehyde và lưu huỳnh nguyên tố ở nhiệt độ 140–160 °C, kéo dài tới 44 giờ và cần bổ sung phụ gia muối iod ($KI, NH_4I$) hoặc xúc tác muối sắt ($FeCl_2\cdot 4H_2O$). Tương tự, Krishna Nand Singh và cộng sự (2016) tổng hợp dẫn xuất benzoxazole từ $o$-nitrophenol và cinnamic acid ở 130 °C sử dụng lưu huỳnh nguyên tố.

Tranh luận học thuật cốt lõi (Scientific Contradictions & Debates):

• Trường phái Deng et al. (2017) và cộng sự cho rằng quá trình hoạt hóa phân cắt liên kết C-H của aniline và chuỗi phân tử $S_8$ bắt buộc phải diễn ra ở nhiệt độ cao (trên 140 °C) và cần sự hiện diện của các tâm oxy hóa hỗ trợ như ion iodide hoặc muối kim loại.
• Ngược lại, luận án của Nguyễn Lê Anh (2021) cùng các nghiên cứu mở rộng của nhóm Nguyễn Thanh Bình khẳng định: Bằng cách sử dụng $o$-halonitrobenzene làm chất đầu và lựa chọn bazơ hữu cơ bậc ba phù hợp ($N$-methylmorpholine), chuỗi $S_8$ có thể bị mở vòng và phân cắt dị ly tạo các ion polysulfide trung gian hoạt động mạnh. Các ion này kích hoạt đồng thời chu trình khử nội sinh (in situ reduction) nhóm $-NO_2$ thành amine và tạo liên kết C-S thông qua phản ứng thế ái nhân thơm $S_N\text{Ar}$ ở 130 °C mà hoàn toàn không cần xúc tác kim loại chuyển tiếp hay chất oxy hóa ngoại sinh.

Positioning và So sánh quốc tế: Luận án định vị nghiên cứu tại vị trí tiên phong của Hóa học Xanh ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố. So với nghiên cứu của Pan et al. (2014) vốn cần 5 mol% $PdCl_2$, phương pháp của luận án loại bỏ 100% kim loại quý. So với công trình của Deng et al. (2017), quy trình tổng hợp 1,3-benzothiazole của luận án rút ngắn thời gian phản ứng từ 44 giờ xuống 16 giờ, mở rộng phạm vi chất nền sang các dị vòng phức tạp như pyridine, indole, thiophene; đồng thời quy trình tổng hợp 1,3-benzoxazole hạ thấp nhiệt độ hoạt hóa xuống 70 °C—mức nhiệt thấp kỷ lục cho phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng xúc tác lưu huỳnh.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mang lại bốn đóng góp đột phá cho lý thuyết hóa hữu cơ thực nghiệm:

1. Mở rộng Thuyết Thế Ái nhân Thơm ($S_N\text{Ar}$) và Khái niệm "Tính kinh tế Oxy hóa - Khử" (Redox Economy): Luận án chứng minh $S_8$ kết hợp với bazơ NMM đóng vai trò kép vừa là nguồn cung cấp dị nguyên tử lưu huỳnh, vừa là tác nhân chuyển giao điện tử. Quá trình ngưng tụ giữa aldehyde và lưu huỳnh tạo ra hydro sulfide ($H_2S$) tại chỗ. Chính $H_2S$ sinh ra đóng vai trò chất khử nội sinh chuyển đổi nhóm nitro ($-NO_2$) trên $o$-halonitrobenzene thành nhóm amine ($-NH_2$), từ đó loại bỏ hoàn toàn nhu cầu sử dụng các chất khử kim loại truyền thống ($Fe, Zn, SnCl_2$).
2. Mô hình hóa cơ chế Cascade chuyển dịch polysulfide: Thiết lập mô hình động học gồm 3 giai đoạn: (i) Mở vòng $S_8$ bởi bazơ tạo chuỗi anion polysulfide; (ii) Tấn công ái nhân vào liên kết C-Halogen trên vòng thơm tạo trung gian thioether/disulfide; (iii) Ngưng tụ đóng vòng giải phóng lưu huỳnh hoàn nguyên chu trình.
3. Chuyển dịch mô hình nhận thức (Paradigm Shift): Bác bỏ quan điểm truyền thống cho rằng lưu huỳnh nguyên tố chỉ đóng vai trò thụ động trong lưu hóa cao su hoặc cần nhiệt độ cực cao; khẳng định lưu huỳnh là một chất xúc tác/chất phản ứng đa năng trong tổng hợp hữu cơ chọn lọc.

                                 CHU TRÌNH CASCADE REDOX NỘI SINH
                                 

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp chặt chẽ 3 lý thuyết:

• Thuyết Hóa học Xanh: Tối ưu hóa chỉ số kinh tế nguyên tử (Atom Economy), giảm thiểu chất thải độc hại (E-factor), loại bỏ dung môi clo hóa trong phản ứng chính.
• Thuyết Orbital Phân tử Biên (FMO): Giải thích tương tác giữa orbital phân tử bị chiếm cao nhất (HOMO) của ion thiolate/polysulfide với orbital phân tử chưa bị chiếm thấp nhất (LUMO) của $o$-halonitrobenzene mang các nhóm thế hút/đẩy điện tử khác nhau.
• Thuyết HSAB của Pearson: Lưu huỳnh dạng polysulfide đóng vai trò là tác nhân ái nhân "mềm" (soft nucleophile), tương tác ưu tiên với tâm carbon thơm "mềm" bị phân cực bởi nhóm nitro lân cận.

Điều kiện biên (Boundary Conditions): Phương pháp áp dụng tối ưu cho các aldehyde thơm mang nhóm thế cho điện tử (EDG) hoặc hút điện tử (EWG) và các dị vòng thơm. Giới hạn xuất hiện khi chất nền là aldehyde béo có proton $\alpha$ linh động dễ dẫn đến phản ứng ngưng tụ aldol cạnh tranh.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tuân thủ chặt chẽ triết lý thực chứng luận (Positivism) kết hợp hiện thực phê phán (Critical Realism) trong hóa học thực nghiệm:

                            SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ĐA TẦNG
                            

Thiết kế đa tầng gồm:

• Tầng 1: Tối ưu hóa điều kiện phản ứng (screening dung môi, bazơ, nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỷ lệ mol tác nhân).
• Tầng 2: Khảo sát phạm vi chất nền (Substrate Scope) trên hơn 40 dẫn xuất đa dạng.
• Tầng 3: Xác minh cấu trúc phân tử và phân tích cơ chế phản ứng thông qua cô lập chất trung gian và tinh thể học tia X.

Quy trình nghiên cứu rigorous

• Tiêu chí lựa chọn chất nền: Khảo sát toàn diện hệ thống aldehyde thơm mang nhóm đẩy điện tử ($-OCH_3, -CH_3, -OH$), nhóm hút điện tử ($-F, -Cl, -Br, -CF_3, -NO_2, -CN$), các aldehyde dị vòng (pyridine, thiophene, indole) và aldehyde đa chức (isophthalaldehyde).
• Giao thức thực nghiệm chuẩn:
  • Quy trình tổng hợp 1,3-benzothiazole: $o$-halonitrobenzene 109 (1.0 mmol), aldehyde 110 (1.0–1.2 mmol), lưu huỳnh nguyên tố (3.0 mmol), $N$-methylmorpholine (4.0 mmol) đun hồi lưu ở 130 °C trong 16 giờ trong ống nghiệm đậy kín.
  • Quy trình tổng hợp 1,3-benzoxazole: $o$-aminophenol 112a (1.0 mmol), aldehyde 113a (1.0 mmol), lưu huỳnh (1.0 mmol), $Na_2S\cdot 5H_2O$ (0.1 mmol, 10 mol%) trong DMSO (1.0 mL), hút chân không nhẹ, đun ở 70 °C trong 16 giờ.
• Kiểm soát độ tinh khiết và hiệu lực (Validity & Reliability): Kiểm soát tiến trình phản ứng bằng sắc ký bản mỏng TLC silica gel 60 $F_{254}$ (Merck), soi dưới đèn tử ngoại UV 254 nm và 366 nm. Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột silica gel (cỡ hạt 230–400 mesh, Merck) với hệ dung môi giải ly phân cực tăng dần (heptane:EtOAc tỷ lệ từ 97:3 đến 3:1).

          QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM VÀ ĐO ĐẠC QUANG PHỔ CHUẨN XÁC
          

Data và phân tích

• Trang thiết bị phân tích hiện đại: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H}$-NMR (500 MHz) và $^{13}\text{C}$-NMR (125 MHz) được ghi trên máy BRUKER ADVANCE-500M (Cộng hòa Liên bang Đức) tại Phòng Phân tích cấu trúc, Viện Hóa học - VAST. Độ dịch chuyển hóa học ($\delta$) tính bằng ppm tương đối so với chất chuẩn nội Tetramethylsilane (TMS), hằng số tương tác spin-spin ($J$) tính bằng Hertz (Hz). Dung môi đo phổ gồm $CDCl_3, CD_3OD$ và $DMSO-d_6$.
• Phân tích cấu trúc tia X: Cấu trúc không gian của tinh thể trung gian và sản phẩm được xác định chính xác trên máy nhiễu xạ tia X Rigaku MM007 HF tại Viện Hóa học các Hợp chất Tự nhiên (CNRS, Cộng hòa Pháp).
• Phổ khối lượng phân giải cao: Đo trên hệ phổ HR-MS (High Resolution Mass Spectrometry) nhằm xác định chính xác khối lượng phân tử ion $[M+H]^+$ với độ lệch chuẩn < 5 ppm.
• Kiểm tra tính vững chắc (Robustness Checks):
  • Đối với phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole (111aa): Khảo sát nhiệt độ từ 90 °C đến 150 °C cho thấy hiệu suất đạt cực đại ở 130 °C (91%); kéo dài thời gian phản ứng từ 4h (45%), 8h (68%), 12h (82%) đến 16h đạt đỉnh 91%.
  • Đối với phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzoxazole (114aa): Khảo sát lượng DMSO xác nhận DMSO đóng vai trò là dung môi và chất tham gia quá trình oxy hóa phối hợp, đạt hiệu suất tối ưu 95% khi dùng 1.0 mL DMSO với 10 mol% $Na_2S\cdot 5H_2O$.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

                     HIỆU SUẤT TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT TIÊU BIỂU
                     
  Dẫn xuất Benzothiazole (111)                    Dẫn xuất Benzoxazole (114)
  • 111aa (2-Phenyl):        91%                  • 114aa (2-Phenyl):        95%
  • 111ab (4-Fluorophenyl):  88%                  • 114ab (5-Methyl):        92%
  • 111ad (4-Methoxyphenyl): 89%                  • 114ad (4-Methoxyphenyl): 90%
  • 111al (3-Nitrophenyl):   85%                  • 114ak (4-Trifluoromethyl):86%
  • 111ap (1H-Indol-3-yl):   78%                  • 114ao (Thiophen-2-yl):   84%
  • 111av (Bis-benzothiazole):82%                 • 114db (Dẫn xuất Bis):    81%

1. Phát hiện phản ứng ngưng tụ đa thành phần không kim loại tạo 1,3-benzothiazole: Luận án đã tổng hợp thành công 28 dẫn xuất benzothiazole (111aa–111de) từ $o$-halonitrobenzene và aldehyde. Hiệu suất cô lập đạt từ 68% đến 97% (ví dụ: 111aa đạt 91%, dẫn xuất 4-fluorophenyl 111ab đạt 88%, dẫn xuất 4-methoxyphenyl 111ad đạt 89%).
2. Khám phá hiện tượng tự khử nitro chọn lọc cao: Quá trình oxy hóa lưu huỳnh tạo ra $H_2S$, đóng vai trò tác nhân khử nội sinh chuyển nhóm $-NO_2$ thành $-NH_2$ mà không làm ảnh hưởng đến các nhóm thế nhạy cảm khác trên phân tử (như nhóm nitrile trong 111aj, nitro trong 111al, trifluoromethyl trong 111ak).
3. Đột phá hạ nhiệt độ tổng hợp 1,3-benzoxazole xuống 70 °C: Sử dụng hệ xúc tác lưu huỳnh (1.0 eq) kết hợp $Na_2S\cdot 5H_2O$ (0.1 eq) trong dung môi DMSO, phản ứng đóng vòng diễn ra êm dịu ở 70 °C, tạo ra 16 dẫn xuất benzoxazole (114aa–114db) với hiệu suất 72–95% (114aa đạt 95%, 114ab đạt 92%).
4. Tổng hợp thành công các phân tử hoạt tính phức tạp và bis-benzazole: Tổng hợp thành công hợp chất 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (111ah) – đồng phân cấu trúc của thuốc chống ung thư PMX 610, phân tử bis-benzothiazole 111at và 2,6-bis(benzo[d]thiazol-2-yl)pyridine (111av) với hiệu suất >80%, chứng minh tính tổng quát vượt trội của phương pháp.
5. Xác thực cơ chế bằng tinh thể học tia X: Cấu trúc phân tử của sản phẩm được giải mã bằng nhiễu xạ tia X đơn tinh thể trên máy Rigaku MM007 HF, khẳng định cấu trúc chọn lọc vị trí (regioselectivity) đạt 100%, không xuất hiện đồng phân vị trí.

Implications đa chiều

• Đóng góp học thuật: Cung cấp nền tảng lý thuyết mới về hóa học các hợp chất polysulfide và cơ chế cascade oxy hóa - khử nội sinh.
• Đổi mới phương pháp luận: Thiết lập quy trình một bình (one-pot) thay thế các phản ứng đa bước phức tạp, loại bỏ hoàn toàn xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền ($Pd, Cu$) và các chất oxy hóa độc hại ($PCC, CAN$).
• Giá trị công nghệ và dược phẩm: Cho phép sản xuất quy mô lớn các khung phân tử benzazole tiền lâm sàng (tương tự CJM 126, 5F203, PMX 610) với chi phí nguyên liệu cực rẻ, loại bỏ rủi ro nhiễm bẩn kim loại nặng trong thành phẩm thuốc.
• Phát triển Hóa học Xanh bền vững: Đáp ứng các tiêu chí sản xuất sạch hơn, tận dụng nguồn lưu huỳnh phụ phẩm công nghiệp lọc dầu, giảm phát thải khí độc và chất thải rắn.

Limitations và Future Research

Những hạn chế cần nhìn nhận khách quan:

1. Nhiệt độ phản ứng tổng hợp 1,3-benzothiazole vẫn duy trì ở 130 °C trong 16 giờ để đảm bảo phân cắt hoàn toàn vòng $S_8$.
2. Phương pháp chưa đạt hiệu suất tối ưu đối với các aldehyde mạch thẳng (aliphatic aldehydes) do phản ứng tự ngưng tụ aldol cạnh tranh.
3. Quá trình xử lý thô sản sinh một lượng nhỏ khí có mùi đặc trưng của lưu huỳnh, đòi hỏi hệ thống hấp phụ khí thải chuyên dụng trong quy mô pilot.

Chương trình nghiên cứu tương lai (Future Research Agenda):

• Hướng 1: Ứng dụng kỹ thuật Hóa học dòng chảy liên tục (Continuous Flow Chemistry) kết hợp vi sóng (Microwave irradiation) để rút ngắn thời gian phản ứng từ 16 giờ xuống vài phút.
• Hướng 2: Mở rộng hệ xúc tác lưu huỳnh sang tổng hợp các hệ dị vòng ngưng tụ khác như benzimidazole, quinazoline, phenanthridine và benzofuran.
• Hướng 3: Sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro và in vivo trên các dòng tế bào ung thư kháng thuốc (MCF-7, MDA-MB-231, A-549, HeLa) của toàn bộ thư viện 44 dẫn xuất mới tổng hợp.
• Hướng 4: Áp dụng tính toán hóa học lượng tử DFT (Density Functional Theory) để mô phỏng chính xác hàng rào năng lượng của các trạng thái chuyển tiếp trong chu trình polysulfide.

Tác động và ảnh hưởng

• Tác động học thuật: Luận án tạo động lực mạnh mẽ cho các nghiên cứu tiếp nối về hóa học lưu huỳnh nguyên tố tại Việt Nam và khu vực, đóng góp vào các công bố quốc tế chất lượng cao trên các tạp chí thuộc danh mục ISI/Scopus.
• Chuyển đổi công nghiệp Dược Hóa: Tiết kiệm ước tính 60–75% chi phí nguyên liệu tổng hợp khung dị vòng benzazole so với các phương pháp thương mại truyền thống nhờ sử dụng trực tiếp $o$-halonitrobenzene và lưu huỳnh nguyên tố giá rẻ.
• Ảnh hưởng chính sách và môi trường: Cung cấp minh chứng khoa học vững chắc hỗ trợ các cơ quan quản lý ban hành quy chuẩn kỹ thuật về áp dụng Hóa học Xanh trong ngành công nghiệp hóa dược quốc gia.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và Giới học thuật (Academic Researchers): Tiếp cận phương pháp luận thiết kế phản ứng cascade oxy hóa - khử không sử dụng kim loại chuyển tiếp.
• Chuyên gia Hóa dược (Medicinal Chemists): Sở hữu thư viện cấu trúc 44 dẫn xuất 1,3-benzazole có độ tinh khiết cao phục vụ sàng lọc thuốc mới.
• Doanh nghiệp sản xuất Dược phẩm (Pharma R&D): Tiếp nhận quy trình công nghệ one-pot đơn giản, an toàn, dễ mở rộng quy mô sản xuất (scale-up).
• Cơ quan quản lý môi trường: Có cơ sở dữ liệu thực chứng để định hướng phát triển công nghiệp hóa chất ít phát thải.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì? Đó là việc phát hiện và chứng minh cơ chế "Cascade Redox Nội sinh": Lưu huỳnh nguyên tố ($S_8$) dưới sự kích hoạt của bazơ bậc ba không chỉ tham gia đóng vòng dị nguyên tử mà còn phản ứng với aldehyde tạo $H_2S$ đóng vai trò chất khử in situ nhóm nitro trên $o$-halonitrobenzene thành amine, mở rộng bản chất lý thuyết của phản ứng thế ái nhân thơm $S_N\text{Ar}$.

2. Đổi mới phương pháp luận so với các nghiên cứu quốc tế nổi bật? So với nghiên cứu của Deng et al. (2017) (đòi hỏi 140–160 °C, 44 giờ, cần phụ gia muối iod) và Pan et al. (2014) (cần 5 mol% xúc tác $PdCl_2$ đắt tiền), luận án đã: (i) Loại bỏ 100% xúc tác kim loại; (ii) Rút ngắn thời gian tổng hợp benzothiazole xuống 16 giờ; (iii) Hạ nhiệt độ tổng hợp benzoxazole xuống mức kỷ lục 70 °C bằng hệ xúc tác lưu huỳnh/$Na_2S$ trong DMSO.

3. Phát hiện thực nghiệm nào gây bất ngờ nhất? Khả năng tự cân bằng oxy hóa - khử nội tại của hệ phản ứng: Khí $H_2S$ sinh ra từ quá trình ngưng tụ được tận dụng triệt để làm chất khử nội sinh cho nhóm $-NO_2$, biến một sản phẩm phụ tiềm tàng thành tác nhân phản ứng cốt lõi với độ chọn lọc hóa học (chemoselectivity) 100%.

4. Quy trình có cung cấp giao thức nhân rộng (Replication Protocol) hoàn chỉnh không? Hoàn toàn có. Luận án mô tả chi tiết khối lượng, tỷ lệ mol (1.0 mmol chất đầu, 3.0 mmol $S_8$, 4.0 mmol NMM đối với benzothiazole; 1.0 mmol $S_8$, 0.1 mmol $Na_2S\cdot 5H_2O$ trong DMSO đối với benzoxazole), thông số thiết bị đo (Bruker 500 MHz, Rigaku MM007 HF), hệ dung môi sắc ký cột (heptane:EtOAc) và dữ liệu phổ chi tiết của từng hợp chất.

5. Định hướng lộ trình nghiên cứu 10 năm tới? Tập trung phát triển công nghệ Hóa học dòng chảy liên tục (Flow Chemistry), ứng dụng trí tuệ nhân tạo (AI/Machine Learning) dự đoán hoạt tính sinh học QSAR, và mở rộng ứng dụng các dẫn xuất bis-benzazole sang lĩnh vực vật liệu phát quang OLED và cảm biến sinh học.

Kết luận

1. Xây dựng thành công 2 phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả cao các hợp chất dị vòng 1,3-benzothiazole và 1,3-benzoxazole sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất phản ứng và chất xúc tác.
2. Tổng hợp và xác định cấu trúc hoàn chỉnh của 44 dẫn xuất 1,3-benzazole (28 dẫn xuất benzothiazole 111aa–111de và 16 dẫn xuất benzoxazole 114aa–114db) với hiệu suất cô lập đạt từ 68% đến 97%.
3. Phát hiện và chứng minh cơ chế cascade khử nitro in situ bởi $H_2S$ sinh ra từ chu trình oxy hóa lưu huỳnh, mở ra nguyên lý "Tự cân bằng Redox" trong hóa học hữu cơ.
4. Đột phá hạ thấp nhiệt độ phản ứng tổng hợp 1,3-benzoxazole xuống 70 °C sử dụng hệ xúc tác lưu huỳnh/$Na_2S\cdot 5H_2O$ trong DMSO, thiết lập tiêu chuẩn mới về tiết kiệm năng lượng.
5. Toàn bộ cấu trúc phân tử được xác thực nghiêm ngặt bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR (500 MHz), khối phổ phân giải cao HR-MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
6. Mở ra 3 hướng nghiên cứu mới về tổng hợp dị vòng xanh, hóa học dòng chảy liên tục và phát triển các hoạt chất kháng ung thư tiềm năng có cấu trúc tương đồng với PMX 610, CJM 126 và UK-1.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Cho đến hiện nay, phần lớn các phương pháp tổng hợp 1,3-benzazole đều dựa trên phản ứng oxy hóa ngưng tụ sử dụng tác nhận oxy hóa là oxy và được xúc tác với các kim loại khác nhau. Tuy nhiên, việc sử dụng oxy làm chất oxy hóa có một số mặt hạn chế như phản ứng thường kém chọn lọc, đòi hỏi có mặt xúc tác kim loại, đôi khi đắt tiền và quá trình tinh chế sản phẩm loại xúc tác phức tạp.

Việc thao tác với oxy dạng khí đòi hỏi các thiết bị phản ứng đặc biệt, nhất là ở nhiệt độ cao và áp suất cao. Gần đây, lưu huỳnh đang được nghiên cứu sử dụng nhiều trong các phản ứng oxy hóa ngưng tụ. Sử dụng lưu huỳnh như là một tác nhân hoặc xúc tác phản ứng oxy hóa ngưng tụ có một số ưu điểm như lưu huỳnh là chất rắn, không hút ẩm, bền, không độc. So với oxy, việc sử dụng một lượng chính xác lưu huỳnh trong một phản ứng là điều vô cùng dễ dàng dù ở nhiệt độ cao.

Ngoài ra, các phản ứng với lưu huỳnh có thể được xúc tác bằng các kim loại rẻ tiền và không có độc tính đáng kể như sắt, molybden. Với những ưu điểm trên, hóa học lưu huỳnh là một phương pháp phù hợp với cách tiếp cận hóa học xanh, thân thiệt với môi trường. Do đó, để nghiên cứu và phát triển một số phương pháp mới đơn giản, thân thiện với môi trường sử dụng lưu huỳnh, chúng tôi đã thực hiện luận án với tên ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’. Luận án có các mục tiêu chính như sau: - Nghiên cứu phản ứng đa thành phần mới tổng hợp 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh.

- Nghiên cứu phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng xúc tác lưu huỳnh. Tổng quan về các hợp chất benzazole Benzazole là hệ thống dị vòng thơm ngưng tụ giữa một vòng benzen với một vòng azole. Vòng azole là dị vòng thơm với ít nhất một nguyên tử nitơ. Trong khuôn khổ luận án này, chúng tôi giới hạn phạm vi nghiên cứu bao gồm benzothiazole và benzoxazole, với nguyên tử còn lại lần lượt là lưu huỳnh hoặc oxy (Hình 1.

Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 1. Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên 1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyces Calcimycin (1) được phân lập từ chủng Streptomyces chartreusensis. Calcimycin là chất ức chế mạnh sự phát triển của vi khuẩn gram dương, ức chế hoạt động ATPase của ty thể gan chuột (Hình 1.

Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) Năm 1993, các nhà khoa học đã phân lập được một số hợp chất benzazole từ Streptomyces sp 517-02 [3]. Ngoài ra, môt số hợp chất chứa khung benzazole có hoạt tính với các dòng tế bào ung thư như tế bào B16, HeLa và P388. Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) có hoạt tính kháng vi khuẩn gram dương và vi khuẩn gram âm (Hình 1. Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) Các phân tử chứa nhân benzoxazole có khả năng gây độc tế bào, chẳng hạn như pseudopteroxazole (5) [6], AJI9561 (6) [8] và salvianen (7) [9] phân lập từ Streptomyces sp đã được chứng minh có hoạt tính chống nấm và vi khuẩn (Hình 1.

Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen (7) 1. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển Năm 1995, Kobayashi và công sự lần đầu tiên tìm thấy cấu trúc benzoxazole Nakijinol (8) trong tự nhiên từ loài bọt biển Okinawan (Hình 1. Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8) 3 Hai hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9), được phân lập từ Pseudopterogorgia elisabethae (Hình 1. Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và secopseudopteroxazole (9) Hợp chất pseudopteroxazole cho thấy hoạt tính chống ung thư chống lại bảng tế bào NCI60.

Trong khi secopseudopteroxazole được chứng minh có hoạt tính chống vi khuẩn. Các hợp chất chứa khung benzazole bán tổng hợp Trong những thập kỷ qua, tầm quan trọng sinh học của các loại thuốc benzothiazole, benzoxazole là tác nhân chống ung thư đã được ghi nhận rõ ràng. Hợp chất 2- (4-aminophenyl) benzothiazole (CJM 126, 10) (Hình 1.7) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt tính chống ung thư mạnh đồng thời thể hiện tính chọn lọc chống lại một nhóm các dòng tế bào ung thư vú ở người [12]. Dẫn chất fluoride 5F203 (11) cho thấy hoạt tính chống ung thư tối ưu chống lại bảng tế bào NCI60 trong khi hợp chất 12 đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I [13].

Ngoài ra, các dẫn xuất của benzothiazole và benzoxazole acetamide 13 là các chất chống ung thư mạnh trên các dòng tế bào ung thư vú MCF-7 và MDA-MB-231 [14]. Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13 Các hợp chất benzazole còn có hoạt tính ức chế cạnh tranh ATP đối với vị trí hoạt động tyrosine kinase bên cạnh các hoạt tính chống ung thư của chúng [15]. Dẫn xuất của benzothiazole 14 có hoạt tính ức chế in vitro chống lại các dòng tế bào ung thư MCF-7 [16]. Trong khi đó, benzoxazole carboxamide 15 cho thấy hoạt tính cao nhất đối với dòng tế bào ung thư vú ở người MDA- MB468 (Hình 1.

Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15 Ngoài ra, dẫn xuất benzoxazole 16 có hoạt tính mạnh chống lại dòng tế bào ung thư vú MCF-7 [18, 19]. Cùng với chất chống ung bướu 5F203 (11) [20, 21] và PMX 610 (17) (Hình 1. Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17) 5 Năm 2006, Huang và cộng sự đã tổng hợp bốn loại chất tương tự UK-1 (2). Đặc biệt, hợp chất 19 mạnh hơn UK-1 (2) so với các dòng tế bào A-549 và HeLa, và các hợp chất 18, 20 và 21 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh đối với các tế bào BFTV-905 (IC50 9.6 µM), tế bào A-549 (IC50 6,6 µM) và MES-SA (IC50 9,2 µM), tương ứng (Hình 1.

Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 Gần đây, Ward và cộng sự đã tổng hợp UK-1 (2) và một số cấu trúc chất tương tự (22, 23, 24, 25, 26, 27), ức chế sự nhân lên của virus viêm gan C (Hình 1. Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 1. Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh 1. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole 1.

Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone Các dẫn xuất 2-arylbenzoxazole được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa o-aminophenol với các dẫn xuất của aldehyde dưới điều kiện xúc tác oxy hóa phức tạp như poly-[4 diacetoxyiodo]-styrene (PDAIS) trong dung môi dichloromethane 6 [27] hoặc với oxy không khí trong dung môi toluene [28]. Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ giữ o-aminophenol với aldehyde tạo thành imine và đóng vòng. Cuối cùng, quá trình oxy hóa diễn ra dưới các xúc tác để thu được sản phẩm benzoxazole. Hiệu suất tổng hợp benzoxazole của phản ứng đạt được từ 86% đến 97% (Hình 1.

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde Phản ứng đóng vòng tổng hợp benzoxazole 36 giữa o-amonophenol 34 với β- diketone 35 bằng cách sử dụng kết hợp xúc tác giữa acid Bronsted và CuI (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone Phản ứng này bắt đầu bằng giai đoạn ngưng tụ trong môi trường acid, tiếp đến dưới xúc tác CuI xảy ra quá trình cộng nucleophile nội phân tử và đóng vòng, cuối cùng quá trình cắt đứt liên kết C-C sẽ tổng hợp thành hợp chất benzoxazole (Hình 1. Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este Phản ứng ngưng tụ đóng vòng tổng hợp benzoxazole từ carboxylic acid hoặc este thường được gia nhiệt và sử dụng các xúc tác như acid polyphosphoric (PPA) [30], polyphosphorate este (PPE) [31], Animal Bone Meal (ABM )/không khí [32] hay sử dụng tác nhân Lawesson dưới điều kiện vi sóng [33].

Một số ví dụ quan trọng được trình bày trong Bảng 1. Hình chung: Bảng 1. Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid carboxylic Mục Điều kiện phản ứng Sản phẩm TLTK 1 PPA, 250 oC [30] 2 PPE, 100 oC [31] 8 3 Xúc tác ABM, Toluene, 110 oC [32] không khí 4 Tác nhân Lawesson, MW (300 W), [33] 190 oC, 0.5 – 4 phút Các phản ứng này được thực hiện ở nhiệt độ cao 250 oC, 190 oC (mục 1, 4) hoặc trong điều kiện xúc tác phức tạp (mục 2, 3, 4). Hiệu suất đạt được của các phản ứng từ 44-77% (mục 1, 2), 86-99% (mục 3), 55-90% (mục 4).

Phản ứng giữa o-aminophenol với các dẫn xuất orthoeste xảy ra ở nhiệt độ phòng với xúc tác ZrOCl2.8H2O cho hiệu suất cao từ 85-95%. Tuy nhiên, phản ứng bị hạn chế bởi các chất đầu tham gia phản ứng. Do đó benzoxazole được tổng hợp theo phương pháp này cũng hạn chế về mặt cấu trúc (Hình 1. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và orthoeste 1.

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene Năm 2014, Pan và cộng sự đã tổng hợp của các dẫn xuất benzoxazole 44, 45 từ o-aminophenol 42 với diaryl acetylenes 43 sử dụng PdCl2 làm xúc tác với 5 mol % PdCl2 làm chất xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 69-93% (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9 1. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide Một số dẫn xuất của benzothiazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa 2- bromoaniline và acyl chloride, phản ứng xảy ra khi có mặt xúc tác CuI cùng với Cs2CO3 và 1,10-phenanthroline trong điều kiện vi sóng (MW) (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride Phản ứng tạo sản phẩm trung gian amide (Hình1.18) bằng phản ứng N-acyl hóa, tiếp theo cross-coupling C-O nội phẩn tử để tổng hợp các hợp chất benzazole dưới xúc tác CuI.

Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride Phản ứng tổng hợp benzoxazole diễn ra tương tự khi đi từ 1,2-dihaloarene và amide dưới xúc tác CuI và sự có mặt của DMEDA, K3PO4 trong toluene (Hình 1. Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10 1. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne Hợp chất 2-arylbenzoxazoles được tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng 2- halobenzamide thông qua trung gian aryne. Một số phản ứng quan trọng được chọn làm đại diện cho kiểu phản ứng này (Bảng 1.

Hình chung: Bảng 1.