Khóa luận tốt nghiệp hóa học tổng hợp dẫn xuất 3 4 dihydropyrimidin 21h one dùng xúc tác montmorillonite hoạt hóa axit trong điều kiện không dung môi

Khóa luận: Tổng hợp dẫn xuất dihydropyrimidinone xúc tác Montmorillonite hoạt hóa axit, điều kiện không dung môi. Nghiên cứu hóa học hữu cơ mới.

• Tác giả: Nguyễn Thị Lệ Quyên
• Người hướng dẫn: ThS. Phạm Đức Dũng
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Tp.
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Phản ứng đa thành phần
• 1.2. Phản ứng Biginelli
• 1.2.1. Cơ chế phản ứng
• 1.2.2. Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM
• 1.3. Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện
• 1.4. Xúc tác phản ứng
• 1.4.1. Cơ cấu khoáng sét
• 1.4.2. Tính chất hóa học
• 1.4.2.1. Tính trao đổi ion
• 1.4.2.2. Hấp phụ
• 1.4.2.3. Tính trương nở
• 1.4.2.4. Khả năng xúc tác của MMT
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và thiết bị
• 2.2. Điều chế chất xúc tác
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Mục đích và phạm vi nghiên cứu
• 3.2. Quy trình tổng hợp
• 3.3. Khảo sát xúc tác sử dụng
• 3.4. Tối ưu sản phẩm
• 3.4.1. Tối ưu theo thời gian
• 3.4.2. Tối ưu theo nhiệt độ
• 3.4.3. Tối ưu hóa tỉ lệ các chất
• 3.4.4. Tối ưu hóa khối lượng xúc tác
• 3.4.5. Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác
• 3.5. Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM
• 3.6. Định danh sản phẩm
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về Dihydropyrimidinone DHPM và Hóa học xanh

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ hiện đại, việc phát triển các quy trình hiệu quả và bền vững là mục tiêu hàng đầu. Các hợp chất dị vòng, đặc biệt là Dihydropyrimidinones (DHPMs), thu hút sự quan tâm lớn nhờ sở hữu phổ hoạt tính sinh học đa dạng. DHPMs là thành phần cấu trúc cốt lõi của nhiều hợp chất tự nhiên và các loại thuốc quan trọng. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt và sử dụng dung môi độc hại. Để giải quyết vấn đề này, xu hướng hóa học xanh đã mở ra một kỷ nguyên mới, ưu tiên các phương pháp thân thiện môi trường. Bài viết này tập trung vào một giải pháp đột phá: tổng hợp DHPM xúc tác Montmorillonite không dung môi, một phương pháp không chỉ nâng cao hiệu suất mà còn giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường. Quá trình này tận dụng phản ứng Biginelli, một phản ứng đa thành phần kinh điển, để tạo ra các phân tử phức tạp một cách hiệu quả và ngắn gọn, đáp ứng các tiêu chí bền vững của ngành hóa dược hiện đại.

1.1. Hoạt tính sinh học và tầm quan trọng của hợp chất DHPM

Các dẫn xuất 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPMs) là một lớp hợp chất dị vòng có giá trị cao trong ngành dược phẩm. Cấu trúc của chúng là nền tảng cho nhiều loại thuốc có hoạt tính trị liệu quan trọng. Ví dụ, một số dẫn xuất DHPM đã được chứng minh có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và chống oxy hóa. Đặc biệt, Monastrol, một dẫn xuất nổi tiếng của DHPM, là một chất ức chế phân bào tiềm năng, mở ra hướng đi mới trong điều trị ung thư. Ngoài ra, các hợp chất này còn có vai trò trong việc điều trị các bệnh lây nhiễm do virus, như HIV, bằng cách ức chế sự nhân lên của virus. Sự đa dạng về hoạt tính sinh học làm cho DHPM trở thành mục tiêu hấp dẫn cho các nghiên cứu tổng hợp và phát triển thuốc mới, thúc đẩy nhu cầu về các quy trình sản xuất hiệu quả và an toàn.

1.2. Phản ứng Biginelli Nền tảng của tổng hợp hữu cơ đa thành phần

Phản ứng Biginelli, được báo cáo lần đầu tiên bởi Pietro Biginelli vào năm 1893, là một trong những phản ứng đa thành phần (MCR) quan trọng nhất. Phản ứng này là quá trình ngưng tụ một bước của một aldehyde thơm, một β-ketoester (như ethyl acetoacetate) và urea/thiourea dưới xúc tác axit mạnh. Ưu điểm chính của phản ứng Biginelli là khả năng tạo ra các phân tử Dihydropyrimidinones phức tạp từ các nguyên liệu đơn giản, sẵn có với hiệu suất tốt. Quá trình này tuân thủ các nguyên tắc của kinh tế nguyên tử, vì hầu hết các nguyên tử từ chất phản ứng ban đầu đều được tích hợp vào sản phẩm cuối cùng. Cơ chế phản ứng, theo đề xuất của Sweet và Fissekis, diễn ra qua ion carbenium trung gian, làm nổi bật vai trò không thể thiếu của xúc tác axit trong việc kích hoạt phản ứng.

II. Thách thức của phản ứng Biginelli và vai trò xúc tác dị thể

Mặc dù phản ứng Biginelli cổ điển rất hiệu quả, nó vẫn tồn tại nhiều nhược điểm đáng kể. Việc sử dụng các axit mạnh đồng thể như HCl hoặc H₂SO₄ gây ra các vấn đề về ăn mòn thiết bị, khó khăn trong việc tách sản phẩm và tạo ra lượng lớn chất thải axit. Thêm vào đó, hiệu suất phản ứng thường không cao và thời gian phản ứng kéo dài. Những thách thức này đã thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm giải pháp thay thế bền vững hơn. Xúc tác dị thể, đặc biệt là các vật liệu rắn có tính axit, nổi lên như một giải pháp lý tưởng. Các xúc tác này không chỉ dễ dàng tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng bằng cách lọc đơn giản mà còn có khả năng tái sử dụng xúc tác nhiều lần, giúp giảm chi phí và bảo vệ môi trường. Việc chuyển từ xúc tác đồng thể sang dị thể là một bước tiến quan trọng trong việc "xanh hóa" quy trình tổng hợp hữu cơ.

2.1. Nhược điểm của các phương pháp tổng hợp DHPM truyền thống

Các phương pháp tổng hợp DHPM truyền thống thường dựa vào xúc tác axit đồng thể và dung môi hữu cơ bay hơi. Điều này dẫn đến nhiều hệ lụy: (1) Sử dụng dung môi độc hại như ethanol, acetonitrile gây ô nhiễm môi trường và tiềm ẩn nguy cơ cho sức khỏe con người. (2) Xúc tác axit mạnh như HCl, H₂SO₄ gây ăn mòn thiết bị và tạo ra chất thải khó xử lý. (3) Quá trình tinh chế sản phẩm phức tạp, đòi hỏi các bước chiết, rửa và kết tinh lại, làm giảm hiệu suất tổng hợp chung và tăng chi phí sản xuất. Các phương pháp cải tiến hơn như sử dụng xúc tác muối kim loại (FeCl₃, Fe(NO₃)₃) hoặc chiếu xạ vi sóng tuy cải thiện được hiệu suất nhưng vẫn chưa giải quyết triệt để vấn đề về dung môi và tái sử dụng xúc tác.

2.2. Lợi ích của xúc tác đất sét trong các phản ứng hữu cơ

Xúc tác đất sét, như Montmorillonite hay bentonite, đang ngày càng được ưa chuộng trong tổng hợp hữu cơ nhờ những ưu điểm vượt trội. Chúng là vật liệu tự nhiên, dồi dào, giá rẻ và không độc hại. Về mặt hóa học, Montmorillonite có cấu trúc lớp với diện tích bề mặt lớn và sở hữu các tâm axit Lewis và Brønsted trên bề mặt. Các tâm axit Lewis này có khả năng xúc tác hiệu quả cho nhiều phản ứng, bao gồm cả phản ứng Biginelli. Là một xúc tác dị thể, nó có thể dễ dàng được tách ra sau phản ứng và tái sử dụng nhiều lần, phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh. Khả năng hoạt động hiệu quả trong điều kiện không dung môi hoặc ít dung môi càng làm tăng giá trị của loại vật liệu này.

III. Montmorillonite Xúc tác đất sét hiệu quả cho tổng hợp DHPM

Montmorillonite (MMT) là một khoáng sét thuộc nhóm smectite, được biết đến với khả năng xúc tác vượt trội trong nhiều phản ứng hóa học. Cấu trúc lớp 2:1 độc đáo của MMT, bao gồm một tấm bát diện kẹp giữa hai tấm tứ diện, tạo ra một diện tích bề mặt riêng rất lớn và các tâm hoạt động hóa học. Đặc tính axit của MMT là yếu tố then chốt quyết định khả năng xúc tác của nó. Các tâm axit Lewis hình thành do sự thay thế đồng hình của các ion trong mạng tinh thể (ví dụ, Al³⁺ thay thế Si⁴⁺), trong khi các tâm axit Brønsted xuất phát từ các nhóm hydroxyl trên bề mặt. Bằng cách hoạt hóa MMT với axit mạnh (ví dụ H₂SO₄), có thể tăng cường đáng kể số lượng và cường độ của các tâm axit này, biến nó thành một xúc tác dị thể cực kỳ hiệu quả cho phản ứng Biginelli, đặc biệt là trong điều kiện thân thiện môi trường không sử dụng dung môi.

3.1. Cấu trúc và tính chất hóa học đặc trưng của Montmorillonite

Montmorillonite (MMT) có cấu trúc lớp 2:1, với độ dày mỗi lớp khoảng 1 nm. Do sự thay thế đồng hình trong mạng tinh thể, bề mặt của các lớp MMT mang điện tích âm, được bù trừ bởi các cation có thể trao đổi (như Na⁺, Ca²⁺) nằm ở không gian giữa các lớp. Chính khả năng trao đổi ion và sự hiện diện của các tâm axit đã mang lại cho MMT khả năng xúc tác độc đáo. Diện tích bề mặt riêng của MMT rất lớn, bao gồm cả bề mặt ngoài và bề mặt trong giữa các lớp, tạo điều kiện thuận lợi cho các phân tử chất phản ứng hấp phụ và tương tác. Ngoài ra, MMT có khả năng trương nở khi tiếp xúc với các dung môi phân cực, một tính chất quan trọng ảnh hưởng đến hoạt tính xúc tác của nó trong các môi trường phản ứng khác nhau.

3.2. Quy trình hoạt hóa Montmorillonite bằng axit để tăng hiệu quả

Để nâng cao hoạt tính xúc tác, Montmorillonite thô thường được xử lý hoạt hóa bằng axit. Quá trình này bao gồm việc khuấy MMT trong dung dịch axit mạnh (ví dụ H₂SO₄ 20-50%) ở nhiệt độ cao (khoảng 70-90°C). Việc xử lý axit giúp loại bỏ các tạp chất, tăng diện tích bề mặt và quan trọng nhất là tăng số lượng các tâm axit Brønsted và Lewis trên bề mặt. Theo nghiên cứu, MMT Lâm Đồng được hoạt hóa với H₂SO₄ 30% (ký hiệu LD30) cho hiệu suất tổng hợp cao nhất trong phản ứng tổng hợp DHPM. Quá trình hoạt hóa này là một bước chuẩn bị quan trọng, biến một loại đất sét tự nhiên thành một xúc tác dị thể mạnh mẽ và hiệu quả cho các ứng dụng tổng hợp hữu cơ.

IV. Hướng dẫn tổng hợp DHPM không dung môi xúc tác Montmorillonite

Phương pháp tổng hợp DHPM không dung môi sử dụng xúc tác Montmorillonite là một quy trình đơn giản, hiệu quả và thân thiện với môi trường. Về cơ bản, phản ứng bao gồm việc trộn đều các tác chất: một aldehyde thơm, ethyl acetoacetate và urea theo tỷ lệ mol tối ưu, cùng với một lượng xúc tác MMT đã hoạt hóa. Hỗn hợp này sau đó được gia nhiệt và khuấy từ trong điều kiện không có dung môi. Sự vắng mặt của dung môi không chỉ giúp giảm thiểu chất thải mà còn có thể tăng tốc độ phản ứng do nồng độ các chất tham gia cao. Sau khi phản ứng hoàn tất, việc xử lý sản phẩm trở nên vô cùng đơn giản. Xúc tác rắn được loại bỏ dễ dàng bằng cách hòa tan hỗn hợp trong ethanol nóng và lọc. Sản phẩm DHPM tinh khiết được thu hồi sau khi làm bay hơi dung môi và kết tinh lại. Quy trình này thể hiện rõ các ưu điểm của hóa học xanh: hiệu quả, kinh tế và bền vững.

4.1. Điều kiện tối ưu cho phản ứng Biginelli không dung môi

Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là yếu tố quyết định để đạt được hiệu suất tổng hợp cao. Dựa trên các kết quả thực nghiệm, điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp DHPM không dung môi sử dụng benzaldehyde, urea, ethyl acetoacetate và xúc tác MMT (LD30) được xác định như sau: (1) Nhiệt độ phản ứng: 110°C. Ở nhiệt độ thấp hơn, phản ứng diễn ra không hoàn toàn, trong khi nhiệt độ cao hơn có thể gây phân hủy sản phẩm. (2) Thời gian phản ứng: 120 phút. Đây là khoảng thời gian đủ để phản ứng đạt đến trạng thái cân bằng. (3) Tỷ lệ mol các chất tham gia (aldehyde:urea:β-ketoester): 1,25:1:1,25. (4) Khối lượng xúc tác: 0,1 g cho 2 mmol phản ứng. Việc tuân thủ các điều kiện này đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả nhất.

4.2. Khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác Montmorillonite

Một trong những lợi thế lớn nhất của việc sử dụng xúc tác dị thể như Montmorillonite là khả năng tái sử dụng. Sau mỗi mẻ phản ứng, xúc tác được tách ra khỏi hỗn hợp sản phẩm bằng cách lọc đơn giản, sau đó được rửa sạch bằng dung môi (như ethanol) và sấy khô. Kết quả nghiên cứu cho thấy xúc tác MMT có thể được tái sử dụng xúc tác ít nhất 3-4 lần mà hiệu suất phản ứng chỉ giảm nhẹ. Ví dụ, hiệu suất ở lần sử dụng đầu tiên đạt 85%, lần thứ hai là 82%, và lần thứ ba là 80%. Khả năng tái sử dụng này không chỉ giúp giảm đáng kể chi phí cho quá trình sản xuất mà còn giảm lượng chất thải rắn, phù hợp hoàn toàn với các tiêu chí của một quy trình sản xuất bền vững và kinh tế.

V. Phân tích kết quả tối ưu và tổng hợp các dẫn xuất DHPM

Kết quả nghiên cứu đã khẳng định hiệu quả vượt trội của phương pháp tổng hợp DHPM xúc tác Montmorillonite không dung môi. Sau quá trình tối ưu hóa các điều kiện phản ứng một cách hệ thống, hiệu suất tổng hợp sản phẩm 5-(Ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one đã đạt mức ấn tượng. Sản phẩm thu được được xác định cấu trúc một cách chính xác thông qua các phương pháp phân tích phổ hiện đại như phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) và đo nhiệt độ nóng chảy. Dữ liệu phổ cho thấy sự hiện diện của tất cả các tín hiệu proton đặc trưng, khớp với cấu trúc dự kiến. Ngoài ra, phương pháp này cũng được áp dụng thành công để tổng hợp một loạt các dẫn xuất DHPM khác nhau bằng cách thay đổi cấu trúc của aldehyde thơm ban đầu. Kết quả này chứng tỏ tính linh hoạt và ứng dụng rộng rãi của quy trình, mở đường cho việc tạo ra một thư viện các hợp chất Dihydropyrimidinones có tiềm năng hoạt tính sinh học.

5.1. Xác định cấu trúc sản phẩm DHPM bằng phổ ¹H NMR

Việc xác định cấu trúc sản phẩm là bước không thể thiếu để khẳng định sự thành công của quá trình tổng hợp. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) là công cụ mạnh mẽ cho mục đích này. Ví dụ, đối với sản phẩm 4A (dẫn xuất từ benzaldehyde), phổ ¹H-NMR cho thấy các tín hiệu đặc trưng: một tín hiệu triplet ở δ ≈ 1.08 ppm (nhóm -CH₃ của ester), một tín hiệu singlet ở δ ≈ 2.23 ppm (nhóm -CH₃ trên vòng), một tín hiệu quartet ở δ ≈ 3.98 ppm (nhóm -CH₂- của ester), và một tín hiệu doublet quan trọng ở δ ≈ 5.14 ppm (proton H-4 của vòng pyrimidine). Các tín hiệu của proton trên vòng thơm và hai proton của nhóm -NH cũng xuất hiện ở vùng trường thấp, hoàn toàn phù hợp với cấu trúc đề xuất. Dữ liệu này, kết hợp với nhiệt độ nóng chảy, cung cấp bằng chứng vững chắc cho việc tổng hợp thành công các hợp chất dị vòng DHPM.

5.2. Ảnh hưởng của nhóm thế trên aldehyde thơm đến hiệu suất

Để đánh giá tính linh hoạt của phương pháp, một loạt các dẫn xuất benzaldehyde mang các nhóm thế khác nhau (hút và đẩy điện tử) đã được sử dụng. Các aldehyde như 4-methylbenzaldehyde (nhóm đẩy điện tử), 4-chlorobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, và 2-chlorobenzaldehyde (nhóm hút điện tử) đã được đưa vào phản ứng. Kết quả cho thấy, trong điều kiện tối ưu đã xác định, việc gắn thêm nhóm thế trên vòng aldehyde thơm, bất kể là nhóm đẩy hay hút điện tử, đều có xu hướng làm giảm nhẹ hiệu suất phản ứng so với benzaldehyde không thế. Ví dụ, hiệu suất với 4-methylbenzaldehyde đạt 78% và với 4-chlorobenzaldehyde là 75%, thấp hơn so với 85% của benzaldehyde. Điều này cho thấy cấu trúc điện tử và hiệu ứng không gian của chất nền có ảnh hưởng nhất định đến tốc độ và hiệu quả của phản ứng Biginelli.

VI. Đánh giá và tiềm năng ứng dụng của phương pháp tổng hợp DHPM

Phương pháp tổng hợp DHPM xúc tác Montmorillonite không dung môi đã chứng tỏ là một chiến lược hiệu quả, kinh tế và bền vững. Nó giải quyết thành công các nhược điểm cố hữu của phản ứng Biginelli truyền thống bằng cách loại bỏ dung môi độc hại và sử dụng một xúc tác dị thể rẻ tiền, có thể tái sử dụng. Quy trình đơn giản, hiệu suất cao và điều kiện phản ứng ôn hòa làm cho phương pháp này trở nên hấp dẫn cho cả quy mô phòng thí nghiệm và tiềm năng ứng dụng công nghiệp. Hướng phát triển trong tương lai có thể tập trung vào việc mở rộng phạm vi phản ứng với các loại β-ketoester và urea/thiourea khác, cũng như thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất DHPM mới được tổng hợp. Phương pháp này không chỉ đóng góp vào lĩnh vực tổng hợp hữu cơ mà còn là một minh chứng điển hình cho sức mạnh và sự cần thiết của hóa học xanh trong thế kỷ 21.

6.1. Ưu điểm vượt trội của phương pháp so với quy trình truyền thống

So với các quy trình truyền thống, phương pháp này có nhiều ưu điểm nổi bật. (1) Thân thiện môi trường: Loại bỏ hoàn toàn dung môi hữu cơ độc hại, giảm thiểu chất thải. (2) Kinh tế: Sử dụng xúc tác đất sét (Montmorillonite) rẻ tiền, dồi dào và có khả năng tái sử dụng xúc tác nhiều lần. (3) Hiệu quả: Đạt hiệu suất tổng hợp cao trong thời gian phản ứng tương đối ngắn. (4) Đơn giản: Quy trình thực hiện và xử lý sản phẩm đơn giản, không yêu cầu thiết bị phức tạp. Những lợi thế này làm cho phương pháp trở thành một lựa chọn thay thế hấp dẫn, đáp ứng các yêu cầu ngày càng khắt khe về một nền công nghiệp hóa chất bền vững.

6.2. Hướng nghiên cứu và phát triển trong tương lai

Để tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu này, một số đề xuất có thể được xem xét. Thứ nhất, khảo sát việc sử dụng các dẫn xuất khác của ethyl acetoacetate hoặc thay thế urea bằng thiourea để tạo ra các Thio-DHPMs, những hợp chất cũng có hoạt tính sinh học đáng chú ý. Thứ hai, tiến hành sàng lọc và đánh giá hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng ung thư) của các dẫn xuất DHPM đã tổng hợp được để tìm ra các ứng viên thuốc tiềm năng. Cuối cùng, có thể nghiên cứu các phương pháp biến tính Montmorillonite sâu hơn, chẳng hạn như gắn các kim loại chuyển tiếp hoặc các nhóm chức hữu cơ, nhằm tạo ra các hệ xúc tác mới với hoạt tính và độ chọn lọc cao hơn nữa cho phản ứng Biginelli và các phản ứng đa thành phần khác.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: Tổng quan te Khóa Luận Tét Nghiệp SVTH: Nguyên Thị Lệ Quyên 1.1 Phan ứng Biginelli 1.1 Phản ứng đa thành phần Phan ứng đa thành phan (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có sự tham gia của ba hay nhiều thành phần phản ứng với nhau trong một quá trình đề tạo ra một sản phâm chứa đựng hau hết các nguyên tử của các nguyên liệu đầu vào.” Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điên hình của phan ứng này là dé dàng thu được sản phẩm tỉnh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối 1.2 Phản ứng Biginelli Năm 1893, một phương pháp đơn giản và trực tiếp dé tông hợp 3,4- đihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM), được báo cáo bởi nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli, gom một quá trình ngưng tụ vòng của một aldehyde, một /đ-ketoester và urea hay thiourea trên điều kiện xúc tác acid mạnh. Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde thơm (như benzaldehyde), và urea (Hình 1) CHO O EtOOC o oO NH + JL 7 A Xúc tác | + HO H,N~ “NH, : Ay l Hình 1: Sơ đồ tông hợp DHPM.2 Cơ chế phan ứng Cơ chế phan ứng theo Sweet và Fissekis được dé ra năm 1973 qua ion carbenium trung gian (Hình 2). ° Khéa Luận Tốt Nghiệp SƯTH: Nguyễn Thi Lệ Quyền CHO EIOOC H* + ak —_* & o _—— 0.

Ph COVE: HN | “= N Me HO H H,N Hình 2: Sơ đồ cơ chế theo Sweet va Eissekis 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM Vào năm 2009 hơn 33 triệu người nhiễm virus HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dich (AIDS). Hiện có 25 thuốc thuộc vé 6 lớp chất ức chế khác nhau cho điều trị lây nhiễm HIV. Sự ra đời của liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) - một chế độ điều trị kết hợp 3-4 loại thuốc kháng virus tit các lớp chat ức chế khác nhau đã cải thiện được đáng kế chất lượng cuộc sống của người bị nhiễm bệnh bằng cách trì hoãn sự tiễn triển của bệnh và giảm sự ốm yếu do bệnh. Tuy nhiên, HAART có những nhược điểm nghiêm trọng do HIV-1 có khuynh hướng thay đôi nhanh chóng.

Điều trị HAART kéo đài dẫn đến sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc của virus. Ngoài ra, các tác dụng phụ của liệu pháp phối hợp đã làm giới hạn tác dụng lâm sàn của nó. Vì vậy, tiếp tục phát triển thuốc chồng HIV mới với tính độc có thé chấp nhận được và có kha năng chống HIV đặc trưng là cần thiết.) Trong một cuộc chiến dịch có tính sàng lọc cao dé phát hiện thuốc kháng virus mới, người ta đã phát hiện ra một loạt các chất có khung của dihydropyrimidone có hoạt tính ức chế sự nhân lên của HIV. Các dẫn xuất của dihydropyrimidione đã được báo cáo dé trình bày các hoạt tính sinh học đa dạng của nó như chéng vi khuẩn, chong nam, chỗng ung thư và chất chồng oxi hóa" Khéa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thi Lệ Quyền —=———ăĂẼ5Ẽễ== Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong cơ thể người.

DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (acid nucleic, vitamin Bì). tông hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil).” Một số dẫn xuất của pyrimidin có giá trị trong dược liệu như : s% Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư. OH Monastrol %% Thuốc hạ huyết ap! NO; 1.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện. % Sir dụng xúc tác FeCl,6H;O để tổng hợp dihydropyrimidinones dưới điều kiện vi sóng.

Những lợi ích chính của việc thực hiện phản ứng dưới điều kiện ví sóng là cải thiện tốc độ phản ứng đáng kê và đem lại hiệu suất sản pham cao. Phan ứng Biginelli tiếp tục được nghiên cứu với sự ngưng tụ vòng của acyl, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, không dung môi (Hình 3). FeCl; 6H;O được sử dụng như một chất xúc tác đồng thể, không bay hơi, giá rẻ, mang tính kinh tế và có sẵn. Khóa Luận Tot Nghiệp SVTH: Nguyên Thị Lệ Quyên H OAc bi oi 6HạO xử Et N~ Ac «HN NH, H,C~ “N ih Hình 3: Sơ dé tổng hợp DHPM xúc tác FeCl;.6H;O Hỗn hợp gồm FeC1: 6H:O (1 mmol), acyl (1 mmol), ethyl acetoacetate (1 mmol) va urea (1,5 mmol) được trộn trong một ông nghiệm chiếu xạ vi sóng (Hình 3).

Hỗn hợp thu được được chiếu xạ vi sóng ở 180 W. Tông thời gian chiếu xạ vi sóng là 15 phút. Sau khi phan ứng xong, hỗn hợp được hòa tan trong ethanol va đô vào trong nước lạnh. Kết tủa được lọc ra, rửa sạch với nước, kết tỉnh từ ethanol 70% đề thu được dihydropyrimidinone tinh khiết.

Sử dụng điều kiện phan ứng tôi ưu nay và sau đó nghiên cứu phản ứng của các loại acyl khác nhau, cthyl acetoacetate và urea hoặc thiourea.!*! Bang 1: Kết quả tong hợp DHPM xúc tác FeCl;.6H2O Hiệu suât (%} §5 4-CIC,H, 92 dụng Fe(VO;): 9H;O hoặc clayfen làm xúc tác. Các ưu điểm của phương pháp này là tránh các dung môi hữu cơ, đem lại hiệu suất cao, hiệu qua năng lượng, biến đôi chất nền và sử dụng xúc tác rẻ tiền. Xúc tác clayfen có thê tái sử dụng hơn 3 lần.9HyO Hỗn hợp của acetophenone (1 mmol), aldehyde (1 mmol), urea (1,5 mmol), và Fc(NO;); 9H;O (hoặc clayfen) (0,1 mmol) được nghiền mịn đến kích thước thích hợp (Hình 4). Hỗn hợp trở thành một hỗn hợp nhão, nhớt trong quá trình phản ứng và cuối cùng rắn lại.

Hon hợp sản phẩm được rửa bằng dung dịch bão hòa lạnh NaHCO; (5 mil) và sau đó được lọc qua phéu đề thu được sản phẩm thô, tiếp tục tinh chế bằng cách kết tỉnh trong ethanol. Đối với chất xúc tác clayfen hỗn hợp phản ứng được hòa tan trong ethanol nóng và lọc. Lượng clayfen không tan rửa nhiều lần với ethanol nóng và dé khô trong bình hút am đề tái sử dụng !” Bang 2: Kết qua tông ởDHPM xúc tác Fe(NO;);.9H;O 4-MeOC,H, ° R) Silica Sulfune Acid 4 „H Ai N x ĩ 1 - R`-CHO + R?1. R? ' HạN ak NH, — EtOH, 6h, heat | pe ; N x X=05S | H Hình 5: Sơ đồ tong hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid Một hỗn hợp gồm aldehyde (2 mmol), hợp chất đicarbonyl (2 mmol), urea hoặc thiourea (3 mmol) và sulfuric silica acid (0,23 g, tương ứng với 0,6 mmol H”) trong 7 Khóa Luận Tot Nghiệp SVTH: Nguyên Thị Lệ Quyên ethanol (10 ml) được đun hỏi lưu 6 h (Hình 5).

Sau khi hoàn thành phan ứng, dung môi được lam bay hơi dưới áp suất thấp. Hỗn hợp rắn đã được rửa sạch bằng nước lạnh (20 ml) đẻ loại bỏ urea hoặc thiourea dư và sau đó được lọc. Chat rắn còn lại đã được rửa sạch bằng ethyl acetate nóng (30 ml). Dung dich lọc được làm bay hơi hết dung môi và sản phẩm rắn được kết tinh từ ethyl acetate/n-hexane hoặc ethanot.”! Bang 3: Kết qua tông hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid HỊ TK Ị K | K [ X [Ẵ@sâG w 4CIC,H, 4-NO;C,H, * 4-OHC,H; -® Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one xúctác zeolite trong điều kiện không dung môi.

COOEt EtOOC R — sc HZ Nbú N ¬H Hình 6: Sơ dé tông hợp DHPM xúc tác zeolite Một hỗn hợp của benzaldehyde (0,50 g, 4,71 mmol), ethyl acetoacetate (0. Hỗn hợp phản ứng sau khi làm nguội đến nhiệt độ phòng được đô vào nước đá vụn và khuấy trong 5-10 phút. C hất rắn tách ra được rửa sạch với nước lạnh và lọc. Dé tách chất xúc tác từ sản phâm, hỗn hợp được xử lí bằng ethanol nóng và lọc.

Phần còn lại là chất xúc tác được say khô và tái sử đụng.” Khóa Luận Tot Nghiệp SVTH: Nguyên Thị Lệ Quyên 1.4 Xúc tac phan ứng 1.1 Cơ cấu khoáng sét 1.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ điện chứa một cation T (cation tứ điện thường là Si°, AI"' và Fe”") liên kết với bốn nguyên tử oxygen, và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxygen đáy (O,, the basal oxygen atom) tạo thành một mô hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận.2 Tam bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T (Cation bát điện thường là AI'*, Fe”, Mg’* và Fc”*. Ngoài ra còn có một số ion khác như Li*, Mn”°, Co**, Ni”*, Cu?", Zn**, V**, Cr” và Tis") liên kết với sáu nhóm hydroxyl. Trong tam bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát điện O va các bát điện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phăng.2 Phân loại Sự sắp xếp giữa tâm tứ điện va tam bát điện thông qua các nguyên tử oxygen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thé của khoáng sét. Có 2 kiểu sắp xép chinh:”) 1.1 Lớp 1:1 Cơ cau của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tam bát diện và một tắm tứ điện (TO).

Khóa Luận Tot Nghiệp SVTH: Nguyên Thị Lệ Quyên 1.2 Lớp 2:1 Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tam bát diện nằm giữa hai tam tứ điện, mỗi ô mang bao gồm 6 bát điện và 8 tứ điện”! 1.1 Cơ cấu Các khoáng montmorillonite thuộc nhóm smectite, trong đó tất cả các khoáng chất có cau trúc lớp nỗi với nhau. Độ day của một lớp khoảng | nm và mở rộng ra theo hai hướng khác nhau thì thường lên đến vải trăm nm. MMT có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm hai tam tứ điện và một tắm bát diện.” Cơ cấu của MMT được minh họa như sau: xám xanh hoặc xanh luc., gan giống sáp nền, khi sở cảm thay nhờn va trơn. MMT có kích thước hạt rất mịn, điện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp.

Độ cứng Mohs tương đôi khoảng 1,5. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2,2-2,6.!""! 10 Khóa Luận Tét Nghiệp SVTH: Nguyên Thị Lệ Quyên 1.2 Tính chất hóa học 1.1 Tính trao đổi ion Sự thay thế cation ở tâm tứ diện thé hiện khả năng trao đôi cation của MMT, khả năng nay thay đôi trong một khoảng rộng từ 80-140 meq/100g và phụ thuộc vào hóa trị, bán kính của các cation trao đôi. Các cation có hóa trị nhỏ dé trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M*> M”'> MỶ* Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đôi cation càng lớn theo thứ tự Li*> Na'> K'> Mg*> Ca**> Fe**> Art 1.2 Hap phu Tinh chất hap phụ của MMT được quyết định bởi đặc tính bề mặt và cau trúc xóp của chúng quy định. Do MMT có cơ cau tinh thé và độ phân tan cao nên có cơ cầu xóp phức tạp và bề mặt riêng lớn.