Khóa Luận: Tổng hợp Dẫn Xuất Acridine Xúc Tác Rắn Montmorillonite

Khóa luận: Tổng hợp dẫn xuất 1,8-dioxodecahydroacridine xúc tác rắn Montmorillonite. Nghiên cứu hóa học mới, điều kiện không dung môi.

• Tác giả: Trần Văn Hùng
• Người hướng dẫn: ThS. Phạm Đức Dũng
• Trường học: Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Tổng hợp dẫn xuất 1,8-dioxodecahydroacridine dùng xúc tác rắn montmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về tổng hợp dẫn xuất acridine bằng xúc tác rắn

Acridine và các dẫn xuất của nó là một lớp hợp chất dị vòng chứa nitơ quan trọng, thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học vật liệu. Cấu trúc khung acridine phẳng cho phép chúng xen vào giữa các cặp base của DNA, từ đó tạo ra các hoạt tính sinh học của acridine đa dạng như kháng ung thư, kháng khuẩn và kháng sốt rét. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt và sử dụng xúc tác đồng thể khó thu hồi, gây lãng phí và ô nhiễm. Để giải quyết vấn đề này, phương pháp tổng hợp dẫn xuất acridine xúc tác rắn đã nổi lên như một giải pháp đột phá, phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh. Việc sử dụng xúc tác dị thể không chỉ giúp đơn giản hóa quá trình tách sản phẩm mà còn cho phép tái sử dụng xúc tác, giảm chi phí và tác động môi trường. Các nghiên cứu gần đây, như công trình về tổng hợp 1,8-Dioxodecahydroacridine, đã chứng minh tính ưu việt của phương pháp này, đặc biệt khi thực hiện trong điều kiện tổng hợp không dung môi, mở ra một kỷ nguyên mới cho việc điều chế dẫn xuất acridine một cách hiệu quả và bền vững. Cách tiếp cận này không chỉ tối ưu hóa hiệu suất phản ứng mà còn là một bước tiến quan trọng trong ngành tổng hợp hữu cơ hiện đại.

1.1. Khám phá khung acridine và hoạt tính sinh học tiềm năng

Cấu trúc khung acridine là một hệ thống ba vòng thơm ngưng tụ chứa một dị tố nitơ. Đặc điểm cấu trúc phẳng này là yếu tố then chốt quyết định các hoạt tính sinh học của acridine. Khả năng xen kẽ vào chuỗi xoắn kép DNA của các dẫn xuất acridine đã được chứng minh là cơ sở cho các hoạt tính chống ung thư mạnh mẽ. Ngoài ra, các hợp chất này còn thể hiện hoạt tính kháng virus, kháng nấm và kháng ký sinh trùng, đặc biệt là trong việc điều trị bệnh sốt rét. Sự đa dạng trong hoạt tính dược lý có thể được điều chỉnh bằng cách gắn các nhóm thế khác nhau vào vòng acridine, tạo ra một thư viện hợp chất tiềm năng cho việc sàng lọc và phát triển thuốc mới.

1.2. Tại sao xúc tác dị thể là tương lai của hóa học xanh

Trong tổng hợp hữu cơ, xúc tác dị thể (xúc tác rắn) mang lại những lợi ích vượt trội so với xúc tác đồng thể (hòa tan trong dung dịch). Ưu điểm lớn nhất là khả năng dễ dàng tách xúc tác ra khỏi hỗn hợp phản ứng bằng phương pháp lọc đơn giản, loại bỏ các bước chiết tách phức tạp. Điều này không chỉ làm tăng độ tinh khiết của sản phẩm mà còn cho phép xúc tác có thể thu hồi và tái sử dụng nhiều lần, giúp giảm đáng kể chi phí sản xuất. Hơn nữa, việc sử dụng xúc tác rắn thường đi kèm với khả năng thực hiện phản ứng trong dung môi xanh hoặc thậm chí là tổng hợp không dung môi, tuân thủ chặt chẽ các nguyên tắc của hóa học xanh bằng cách giảm thiểu chất thải độc hại ra môi trường.

II. Thách thức trong việc điều chế dẫn xuất acridine truyền thống

Mặc dù có tiềm năng ứng dụng lớn, việc điều chế dẫn xuất acridine theo các phương pháp cổ điển phải đối mặt với nhiều thách thức đáng kể. Các quy trình thường yêu cầu nhiệt độ cao, thời gian phản ứng kéo dài và sử dụng các axit mạnh như H₂SO₄ hoặc PPA làm xúc tác đồng thể. Những điều kiện này không chỉ tiêu tốn năng lượng mà còn dẫn đến sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất phản ứng và gây khó khăn cho quá trình tinh chế. Vấn đề nghiêm trọng nhất là việc xử lý chất thải sau phản ứng. Các xúc tác axit đồng thể không thể thu hồi và việc trung hòa chúng tạo ra một lượng lớn muối thải, gây ô nhiễm môi trường. Thêm vào đó, việc sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại cũng là một mối lo ngại lớn. Những hạn chế này thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm các phương pháp tổng hợp dẫn xuất acridine xúc tác rắn tiên tiến hơn, vừa hiệu quả về mặt kinh tế, vừa thân thiện với môi trường.

2.1. Hạn chế của xúc tác đồng thể trong tổng hợp hữu cơ

Xúc tác đồng thể, mặc dù có hoạt tính cao, lại bộc lộ nhiều nhược điểm cố hữu. Vấn đề cốt lõi là sự hòa lẫn của xúc tác và sản phẩm trong cùng một pha, khiến quá trình tách và tinh chế trở nên tốn kém và phức tạp. Việc này thường đòi hỏi các kỹ thuật chưng cất hoặc chiết lỏng-lỏng, tiêu thụ lượng lớn dung môi và năng lượng. Quan trọng hơn, xúc tác gần như không thể thu hồi để tái sử dụng, dẫn đến sự lãng phí tài nguyên quý giá và làm tăng chi phí hóa chất. Các vấn đề về ăn mòn thiết bị và xử lý chất thải axit cũng là những rào cản lớn trong việc triển khai ở quy mô công nghiệp.

2.2. Nhu cầu cấp thiết về tối ưu hóa điều kiện phản ứng

Để nâng cao hiệu quả và tính bền vững, việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là cực kỳ quan trọng. Các phương pháp truyền thống thường hoạt động trong một cửa sổ điều kiện hẹp, và bất kỳ sự sai lệch nào cũng có thể làm giảm đáng kể hiệu suất phản ứng. Nhu cầu đặt ra là phải tìm kiếm các hệ xúc tác mới cho phép thực hiện phản ứng ở điều kiện ôn hòa hơn (nhiệt độ thấp hơn, thời gian ngắn hơn). Mục tiêu là phát triển một quy trình mạnh mẽ, dễ kiểm soát và có khả năng mở rộng quy mô, đồng thời giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường, hướng tới một nền công nghiệp hóa chất bền vững.

III. Phương pháp tổng hợp acridine qua phản ứng ngưng tụ Hantzsch

Một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp dẫn xuất acridine xúc tác rắn là thông qua phản ứng ngưng tụ đa thành phần Hantzsch. Phản ứng này liên quan đến sự ngưng tụ của một anđehit, amoni axetat và hai đương lượng của một hợp chất 1,3-dicarbonyl (ví dụ: dimedone) trong một bước duy nhất. Tài liệu nghiên cứu về tổng hợp 1,8-Dioxodecahydroacridine đã chứng minh rằng khi sử dụng xúc tác axit rắn như Montmorillonite (MMT) hoạt hóa, phản ứng ngưng tụ này có thể đạt hiệu suất phản ứng cao trong điều kiện không dung môi và gia nhiệt bằng vi sóng. Cơ chế phản ứng bắt đầu bằng việc MMT, một loại xúc tác dị thể, proton hóa nhóm carbonyl của dimedone. Chất trung gian này sau đó tấn công anđehit, tiếp theo là phản ứng với phân tử dimedone thứ hai và amoni axetat để đóng vòng, cuối cùng tạo thành khung acridine mong muốn. Phương pháp này là một ví dụ điển hình của tổng hợp hữu cơ hiệu quả, tận dụng lợi thế của phản ứng đa thành phần để xây dựng các phân tử phức tạp một cách nhanh chóng và sạch sẽ.

3.1. Cơ chế phản ứng Hantzsch sử dụng xúc tác axit rắn

Cơ chế của phản ứng ngưng tụ Hantzsch với xúc tác axit rắn được đề xuất như sau: Đầu tiên, tâm axit Lewis hoặc Brønsted trên bề mặt xúc tác (ví dụ MMT) sẽ kích hoạt nhóm carbonyl của hợp chất 1,3-dicarbonyl, làm tăng ái lực điện tử của nó. Song song đó, anđehit phản ứng với amoniac (từ amoni axetat) để tạo thành một imine trung gian. Tiếp theo là phản ứng cộng Michael giữa enol/enolat của hợp chất 1,3-dicarbonyl và imine. Cuối cùng, chất trung gian tạo thành sẽ trải qua quá trình đóng vòng nội phân tử và tách nước để hình thành vòng dihydropyridine, là tiền chất của khung acridine. Toàn bộ quá trình diễn ra trên bề mặt của xúc tác dị thể, giúp tăng tốc độ và độ chọn lọc của phản ứng.

3.2. Ưu điểm của phản ứng đa thành phần trong tổng hợp

Phản ứng đa thành phần (Multi-Component Reactions - MCRs) là một chiến lược tổng hợp hữu cơ cực kỳ hiệu quả. Thay vì thực hiện nhiều bước riêng lẻ với các quá trình tinh chế trung gian, MCRs cho phép kết hợp ba hoặc nhiều chất phản ứng trong một bình duy nhất để tạo ra sản phẩm phức tạp. Cách tiếp cận này giúp tiết kiệm thời gian, dung môi và năng lượng. Hầu hết các nguyên tử từ chất đầu đều được tích hợp vào sản phẩm cuối, làm tăng hiệu quả nguyên tử (atom economy) và giảm thiểu chất thải. Đối với điều chế dẫn xuất acridine, phản ứng Hantzsch là một minh chứng xuất sắc cho sức mạnh của MCRs.

IV. TOP các vật liệu xúc tác rắn cho tổng hợp dẫn xuất acridine

Việc lựa chọn xúc tác dị thể phù hợp là yếu tố quyết định đến sự thành công của quá trình tổng hợp dẫn xuất acridine xúc tác rắn. Trong số các vật liệu được nghiên cứu, Montmorillonite (MMT) hoạt hóa axit nổi lên như một lựa chọn hàng đầu nhờ giá thành rẻ, có nguồn gốc tự nhiên và hiệu quả cao. MMT là một loại khoáng sét có cấu trúc lớp, sau khi được xử lý bằng axit (ví dụ H₂SO₄ 40%), nó tạo ra các tâm axit Brønsted và Lewis mạnh, lý tưởng cho phản ứng ngưng tụ. Bên cạnh MMT, các vật liệu nano xúc tác cũng cho thấy tiềm năng lớn. Các vật liệu khác như Zeolite, với cấu trúc mao quản có trật tự, hay silica chức năng hóa (ví dụ: PPA-SiO₂, SSA) cũng đã được báo cáo là có hiệu quả. Gần đây hơn, các vật liệu tiên tiến như khung hữu cơ kim loại (MOFs) với diện tích bề mặt cực lớn và các tâm kim loại có thể điều chỉnh đang được khám phá. Mỗi loại xúc tác axit rắn này đều có những ưu điểm riêng, và việc lựa chọn sẽ phụ thuộc vào yêu cầu cụ thể của phản ứng và tính kinh tế của quy trình.

4.1. Montmorillonite MMT Xúc tác tự nhiên và có thể thu hồi

Montmorillonite (MMT) là thành phần chính của đất sét bentonite, một nguồn tài nguyên dồi dào và rẻ tiền. Cấu trúc lớp 2:1 của nó cho phép các cation trao đổi nằm giữa các lớp, tạo ra khả năng trao đổi ion cao (CEC). Khi được hoạt hóa bằng axit, các cation này được thay thế bằng proton (H⁺), tạo ra các tâm axit Brønsted mạnh mẽ trên bề mặt. Tính chất này làm cho MMT trở thành một xúc tác axit rắn hiệu quả cho nhiều phản ứng hữu cơ. Đặc biệt, nó là một xúc tác có thể thu hồi, chỉ cần lọc, rửa và sấy khô sau phản ứng là có thể tái sử dụng nhiều lần mà không làm giảm đáng kể hoạt tính, hoàn toàn phù hợp với tiêu chí của hóa học xanh.

4.2. So sánh hiệu quả của Zeolite Silica và các vật liệu nano

Zeolite là các aluminosilicate tinh thể với hệ thống vi mao quản đồng nhất, mang lại độ chọn lọc hình dạng cao cho các phản ứng. Silica chức năng hóa, như PPA-SiO₂ (axit polyphotphoric trên silica), cung cấp một bề mặt rắn mang các nhóm chức axit mạnh, kết hợp tính ổn định của silica và hoạt tính của xúc tác. Trong khi đó, vật liệu nano xúc tác (ví dụ: nano oxit kim loại) có diện tích bề mặt riêng rất lớn, làm tăng số lượng tâm hoạt động và thúc đẩy phản ứng với tốc độ cao hơn. Mỗi hệ xúc tác có những ưu và nhược điểm riêng về hoạt tính, độ ổn định và chi phí, đòi hỏi sự cân nhắc kỹ lưỡng để tối ưu hóa điều kiện phản ứng.

V. Kết quả nghiên cứu Tối ưu hóa tổng hợp và định danh sản phẩm

Nghiên cứu điển hình về tổng hợp dẫn xuất acridine xúc tác rắn đã tập trung vào việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng để đạt hiệu suất phản ứng cao nhất. Các yếu tố như nhiệt độ, thời gian, tỉ lệ mol tác chất và khối lượng xúc tác MMT hoạt hóa (LD40) đã được khảo sát một cách hệ thống. Kết quả cho thấy điều kiện tối ưu là phản ứng ở 110°C trong 14 phút, sử dụng 0,15g xúc tác và tỉ lệ mol anđehit:dimedone:amoni axetat là 1:2:1,5. Trong điều kiện này, hiệu suất tổng hợp 1,8-Dioxodecahydroacridine đạt tới 79%. Phương pháp này cũng được áp dụng thành công để tổng hợp các dẫn xuất khác bằng cách thay đổi anđehit ban đầu. Sản phẩm sau khi tổng hợp được tinh chế và định danh bằng các phương pháp phổ hiện đại. Phổ NMR (Cộng hưởng từ hạt nhân) đóng vai trò then chốt trong việc xác nhận cấu trúc của các hợp chất dị vòng được tạo thành, cung cấp bằng chứng xác thực cho sự thành công của quy trình tổng hợp hữu cơ này.

5.1. Quy trình tối ưu hóa nhiệt độ thời gian và lượng xúc tác

Quá trình tối ưu hóa điều kiện phản ứng được thực hiện từng bước. Khảo sát nhiệt độ cho thấy hiệu suất cao nhất đạt được ở 110°C; nhiệt độ cao hơn (120°C) dẫn đến sự phân hủy sản phẩm. Thời gian phản ứng tối ưu được xác định là 14 phút. Lượng xúc tác axit rắn cũng ảnh hưởng đáng kể, với 0,15g MMT cho hiệu suất tốt nhất. Lượng xúc tác ít hơn sẽ không đủ để thúc đẩy phản ứng hoàn toàn, trong khi lượng nhiều hơn có thể cản trở sự tiếp xúc giữa các tác chất. Tỉ lệ mol giữa các chất phản ứng cũng được tinh chỉnh để đảm bảo hiệu suất chuyển hóa tối đa. Quy trình tối ưu hóa này là bước quan trọng để xây dựng một phương pháp tổng hợp hiệu quả và có tính lặp lại.

5.2. Phân tích cấu trúc sản phẩm bằng phổ NMR và MS

Sau khi tinh chế, việc xác nhận cấu trúc của các dẫn xuất acridine là bắt buộc. Phổ NMR ('H-NMR và ¹³C-NMR) là công cụ mạnh mẽ nhất cho mục đích này. Phân tích độ dịch chuyển hóa học, hằng số ghép cặp spin-spin và cường độ tích phân của các tín hiệu proton và carbon cho phép xác định chính xác vị trí của từng nguyên tử trong phân tử, qua đó khẳng định sự hình thành của khung acridine. Phổ khối lượng (Mass Spectrometry - MS) được sử dụng để xác định khối lượng phân tử của sản phẩm, cung cấp thêm một bằng chứng vững chắc về danh tính của hợp chất đã được tổng hợp.

VI. Tương lai của tổng hợp acridine Hướng tới hóa học bền vững

Thành công của phương pháp tổng hợp dẫn xuất acridine xúc tác rắn mở ra nhiều hướng đi mới đầy hứa hẹn. Đây không chỉ là một giải pháp hiệu quả cho việc điều chế dẫn xuất acridine, mà còn là một mô hình tiêu biểu cho ngành tổng hợp hữu cơ bền vững. Trong tương lai, các nghiên cứu sẽ tập trung vào việc phát triển các thế hệ xúc tác dị thể mới với hoạt tính cao hơn và độ ổn định tốt hơn, chẳng hạn như khung hữu cơ kim loại (MOFs) hoặc vật liệu composite nano. Khả năng tái sử dụng của xúc tác có thể thu hồi cần được khảo sát kỹ lưỡng qua nhiều chu kỳ để đánh giá tính kinh tế trong quy mô công nghiệp. Một hướng đi quan trọng khác là thăm dò hoạt tính sinh học của acridine và các dẫn xuất mới tổng hợp được để tìm kiếm các ứng viên thuốc tiềm năng. Việc kết hợp các kỹ thuật tổng hợp không dung môi với các nguồn năng lượng xanh như vi sóng hay siêu âm sẽ tiếp tục là trọng tâm, góp phần xây dựng một nền hóa học xanh thực sự thân thiện với môi trường.

6.1. Phát triển các vật liệu xúc tác dị thể thế hệ mới

Tương lai của lĩnh vực này nằm ở việc thiết kế và chế tạo các xúc tác dị thể tiên tiến. Các nhà khoa học đang hướng tới các vật liệu có cấu trúc được kiểm soát ở cấp độ nano, như các vật liệu nano xúc tác lõi-vỏ, các MOFs chức năng hóa, hay các xúc tác được cố định trên nền graphene. Mục tiêu là tạo ra các hệ xúc tác đa chức năng, vừa có tính axit/bazơ, vừa có khả năng chọn lọc cao, cho phép thực hiện các phản ứng phức tạp hơn trong điều kiện ôn hòa. Việc nghiên cứu cơ chế hoạt động ở cấp độ phân tử sẽ giúp thiết kế các xúc tác thông minh hơn cho acridine derivatives synthesis.

6.2. Thăm dò hoạt tính sinh học và ứng dụng dược phẩm

Mục đích cuối cùng của việc tổng hợp các dẫn xuất mới là khám phá ứng dụng của chúng. Các dẫn xuất acridine thu được từ phương pháp xúc tác rắn cần được sàng lọc hoạt tính sinh học một cách có hệ thống. Các thử nghiệm in vitro và in vivo về khả năng kháng ung thư, kháng khuẩn, kháng virus sẽ được tiến hành. Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (Structure-Activity Relationship - SAR) sẽ được nghiên cứu để định hướng cho việc thiết kế các phân tử hiệu quả hơn. Hướng đi này kết nối chặt chẽ giữa tổng hợp hữu cơ và hóa dược, hứa hẹn tạo ra những loại thuốc mới có giá trị trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

——- =e SK +e Oo BO GIAO DUC VA DAO TAO DAI HOC EB Sp TP. HO CHi MINH KHOA LUAN TOT NGHIEP TONG HOP DAN XUAT 1,8- DIOXODECAHYDROACRIDINE DUNG XUC TAC RAN MONTMORILLONITE HOAT HOA ACID TRONG DIEU KIEN KHONG DUNG MOI SVTH: TRAN VAN HUNG GVHD:ThS. PHAM DUC DUNG Tp. Hé Chi Minh, thang 5 - 2016 ne SKK oe eS Oe MỤC LỤC BMG ao.1 ETHiHHiBIIRE |EIATI|Z/601Ì1222253)112513120112213201514512118223392284381123022198328923312333124182811240421214414250/ 3 111 IRF NNR G EID soos ccs sacs sccessccssccssncesccesscessecssacesscasecesesnceasescesesesscaasesaccaasessscessceseaneesse 3 1.1 Phan ứng đa thành phần.-222©222S22222E22 E32 E32 E32 E22 E2 2121122132 xecvex 3 DUS: TPhẩningiH@EZSEli:;ocoorosiocooonooooooiorioiiiiipitiotoiiititiitiiitistiilintistiiait 3 1.2 Cor Che phan Ug 0n.1 Cơ chế phản ứng.2 Một số phương pháp tông hợp đã được sử dụng .1231 (Stdung xtc tie ZC SiO wsccscscsissssisssiseciscasicasssccssasssassssasssassorensasssasseaencacsseess 4 1.2 Sir dụng xúc tác SSA (silica-supported sulfuric acid) .3 Sử dụng xúc tác PPA-SiO; (silica-supported polyphosphoric acid).2 Ứng dụng của một số dẫn xuất 1,§-Dioxodecahydroacridine.3 FRO Tape Wa ADA ais sass c2.1 | a - S111 1 HH SH nu nu TH nung 7 1.2 Cơ chế hoạt động.3 Ứng dụng vi sóng vào tông hợp hữu €Ơ.1 Lich stv = Khai mi@rm 11.

9 142 Co cu = Pham oat.3 AWMig GB ssc sesczessecensveassssccoasescvsecscesacensesavesaroeseveassenssnsssonsseacsvasseaassoonesesvecctosaees 10 1. s22 220 2 120022111 HH1 Hàn 11 1 xe 10 1.2 — Tính Chat hóa học. Khandng xtc tic cla! MIMD oi:sccccccsssciscasssccssacssacssccssacessssssacscasssatssassecssssosssasecs II Chương 2 Thực pnghÏiỆN::::::c:ccccccbicocoiioiitoootosiiiioetiosgiiastigi446116581083565286285886ã558 12 2.1 FAG) G lit Va tHIẾ BÏÌ;o:sso:oz::5002221050162514509002592301138233110361221189310211071003310031603310301 13 2.1 Hóa GHẴP anenisnnitoinniinditiiitiiititggiiii001018108518830186118333533155583611183848551188388318880381 13 ĐI? - THỈNH senanannionnoeraaontaannoritninnoiiiiodiib000000D0200 0092000300200 006 13 2.2 Điện Chó KHE.3 Điều chế 1,8-Dioxodecahydroacridine.5 SO Sánh với xúc tác KEG a ssisciiccsivasssesisesssacssensseossonssesisoessoassievssecssnnssonsieeisracsens 15 2.6 Tone Hop Che ch T10 TT". 15 Chương 3 Kết quả va thao Muar o.và phạm vinghiôn Ci .2 Quy trinh tOng hop 177.3 Tối wu hóa nồng độ acid sulfuric hoạt hóa MMT.4 TMA ABU SeenON AUN sos scccsoccosscacsssnpsssscassansseusonscsssonssssssssnectsossseasasesssscsseussssioesssositans 18 3.1 TôiinliöafiBIỆHđnsesseeeaiigiteii020000839000040300103618030013113830188038213116092133600624 18 3.2 SB Oita AER SR 20x sncssaxoecacscacccusscnssseasscesssatacaresanvoasshessseasseuassusiancccarscasseas 18 3.

Tối ưu tỉ lệ các CHAE eee cccccceeccssssesecssneeccnsecesssseesssnncesesnneceesnneecsnneeeecunneceeees 19 3.5 SO SAMI Với Xic tá KHE panngnasspserrrratiitttatttistttaitiitiiitttattiititttittitiagitnsitostitstssi 20 3.6 Tổng hợp dẫn xuất. 22-52-52 S22EE+2EE32E11211121112 11 1111111121111 e6 21 37 Piliitinhi\sinDHETD.6,7,9, 10-hexahydroacridine- 1 ,&(2H,SH)- CUIONG (As sccsccassncascasssaacccacarcvasaascaasoasaeasseascsnsacoaasraccraassesassaseasasaatsscsaeasesaavsaaeas 21 ay 9-(4-nitrophenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- DCA SHI-ö0006121HÌ.7,9,10-hexahydroacridine- 1,801 5HJ-lione (AC) 2: cscccacssacscasscasssasuscasssasssassessssascoasseasusasssesrscasseasscasseasseas 25 3.4 9-(4-methylpheny])-3,3,6,6-tetramethy1-3,4,6,7,9, 10-hexahydroacridine- 1;8Œ@NHSH)-dione (AD) tasaosaoaooaeiioiaoaooioooiooooooootoiooaioanonionnnannana 27 Chương 4 Kết luận và Đề xuất. 2 62 0121122111 112 112 HH HH Hy g1 tu gà go 3] TATILIEUTHANIEHAD 22222222 an nano 34 EHHILIEeeisereerererrireiriiiiireroeieiiciieiiiraitidiiiiirccgiorsatcatprageaitzagig53976550835802238552 36 DANH MỤC BANG Bảng 1: Kết quả sử dụng xúc tác ZnC1ạ. 6 6s 222222212211 1121 Serrxrrrsrrrre 4 Băng 2:iKfbqnlsï: đựng RNS SS su nuonnnantinninaittaitiiotii2t0031112111281180125812821083108616881816101 6 Bảng 3: Kết quả sử dụng xúc tác PPA-SiQ» .sessscsssesssssssosssossssucssucssasssacssncssscssocssosssnessaesss 7 Bảng 4: Kết quả tối ưu hóa nồng độ acid sulfuric hoạt hóa MMT.------- 17 Bang 5: Kết qua tối ưu hóa theo nhiệt 46 .ccceccsessseeesseessseessseesssecssseessecessesensesssseeesves 18 Bang 6: Kết qua tôi ưu hóa theo thời gian.ccsscssssesssessesssesssesseeseessessocssvsssessvensessssenseees 19 Bang 7: Kết quả tôi ưu hóa theo ti lệ tác chất.cc- s5 5222221221 xcxEcsrrssrrrrrrvee 19 Bang 8: Kết quả tôi ưu hóa theo khối lượng Xúc tắc.-- 5-55 cssccvsccvscrvserrsee 20 BănE!Đ:0G0 sinh Bh 1DBIITTIGIEE'2::::523::2:i255255212221213722225221223715523655782260233522322224528529589658538ã653 20 Bang 10: Kết quả tông hợp dẫn xuất.222-©22©2eC2+ecSEEeSEEECEEEcEExerrrerrrxerrrverce 21 Bang 11: Quy kết các mũi proton của chất 4Á trong phô 'H-NMR .-- 23 Bang 12: Quy kết các mũi proton của chất 4B trong phô 'H-NMR.--55- 25 Bang 13: Quy kết các mũi proton của chất 4C trong phô 'H-NMR .-- 27 Bang 14: Quy kết các mũi proton của chất 4D trong phô 'H-NMR .-- 29 Bang 15: Quy kết pho 'H-NMR của một số dẫn xuất 1,8-Dioxodecahydroacridine.

30 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Sơ đồ phản ứng HantZsch.-- 5: 5c 55 5 EESEESE211522112211 1123125022212 3 Hình 2: Sơ đồ phan ứng Hantzsch sứ dụng xúc tác ZnCl;.SĂ co 4 Hình 3:iCơ chế phản ứng xúc tác ZitCla!SiO> ssesscssiscssssossacsseassaassnesssnassnsansasascasessanessvessnasis 5 Hình 4: Sơ đồ phản ứng Hantzsch sử dung xúc tác SSA.scsz©csccseee 6 Hình 5: Sơ đồ phản ứng Hantzsch sử dụng xúc tác PPA-SiO¿.---22-cs2ccscsz 6 Hình 6: Cơ chế hoạt động của Vi sÓng,.s- 522222 2 v2 32x cEEcEEcEEkZErkrrkrrrkrrrrrcrrrcres § Hình 7: Mô hình cơ cau không gian của MMT.ccsssessecssecssesssssssesssssssecsscssesseessseasseesesnen 9 Hình 8: Sơ đỏ tông hợp 1,8-Dioxodecahydroacridine và dẫn xuắt.-- 17 Hình:9: Phố “H-NME của CHA A ccs csasesssccssesssssassscasosissstsosasscaneessccsssasissaanscarmeusososeaes DE Hinhff: Bae ENDOW ah 1A OD os ccsceccecaecczccaccensecsssecseecaesczsesescccssessseeceessseseeesseseeess 24 SOW Ayub Gahea et | sasensaienoannnnnsnrotontttnornnntitiidiiadttinttranssonae 26 Hình 12: Pho 'H-NMR của Chat 4ÌD. ng T39 2111135851 851 1512511111155 1 22 28 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Pho LH-NMR giãn rộng của hợp chất 4A.---¿---s©seecserzserrssrrrsrree 37 Phụ lục 2: Phé “H-NMR giãn rộng của hợp chất 4A.-ó-5c 5s cvcctvccrrrrvrrsrrrsrrree 38 Phụ lục 3: Pho [H-NMR giãn rộng của hợp chất 4B. 39 Phụ lục 4: Phô H-NMR giãn rộng của hợp chất 4ÌB,. 40 Phu lục 5: Phỏ H-NMR giãn rộng của hop chất 4C.221221Ee 4I Phụ lục 6: Pho ‘H-NMR giãn rộng của hợp chất 4C.-- 2 s2 xe xsecxsecvsecrsee- 42 Phụ lục 7: Pho “H-NMR giãn rộng của hợp chất 4ÌD.- set SE St cEerkrsrEsexrrserree 43 Phụ lục 8: Phé 'H-NMR giãn rộng của hợp chất 4D.

44 Khóa Luận Tot Nghiệp SVTH: Tran Van Hùng Mé đầu Kẻ từ khi nhiều thảm kịch xảy ra trong nên công nghiệp hóa chất, thé giới quan tâm nhiều vào phát trién bền vững. Năm 1998, Natas va Warner đề xuất 12 nguyên tắc hóa học xanh như là thước đo “độ sạch" của các qui trình công nghệ hóa chất. Một năm sau đó, tạp chí Hóa học Xanh (Green Chemistry) chính thức ra đời dé xuất bản những bài báo khoa học liên quan đến lĩnh vực này. Nỗi bật trong lĩnh vực hóa học xanh có thê kê đến là việc áp dụng dung môi xanh (chất lỏng ion), kích hoạt xanh (vi sóng) hay phản ứng trong điều kiện không dung môi.

Hau như tat cả các phan ứng hóa học hữu cơ đều đòi hoi phải có sự hiện diện của xúc tác. Trong Hóa học Xanh, một xúc tác “xanh” là một xúc tác an toàn khi thao tác, thân thiện với môi trường khi hoàn tất phản ứng và hơn nữa là nếu nó có nguồn gốc từ tự nhiên. Montmorillonite là một xúc tác xanh được sử dụng thông dung, thân thiện với môi trường, an toàn khi sử dụng và có thé tái sử dụng nhiều lần. Trong nhiều phan ứng nó dong vai trỏ như một acid rắn.

Trong báo cáo này, tôi trình bày việc điều chế một số xúc tác montmorillonite và nghiên cứu việc sử dụng các xúc tác vào việc tông hợp 1,§-Dioxodecahydroacridine. Khóa Luận Tot Nghiệp SVTH: Tran Van Hùng Chương] Tổng quan to Khóa Luận Tot Nghiệp SVTH: Tran Van Hùng 1.1 Phan ứng Hantzsch 1.1 Phan ứng đa thành phan Phản ứng đa thành phan (multi-component reaction, MCR) là quá trình mà trong đó ba hoặc nhiều thành phan dé đàng phản ứng với nhau trong một bình phan ứng duy nhất dé tạo ra sản phẩm cuối cùng hiện thi đặc điểm của tat cả các nguyên liệu đầu vào", Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dé dang thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chat ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản pham cuối.2 Phán ứng Hantzsch Năm 1881, nhà hóa học người Đức Arthur Rudolf Hantzsch báo cáo về phản ứng ngưng tụ vòng cyclo trên xúc tác acid của một aldehyde, hai J-cetoester và một ammonium acetate (hoặc amine). Phản ứng Hantzsch là phản ứng đa thành phần tạo ra pyridine hay dihydropyridine!” Phản ứng Hantzsch tạo ra 1,8-Dioxodecahydroacridine từ benzaldchyde, 5,5- dimethylcyclohexane-1 ,3-dione (dimedone), ammonium acetate.

CHO 9 SS xúc tic R~T— + 2 + NH,OAc ————————>~ lu a 1 2 3 Hình |: Sơ đồ phản ứng Hantzsch 1.12 Cơ chế phản ứng Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Tran Van Hùng 112.1 Cơ chế phan ứng Cơ chế phan ứng sử dụng xúc tác ZnCl;.SiO;'°Ì Ban dau dimedone bị proton hóa bởi xúc tác ZnCl,.SiO, sau đó tác dụng với benzaldehyde rồi tách nước tạo chất trung gian I. Chất trung gian I tác dụng với dimedone đã bj proton hóa bởi xúc tic tạo ra chất trung gian H. Chat trung gian H tác dụng với ammonium acetate, tách nước tạo ra chất trung gian III. Cuỗi cùng trung gian III đóng vòng và tách nước tạo ra sản phẩm 1,8-Dioxodecahydroacridine (hình 3).2 Một số phương pháp tông hợp đã được sử dụng 1.1 Sử dụng xúc tác ZnCl,.SiO, CHO bộ SS 5 ZnCl, SiO; R~T— «2 + NHOAc ———> r a Solvent free 1 2 3 Hình 2: So đô phan ứng Hantzsch sử dung xúc tác ZnCl;.SiO; Thực hiện phan ứng với xúc tác ZnCl;.SiO; và tỉ lệ mol các tác chất 1:2:3=1:2:1! Kết quả sử dụng xúc tác ZnCla.SiO; được trình bày trong bang 1.

Bang 1: Kết quả sử dụng xúc tác ZnClạ.002 180 43 80 0,002 60 75 100 0,002 30 83 120 0,002 15 93 120 0,003 45 80 120 0,003 45 82 120 0,004 30 87 1,8-dioxodecahydroacridine Hình 3: Cơ chế phan ứng xúc tác ZnCl;.SiO; Khóa Luận Tot Nghiệp SVTH: Tran Van Hùng 1.2 Sử dụng xúc tác SSA (silica-supported sulfuric acid) CHỌ ° SSA i SS 2 0.8 mo]$% Ra + 2 + NH,OAc ——> ! A Water 70°C 1 2 3 Hình 4: So đồ phản ứng Hantzsch sử dung xúc tác SSA Thực hiện phản ứng với xúc tác SSA, tỉ lệ mol các tác chất 1:2:3=1:2:1,5 ở nhiệt độ 70 °C trong dung môi nước”. Kết quả sử dụng xúc tác SSA được trình bày trong bảng 2. Bảng 2: Kết quả sử dụng xúc tác SSA Lượng xúc tác (mol%) Thời gian (giờ) — Hiệu suất (%}) 0 4.3 Sử dung xúc tac PPA-SiO, (silica-supported polyphosphoric acid) cHo o0 SS PPA-SiO, PHI « 2 + NHOAC —————> ! ZA Solvent-Free 1 2 3 Hình 5: So đồ phan ứng Hantzsch sử dung xúc tác PPA-SiO; Thực hiện phản ứng với xúc tác PPA-SiO;, tỉ lệ mol các tác chất 1:2:3=1:2:1, lượng xúc tác 0,02 g trong điều kiện có và không có dung môi”. Kết quá sử dụng xúc tác PPA-SiO; được trình bày trong bảng 3.

Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Tran Van Hùng Bảng 3: Kết quả sử dụng xúc tác PPA-SiO; Dung môi Nhiệt độ CC) Thời gian (phút) Hiệu suât (%} EtOH 78 300 82 CH:CN 81 300 85 H;O 100 300 72 Không 70 110 62 Không 80 10 75 Không 100 10 92 Khong 120 10 93 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất 1,8-Dioxodecahydroacridine Hợp chất 1,8-dioxodecahydroacridine và dan xuất của nó có một phan cau tạo giống 1,4-dihydropyridin, nhận được ít sự quan tâm hơn các dẫn suất của 1,4-dihydropyridine. Các hợp chat này đã được chứng minh là có hiệu quả phát laser rất cao, khi phan ứng với acid nucleic có khả năng gây đột biến trên vi sinh vật”Ì. Hợp chất 1,8- dioxodecahydroacridine và dan xuất của nó thu hút được sự chú ý do tiềm năng về hoạt tính sinh học chống lại bệnh sốt rét, ung thư va bệnh leishmanial°).3 Hóa học vi sóng 1.1 Lich sử Vào năm 1884, "đèn" Bunsen (một loại đèn khí đốt hình ống nhỏ) được phát minh và trong suốt thé kỷ 20, thiết bị này được xem là công cụ gia nhiệt tiêu chuẩn dùng trong công việc gia nhiệt cho các thí nghiệm của các nhà hóa học. Vào những thập niên cuối the kỷ 20, bếp đun cách dau và bếp đun với bề mặt kim loại phủ kín được xem là những thiết bị đun nóng chủ yếu trong phòng thí nghiệm.