Khóa luận: Tổng hợp Amidoalkyl Naphthol xúc tác Acid Silica Sulfuric

Khóa luận tốt nghiệp hóa học: Tổng hợp amidoalkyl naphthol đa thành phần hiệu quả với xúc tác acid silica sulfuric. Nghiên cứu chuyên sâu và toàn diện.

• Tác giả: Trương Thị Hồng Nhung
• Người hướng dẫn: Th.S Phạm Đức Dũng
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Tổng hợp đa thành phần “trọn gói” amidoalkyl naphthol với xúc tác acid silica sulfuric
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC ĐỒ THỊ
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về xúc tác
• 1.1.1. Điều chế chất xúc tác acid silica sulfuric (SSA)
• 1.1.2. Các phản ứng đã sử dụng chất xúc tác SSA trên thế giới
• 1.1.2.1. Tổng hợp 2H-indazolo[2,1-b]phthalazine-trione
• 1.1.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất indazole
• 1.1.2.3. Tổng hợp 1,4-dihydropyridine
• 1.2. Phản ứng đa thành phần
• 1.3. Giới thiệu về phản ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol
• 1.3.1. Phương trình điều chế
• 1.3.2. Cơ chế phản ứng
• 1.3.3. Các phản ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol trên thế giới
• 1.3.3.1. Sử dụng H4SiW12O40 làm chất xúc tác để tổng hợp các amidoalkyl naphthol
• 1.3.3.2. Sử dụng acid succinic làm chất xúc tác để tổng hợp các amidoalkyl naphthol
• 1.3.3.3. Sử dụng KHSO4 làm chất xúc tác để tổng hợp các amidoalkyl naphthol
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chất và thiết bị
• 2.1.1. Thiết bị
• 2.2. Điều chế xúc tác
• 2.3. Điều chế amidoalkyl naphthol
• 2.4. Quá trình tối ưu hóa
• 2.4.1. Tối ưu hóa thời gian
• 2.4.2. Tối ưu hóa nhiệt độ
• 2.4.3. Tối ưu tỉ lệ tác chất tham gia phản ứng
• 2.4.4. Tối ưu khối lượng xúc tác
• 2.4.5. Kiểm tra xúc tác
• 2.5. Tổng hợp các dẫn xuất
• 2.6. Xác định sản phẩm
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Mục đích và phạm vi nghiên cứu
• 3.2. Quy trình tổng hợp
• 3.3. Tối ưu tỉ lệ xúc tác
• 3.4. Tối ưu sản phẩm
• 3.4.1. Tối ưu thời gian
• 3.4.2. Tối ưu nhiệt độ
• 3.4.3. Tối ưu tỉ lệ tác chất
• 3.4.4. Tối ưu khối lượng xúc tác
• 3.4.5. So sánh khả năng xúc tác
• 3.5. Tổng hợp các dẫn xuất
• 3.6. Xác định cấu trúc sản phẩm
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Khám phá Amidoalkyl Naphthol Tiền chất tổng hợp quan trọng

Amidoalkyl naphthol là một lớp hợp chất hữu cơ có cấu trúc đa dạng và giữ vai trò then chốt trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là hóa dược và tổng hợp hữu cơ. Các dẫn xuất này được xem là tiền chất tổng hợp hữu cơ linh hoạt, mở đường cho việc điều chế các phân tử phức tạp hơn, tiêu biểu là các 1-aminomethyl-2-naphthol. Sự quan tâm đến nhóm hợp chất này không chỉ dừng lại ở cấu trúc hóa học độc đáo mà còn đến từ hoạt tính sinh học tiềm năng của chúng, bao gồm các tác động lên hệ tim mạch như hạ huyết áp và làm chậm nhịp tim. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả, kinh tế và thân thiện với môi trường để tạo ra các dẫn xuất amidoalkyl naphthol luôn là một mục tiêu quan trọng trong nghiên cứu hóa học hiện đại. Các phương pháp này cần đáp ứng các tiêu chí của hóa học xanh, tối ưu hóa hiệu suất phản ứng và giảm thiểu tác động tiêu cực đến môi trường, từ đó thúc đẩy khả năng ứng dụng rộng rãi của chúng trong thực tiễn.

1.1. Giới thiệu tổng quan về cấu trúc Amidoalkyl Naphthol

Amidoalkyl naphthol là các hợp chất được hình thành thông qua phản ứng ngưng tụ của ba thành phần: một aldehyde (thường là aromatic aldehyde), β-naphthol, và một amide (như acetamide hoặc urea). Phản ứng này, một biến thể của phản ứng Betti, tạo ra một liên kết carbon-carbon mới tại vị trí C1 của vòng naphthol, gắn vào đó là một nhóm alkyl mang chức amide. Cấu trúc đặc trưng này bao gồm một nhân naphthol, một nhóm hydroxyl ở vị trí số 2, và một nhóm amidoalkyl ở vị trí số 1. Sự đa dạng của các nhóm thế trên aldehyde và amide cho phép tạo ra một thư viện lớn các dẫn xuất amidoalkyl naphthol với các đặc tính hóa lý và sinh học khác nhau. Cấu trúc này không chỉ có giá trị tự thân mà còn là khối xây dựng quan trọng cho các hợp chất phức tạp hơn. Theo tài liệu nghiên cứu của Trương Thị Hồng Nhung (2014), việc tổng hợp các hợp chất này thông qua phản ứng đa thành phần mang lại nhiều lợi ích về hiệu quả và tính kinh tế.

1.2. Hoạt tính sinh học và tầm quan trọng trong hóa dược

Tầm quan trọng của các dẫn xuất amidoalkyl naphthol nằm ở hoạt tính sinh học đa dạng và tiềm năng ứng dụng trong y dược. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng chúng có thể dễ dàng được chuyển hóa thành các hợp chất 1-aminomethyl-2-naphthol, một nhóm chất có tác dụng dược lý đáng chú ý. Các tài liệu tham khảo [2] và [3] trong khóa luận chỉ ra rằng các hợp chất này đã được nghiên cứu về khả năng hạ huyết áp và làm chậm nhịp tim, cho thấy tiềm năng trong điều trị các bệnh tim mạch. Ngoài ra, cấu trúc khung naphthol cũng hiện diện trong nhiều loại thuốc và hợp chất tự nhiên có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, và chống ung thư. Do đó, việc tổng hợp các dẫn xuất mới của amidoalkyl naphthol không chỉ là một bài toán hóa học thú vị mà còn mở ra cơ hội khám phá các tác nhân dược lý mới, góp phần vào sự phát triển của ngành công nghiệp dược phẩm.

II. Thách thức trong tổng hợp Amidoalkyl Naphthol truyền thống

Mặc dù có tiềm năng lớn, việc tổng hợp Amidoalkyl Naphthol phải đối mặt với nhiều thách thức khi sử dụng các phương pháp truyền thống. Các quy trình cổ điển thường dựa vào các chất xúc tác acid Lewis hoặc Brønsted ở dạng lỏng (đồng thể) như FeCl₃, I₂, hoặc các acid khoáng mạnh. Những phương pháp này tồn tại nhiều nhược điểm cố hữu, gây cản trở cho việc triển khai ở quy mô lớn và không đáp ứng được các tiêu chuẩn ngày càng cao của hóa học xanh. Các vấn đề chính bao gồm thời gian phản ứng kéo dài, yêu cầu nhiệt độ cao, sử dụng các dung môi hữu cơ độc hại, và đặc biệt là khó khăn trong việc thu hồi và tái sử dụng chất xúc tác. Những hạn chế này không chỉ làm tăng chi phí sản xuất mà còn tạo ra một lượng lớn chất thải nguy hại, đi ngược lại xu hướng phát triển bền vững. Do đó, việc tìm kiếm một hệ xúc tác dị thể hiệu quả, an toàn và có thể tái sử dụng là một yêu cầu cấp thiết.

2.1. Hạn chế của các chất xúc tác đồng thể và acid lỏng

Các chất xúc tác đồng thể, chẳng hạn như acid lỏng, thường cho hoạt tính cao nhưng đi kèm với nhiều vấn đề nghiêm trọng. Đầu tiên là tính ăn mòn cao, đòi hỏi các thiết bị phản ứng chuyên dụng và tốn kém. Thứ hai, quá trình tách sản phẩm ra khỏi hỗn hợp phản ứng và thu hồi chất xúc tác rất phức tạp, thường dẫn đến thất thoát và tạo ra dòng thải chứa acid khó xử lý. Một số phương pháp sử dụng các dung môi có thể gây ung thư, đặt ra rủi ro về an toàn lao động và môi trường. Hơn nữa, hiệu suất phản ứng đôi khi không cao và thời gian phản ứng có thể kéo dài hàng giờ đồng hồ, làm giảm hiệu quả kinh tế. Tài liệu gốc (2014) nhấn mạnh rằng các phương pháp dùng iodine hay P₂O₅ tuy có hiệu quả nhưng vẫn gặp các hạn chế về thời gian, nhiệt độ và dung môi, thúc đẩy nhu cầu tìm kiếm một giải pháp xúc tác ưu việt hơn.

2.2. Yêu cầu cấp thiết về một quy trình tổng hợp xanh

Nguyên tắc của hóa học xanh yêu cầu các quy trình hóa học phải tối đa hóa hiệu quả nguyên tử, sử dụng các chất ít độc hại, giảm thiểu chất thải và năng lượng tiêu thụ. Các phương pháp tổng hợp Amidoalkyl Naphthol truyền thống rõ ràng chưa đáp ứng được các tiêu chí này. Do đó, một quy trình lý tưởng cần phải: 1) Sử dụng một chất xúc tác acid rắn không ăn mòn, dễ dàng tách khỏi sản phẩm bằng cách lọc. 2) Có khả năng hoạt động hiệu quả trong điều kiện không dung môi hoặc sử dụng dung môi thân thiện môi trường. 3) Cho phép xúc tác có thể tái sử dụng nhiều lần mà không làm giảm đáng kể hoạt tính. 4) Diễn ra trong thời gian ngắn và ở nhiệt độ vừa phải để tiết kiệm năng lượng. Việc phát triển một quy trình như vậy không chỉ giải quyết các vấn đề kỹ thuật mà còn mang lại lợi ích kinh tế và môi trường to lớn.

III. Giải pháp Xúc tác Acid Silica Hiệu quả và Thân thiện

Để vượt qua những thách thức của phương pháp truyền thống, việc sử dụng chất xúc tác acid rắn trên nền silica, cụ thể là acid silica sulfuric (SSA), nổi lên như một giải pháp đột phá. SSA là một xúc tác dị thể, kết hợp sự ổn định của nền silica gel với hoạt tính acid mạnh của nhóm sulfonic (-SO₃H). Chất xúc tác này được điều chế đơn giản, chi phí thấp, và đặc biệt an toàn khi sử dụng. Ưu điểm lớn nhất của SSA nằm ở bản chất rắn của nó, cho phép tách khỏi hỗn hợp phản ứng một cách dễ dàng bằng phương pháp lọc đơn giản, từ đó hiện thực hóa khả năng xúc tác có thể tái sử dụng nhiều lần. Hơn nữa, SSA cho thấy hoạt tính xúc tác mạnh mẽ cho các phản ứng đa thành phần, cho phép thực hiện quy trình tổng hợp một nồi (one-pot synthesis) trong điều kiện không dung môi, hoàn toàn phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh. Đây là một bước tiến quan trọng, giúp quy trình tổng hợp Amidoalkyl Naphthol trở nên hiệu quả, kinh tế và bền vững hơn.

3.1. Hướng dẫn điều chế và đặc tính của Acid Silica Sulfuric

Quy trình điều chế acid silica sulfuric (SSA) được mô tả chi tiết trong tài liệu của Trương Thị Hồng Nhung (2014). Về cơ bản, quá trình này bao gồm việc cho acid chlorosulfonic (ClSO₃H) phản ứng trực tiếp với silica gel (SiO₂) ở nhiệt độ phòng. Nhóm hydroxyl (-OH) trên bề mặt silica gel sẽ phản ứng với acid chlorosulfonic, tạo ra nhóm sulfonic (-SO₃H) được cố định hóa học trên nền silica và giải phóng khí HCl. Sản phẩm thu được là một chất bột màu trắng, mịn, ổn định và có tính acid mạnh. Nồng độ H⁺ của SSA có thể được xác định dễ dàng bằng phương pháp chuẩn độ acid-base. Ưu điểm của phương pháp này là sự đơn giản, không yêu cầu thiết bị phức tạp và sử dụng các hóa chất tương đối phổ biến. Chất xúc tác SSA thu được có diện tích bề mặt lớn, ổn định nhiệt và sẵn sàng cho các ứng dụng tổng hợp hữu cơ.

3.2. Ưu điểm vượt trội của hệ xúc tác dị thể tái sử dụng

Hệ xúc tác dị thể như SSA mang lại nhiều lợi ích vượt trội so với xúc tác đồng thể. Lợi ích rõ ràng nhất là khả năng thu hồi và tái sử dụng. Sau khi phản ứng kết thúc, chất xúc tác ở pha rắn có thể được tách ra khỏi sản phẩm lỏng (hoặc hòa tan) chỉ bằng cách lọc. Điều này không chỉ giúp tiết kiệm chi phí xúc tác mà còn đơn giản hóa quá trình tinh chế sản phẩm, giảm thiểu lượng chất thải. Nghiên cứu cho thấy SSA có thể được tái sử dụng nhiều lần mà hoạt tính không suy giảm đáng kể. Bên cạnh đó, SSA không bay hơi, không độc hại và không ăn mòn như các acid lỏng, giúp cải thiện an toàn trong phòng thí nghiệm. Khả năng hoạt động hiệu quả trong điều kiện không dung môi cũng là một điểm cộng lớn, giúp loại bỏ hoàn toàn các vấn đề liên quan đến dung môi hữu cơ độc hại, làm cho toàn bộ quy trình trở nên sạch hơn và thân thiện với môi trường hơn.

IV. Phương pháp tổng hợp Amidoalkyl Naphthol với SSA một nồi

Phương pháp tổng hợp Amidoalkyl Naphthol sử dụng xúc tác acid silica là một quy trình tổng hợp một nồi (one-pot synthesis) hiệu quả. Trong quy trình này, cả ba tác chất ban đầu—β-naphthol, một aromatic aldehyde, và một amide—cùng với chất xúc tác SSA được cho vào một bình phản ứng và khuấy trộn ở nhiệt độ xác định. Phản ứng diễn ra thông qua cơ chế phản ứng ngưng tụ nhiều giai đoạn nhưng được thực hiện gọn gàng trong một bước duy nhất, giúp tiết kiệm thời gian, năng lượng và công sức. Yếu tố then chốt của phương pháp này là việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng như thời gian, nhiệt độ, và tỉ lệ tác chất để đạt được hiệu suất phản ứng cao nhất. Nghiên cứu của Trương Thị Hồng Nhung (2014) đã thực hiện khảo sát chi tiết các yếu tố này, từ đó xác định được bộ thông số tối ưu cho phản ứng, chứng minh tính khả thi và hiệu quả vượt trội của việc sử dụng SSA trong phản ứng Betti cải tiến này.

4.1. Cơ chế phản ứng Betti đa thành phần trong điều kiện mới

Cơ chế phản ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol với xúc tác acid được đề xuất như sau: Giai đoạn đầu, aldehyde được hoạt hóa bởi tâm acid (H⁺) từ xúc tác SSA. Sau đó, β-naphthol tấn công vào carbon carbonyl của aldehyde đã được hoạt hóa, tạo ra một chất trung gian ortho-quinone methide (o-QM) sau khi tách nước. Chất trung gian o-QM này có hoạt tính rất cao. Cuối cùng, amide (đóng vai trò là tác nhân nucleophile) sẽ tấn công cộng hợp vào o-QM để tạo thành sản phẩm cuối cùng là amidoalkyl naphthol. Toàn bộ quá trình là một ví dụ điển hình của phản ứng đa thành phần, nơi nhiều liên kết được hình thành tuần tự trong cùng một bình phản ứng. Vai trò của xúc tác acid silica là khởi đầu và thúc đẩy các giai đoạn của phản ứng, đặc biệt là giai đoạn tạo thành chất trung gian o-QM.

4.2. Tối ưu hóa các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Để đạt được hiệu suất phản ứng cao nhất, việc tối ưu hóa các điều kiện là cực kỳ quan trọng. Dựa trên kết quả thực nghiệm trong tài liệu gốc, các điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp N-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)(phenyl)methyl]acetamide đã được xác định. Cụ thể, thời gian phản ứng tối ưu là 15 phút, nhiệt độ tối ưu là 80°C, và lượng xúc tác SSA tối ưu là 0,05 g. Tỉ lệ mol giữa các tác chất benzaldehyde, β-naphthol, và acetamide cũng được khảo sát và tỉ lệ 1.5:1:2 cho kết quả tốt nhất. Kết quả này cho thấy phản ứng diễn ra rất nhanh và hiệu quả ở điều kiện tương đối ôn hòa, một minh chứng cho hoạt tính xúc tác mạnh mẽ của SSA. Việc tối ưu hóa này không chỉ giúp tối đa hóa lượng sản phẩm thu được mà còn giảm thiểu năng lượng tiêu thụ và sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn.

V. Kết quả tổng hợp Amidoalkyl Naphthol và các dẫn xuất mới

Nghiên cứu đã áp dụng thành công phương pháp sử dụng xúc tác acid silica để tổng hợp không chỉ sản phẩm mục tiêu mà còn một loạt các dẫn xuất Amidoalkyl Naphthol khác nhau. Kết quả thực nghiệm cho thấy hiệu suất phản ứng rất cao, lên tới 84,71% trong điều kiện tối ưu. Đáng chú ý, phương pháp này tỏ ra hiệu quả với nhiều loại aromatic aldehyde khác nhau, bao gồm cả những aldehyde mang nhóm thế đẩy điện tử (như -CH₃) và hút điện tử (như -NO₂). Điều này chứng tỏ tính linh hoạt và phạm vi ứng dụng rộng của quy trình. Sản phẩm sau phản ứng được tinh chế dễ dàng và cấu trúc của chúng được xác nhận một cách chắc chắn thông qua các phương pháp phân tích phổ hiện đại như phổ NMR. Các dữ liệu phổ thu được hoàn toàn phù hợp với cấu trúc dự kiến, khẳng định sự thành công của phương pháp tổng hợp này trong việc tạo ra các phân tử mục tiêu một cách chính xác và hiệu quả.

5.1. Hiệu suất vượt trội trong điều kiện không dung môi

Một trong những thành công lớn nhất của nghiên cứu là việc đạt được hiệu suất phản ứng cao trong điều kiện không dung môi. Phản ứng tổng hợp N-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)(phenyl)methyl]acetamide đạt hiệu suất 84,71% chỉ sau 15 phút ở 80°C. Khi thay đổi benzaldehyde bằng các dẫn xuất khác, hiệu suất vẫn duy trì ở mức cao: 92,23% đối với 4-nitrobenzaldehyde (nhóm hút điện tử) và 85,92% đối với 4-methylbenzaldehyde (nhóm đẩy điện tử). Kết quả này cho thấy sự có mặt của nhóm hút điện tử (-NO₂) làm tăng khả năng phản ứng của aldehyde, dẫn đến hiệu suất cao hơn, phù hợp với cơ chế phản ứng đã đề xuất. So sánh với thí nghiệm không có xúc tác hoặc chỉ có silica gel (phản ứng không xảy ra), vai trò quyết định của nhóm -SO₃H trên xúc tác SSA đã được khẳng định một cách rõ ràng.

5.2. Xác nhận cấu trúc sản phẩm thông qua phân tích phổ NMR

Việc xác định chính xác cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp là bước cuối cùng và quan trọng nhất. Tài liệu gốc đã sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân proton (phổ ¹H-NMR) để làm sáng tỏ cấu trúc phân tử. Ví dụ, trên phổ NMR của sản phẩm từ benzaldehyde, các tín hiệu đặc trưng đã được quy kết rõ ràng: tín hiệu singlet của proton -OH ở ~9.98 ppm, tín hiệu doublet của proton -NH ở ~8.43 ppm, và tín hiệu singlet của 3 proton nhóm -CH₃ trong acetamide ở ~1.98 ppm. Các tín hiệu phức tạp trong vùng 7.1-7.8 ppm tương ứng với các proton trên vòng thơm của nhân naphthyl và phenyl. Dữ liệu phổ của tất cả các dẫn xuất đều phù hợp với tài liệu tham khảo, là bằng chứng xác thực cho thấy các hợp chất Amidoalkyl Naphthol mong muốn đã được tổng hợp thành công và có độ tinh khiết cao.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 : T O N G Q U A N — — — — — — —- r m. m — — rang 2 SƯTH: Trương Thị I lông Nhung T Khóa luận tốt nghié, GVHD: Th.S Pham Đức Diing 1. Giới thiệu về xúc tác 1. Điều chế chất xúc tác acid silica sulfuric (SSA)! Chuan bị 60 g silica gel cho vào bình cau, acid chlorosulfonic (23,3 g: 0.2 mol) được thêm vào từng giọt ở nhiệt độ phòng.

Trộn đều hỗn hợp trong 30 phút, thu được acid silica sulfuric (76,0 g) trắng mịn. Nông độ H” của acid silica sulfuric được xác định bằng phương pháp chuẩn độ acid-base. OH + CISOIH ———>®> |so;|—œom + HCI‡ Hình 1. Sơ dé điều chế SSA 1.

Các phản ứng đã sử đụng chất xúc tác SSA trên thế giới 1. Tổng hợp 2H-indazolo[2,1-b|phthalazine-trionel"® 0 Ar N-—N ‘igSlew, 0 + ArCHO + Hình 2. Sơ đề điều chế 2H-indazolo[2,1-b|phthalazine-trion Để tìm được điều kiện tối ưu, tiến hành tổng hợp 2,2-dimethyl-13-phenyl-2,3- dihydro-1 H-indazolo{2,1-b]phthalazine-4,6,11(13H)-trione từ phan ứng của benzaldehyde (1.2 mmol), dimedone (1 mmol) và phthalhydrazide (1 mmol) khi có mặt chất xúc tác va khi không có mặt chat xúc tác trong điều kiện không dung môi ở 100°C. Một vải kết qua được thẻ hiện ở bang 1.

SVTH: Trương Thị Hong Nhung Trang 3 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng Bang 1. Khảo sat ảnh hưởng của các chất xúc tác đến việc tông hợp 2,2-dimethyl- 13-phenyl-2,3-dihydro-1H-indazolo|2,!-b|phthalazine-4,6,1 1(13H)-trione trong điều kiện không dung môi ở 100 °C.I mol) Acid silica sulfuric (0,025 g) Tién hành củng một quy trình cho một vai dan xuất aldehyde. Khi cỏ mặt xúc tác SSA, phản ứng cho hiệu suất rat cao. Một số kết quả khảo sát được thé hiện trong bảng ñ Bang 2.

Một số dẫn xuất của aldehyde cho việc tổng hợp 2H-indazolo|2,1- b|phthalazine-1,6,11(13H)-trione đạt hiệu suất cao 226-228 SVTH: Trương Thi Hong Nhung Trang 4 Khóa luận tắt nghiệp GVHD: Th.S Pham Đức Dũng 1. Tổng hợp các dẫn xuất indazole""! R,=H. Sơ đồ điều chế các dẫn xuất indazole Tiển hanh khảo sát phản ứng của một hỗn hợp aldehyde thơm (hay acetophenone) va hydrazine hydrate trong DMSO được khay trong 2 giờ ở nhiệt độ phòng khi sử dụng các chất xúc tác khác nhau. Kết quả được thé hiện ở bảng 3.

Kết quả đạt được khi sử đụng các chất xúc tác khác nhau cho phản ứng Chât xúc tác vs.độ Thời gian Hiệu suat (giờ) (%) dung môi!"?! X" 0 R EIOOCH;C 1 SSA EIOOC GOOEI = | | Hạc b o ‘cH, KC TM~ N CH, NH,OAc Hình 4. Sơ đỗ điều chế 1,4-dihydropyridine SVTH: Trương Thị Hong Nhung Trang 5 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: Th.S Pham Đức Dũng Hỗn hợp ethyl acetoacetate (10 mmol), benzaldehyde (5 mmol) va ammonium acetate (5 mmol) được trộn với xúc tác acid silica sulfuric (100 mg), khuấy đều hỗn hợp trong 30 phút ở điều kiện không dung môi. hiệu suất sản phẩm dat 96%. Tién hành thay benzaldehyde bằng các dẫn xuất aldehyde khác, kết quả được thẻ hiện ở bảng 4.

Kết quả của một vài aldehyde thơm và formaldehyde đã được khảo sát elt Pee re vi Thời gian | Hiệu suat == độ nóng chảy TY TT. Phản ứng đa thành phan là gì?!'*! Phan ứng đa thành phan (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình (one-pot operation) gồm nhiễu giai đoạn dé tạo thành sản phẩm chứa đựng hau hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu. Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dé dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hdu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.

Giới thiệu về phản ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol 1. Phương trình điều chế R,CHO + (X) + R€ONHạ——* hs Không dung môi 100°C Hình 5. Sơ dé điều chế amidoalkyl naphthol SƯTH: Trương Thị Hong Nhung Trang 6 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: Th.S Pham Đức Dũng 1. Cơ chế phản ng’ Phan ứng của ƒ-naphthol với aldehyde khi có mặt chất xúc tác acid ran tạo ra ortho-quinone methides (o-QMs), o-QMs phản img tiếp tục với amide tạo ra các dẫn xuất |-amidoalkyl-2-naphthol.

HN Ry Oo Rị Hình 6. Cơ chế phản ứng tổng hợp amidoalky! naphthol 1. Các phan ứng tổng hợp amidoalkyl naphthol trên thế giới 1. Sử dụng H,SiW;;O„ làm chất xúc tác dé tổng hợp các amidoalkyl naphthol!" « Sơ đề điều chế Ar NHCOR OH HySiW )0u OH (5 %mol) + ArCHO + RCONH, ———————*®> 110°C Hình 7.

Sơ đề điều chế amidoalky! naphthol sử dụng xúc tác H,SïW,;O„ ¢ Quy trình tổng hợp Hỗn hợp của B-naphthol (1 mmol), aldehyde (1 mmol), và acetamide (1,2 mmol) được thêm HySiW),Ou (5% mol) vào. Hon hợp được khuấy ở 110 °C. Sau khi hoản SITH: Trương Thị Hong Nhung Trang 7 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng thành các phản ứng. hon hợp được lam nguội tới nhiệt độ phòng.

sau đó hôn hợp rin được hòa tan trong cthyl acetate. Lọc thu hồi xúc tác, rửa sạch. Dung dịch qua lọc được thu hồi dung mỗi. sản phâm kết tinh lại trong ethanol.

e Kết qua Khi thực hiện cùng một quy trinh như trên với các loại aldehyde khác nhau ta thu được kết quả ở bảng 5. Kết quả tổng hợp một vài amidoalkyl naphthol 1. Sử dụng acid succinic làm chất xúc tác dé tông hợp các amidoalky! naphthol!“ © Sơ dé điều chế Ar NHCOR acid succinic OH (5% mol) + ArCHO + RCONH; ——————*®> Không dung mồi 120°C Hình 8. Sơ đồ điều chế amidoalky! naphthol sử dụng xúc tác acid succinic ¢ Quy trình tổng hợp Hén hợp của B-naphthol (1 mmol), aldehyde hương phương (1 mmol), amide (1.3 mmol) va acid succinic (5% mol) được khuấy ở 120 °C trong bếp dau.

Sau khi phan ứng kết thúc (kiểm tra bởi sắc ki bản mỏng), hỗn hợp phan ứng được làm lạnh xuống nhiệt độ phòng. rửa hỗn hợp với H;O (3x10 ml). Chất xúc tác tan trong nước va đã được loại bỏ từ hỗn hợp phản ứng. Sau đó sản phâm được kết tinh lại trong ethanol.

SVTH: Trương Thị Hong Nhung Trang 8 Khóa luận tốt nghié GVHD: Th.S Pham Đức Dũng e Kết qua Một vai aldehyde thom vả các amide đã được khảo sát khi sử dụng cùng một quy trình tông hợp như trên cho hiệu suất rất cao. Kết quả được thẻ hiện trong bảng 6. Tổng hợp một số amidoalkyl naphthol khi có mặt acid succinic Nhiệt độ nóng chảy (°C) ee mm Bl call Holl Mall ial tel he be he ll Hel 2[eer } mg Bl scl Hil Mlial 1. Sử đụng KHSO, làm chất xúc tác để tổng hợp các amidoalkyl naphthof'"” © Sơ đỗ điêu chế R,CHO + OH , R,CONH, KHSO, oS is ——> Không dung môi 100°C Ry NH RS A 0 Hình 9.

Sơ đồ điều chế amidoalky! naphthol sử dụng xúc tác KHSO, © Quy trình điều chế KHSO, (0.15 mmol) được thêm vảo hẳn hợp aldehyde (1 mmol), B-naphthol (1 mmol) va acetamide hoặc urea (1,1 mmol), sau đó hỗn hợp phan ứng được dun nóng đến 100 °C trong các khoảng thời gian thích hợp. Sau khí hoàn thành các phan ứng SVTH: Trương Thi Hong Nhung Trang 9 Khóa luận tốt nghi GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng (theo đối bởi sắc kí ban mỏng). Sản pham được ket tinh lại trong hệ cethanol/nước. e Kếtquả Khi thực hiện cùng một quy trình như trên với các loại aldehyde khác nhau ta thu được kết quả ở bảng 7 Bang 7.

Kết quả khi tiến hành tổng hợp một vài amidoalky! naphthol SVTH, Trương Thi Hong Nhung Trang 10 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Pham Đức Dũng CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM SVTH: Trương Thị Hong Nhung Trang /1 Khéa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Pham Đức Dũng 2. Héa chat va thiet bj 2. Thiét bj © May khấy tir điều nhiệt IKAKET e Cân điện tử Satorius «® May cô quay Heldoph «Ẳ Bếp trần 2. Điều chế xúc tác Phan img được thực hiện trong một bình cầu 500 ml có gắn ống dẫn khi.

Ong dẫn khí này dùng để dẫn khí HC! sinh ra hap thụ vào nước. Cân 6 g silica gel vào bình cầu, acid chlorosulfonic (1,4 ml, 20 mmol) được thêm vào từng giọt ở nhiệt độ phòng. Tron đều hỗn hợp trong 30 phút thu được acid silica sulfuric trắng, mịn. sau đó được rửa bằng dung dich dichloromethane.

Tiến hanh quy trình tương tự với lượng acid chlorosulfonic thay đổi: 2,8 ml, 3,5 ml, 4,2 ml, 4,9 ml, 5,6 ml. Tiến hành chuẩn độ các acid silica sulfuric thu được. Cân 0,5 g acid silica sulfuric, thêm vải giọt nước, 2 giọt thuốc thử phenolphthalein và tiến hành chuẩn độ bing dung dich KOH 0,4M. Điều chế amidoalkyl naphthol Cho vào ông phản ứng 25ml: benzaldehyde (0.

2 mmol) trong điều kiện không dung môi. khay từ điều nhiệt trong 15 phút ở 100 °C. SVTH: Trương Thi Hong Nhung Trang !2 Khóa luận tốt nghiệ GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng Sau khi phản ứng kết thúc thêm vào 40 ml ethanol, đun sôi. lọc đê loại bỏ xúc tác.

Dung môi được cho bay hơi áp suất kém, sản phẩm thô được kết tỉnh lại trong ethanol, cân sản phẩm và tính hiệu suắt. Quá trình tối ưu hóa Điều kiện phản ứng ban đầu: benzaldehyde (0,212 g, 2 mmol), acetamide (0,118 g, 2 mmol), SSA (0,01 g), B-naphthol (0,288 g, 2 mmol), khuấy từ, điều nhiệt. e© Tối ưu hóa thời gian Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100 °C, khối lượng xúc tác 0,1 g. thời gian phản ứng được thay đôi từ 5 phút-60 phút.

e Tối ưu hóa nhiệt độ Thực hiện phan ứng theo thời gian đã tối ưu, cố định khối lượng xác tác 0,1 g và thay đối nhiệt độ từ 70 °C-120 °C. © Tối ưu tỉ lệ tac chất tham gia phản ứng Thực hiện phan ứng theo các điều kiện đã tôi ưu, thay đổi tỉ lệ mol của benzaldehyde:B-naphthol:acetamide theo l1:1:1, 1,5:1:1, 2:1:1, 2,5:1:1, 1,5:1:1,5, I5:1:2:1,5:1:3.5:123: e Tối ưu khối lượng xúc tác Thực hiện phan ứng theo các điều kiện đã được tối ưu, thay đổi lượng xúc tác tir 0,025 g-0,200 g. e© Kiểm tra xúc tác Thực hiện phản ứng với các điều kiện đã được tối ưu khi không dùng xúc tác và xúc tác là silica gel. Tổng hợp các dẫn xuất Thay đổi benzaldehyde bằng 4-Nitrobenzaldehyde, 4-Methylbenzaldchyde.

Áp dụng các điều kiện tối ưu ở trên để kiểm tra ảnh hưởng của các nhóm thể. Xác định xác phẩm Đo nhiệt độ nóng chảy, 'H-NMR cúa san phẩm. SVTH: Trương Thi Hong Nhung Trang 13 Khỏa luận tốt nghiệp GVHD: Th.S Pham Đức Dũng CHUONG 3: KET QUA VA THAO LUAN ee SVTH: Trương Thi Hong Nhung Trang 14 Khóa luận tốt nghié, GVHD: ThS Pham Đức Dũng 3. Mục đích và phạm vỉ nghiên cứu Đề tài này nghiên cứu phương pháp tổng hợp đa thảnh phan “trọn gói" amidoalkyl naphthol với xúc tác SSA.

Sau đó, đựa trên phương thức tốt nhất để tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tổ ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phan ứng. thời gian phan ứng.