Khóa luận: Phản ứng Mannich với xúc tác L-Prolinamid

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học phản ứng mannich với sự có mặt của l prolinamide, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho vấn đề hóa học.

• Tác giả: Phạm Dương Thanh Sang
• Người hướng dẫn: TS. Lê Tín Thanh
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Phản Ứng Mannich Với Sự Có Mặt Của L-Prolinamide
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỤC LỤC
• 1. CHƯƠNG 1: TONG QUAN
• 1.1. Khả năng xúc tác của L-proline trong tông hợp hữu cơ
• 1.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tông hợp hữu cơ
• 1.3. Khái niệm phản ứng Mannich
• 1.4. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể
• 1.5. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ
• 2. CHƯƠNG 2: THUC NGHIỆM
• 2.1. Dụng cụ
• 2.2. Hóa chất
• 2.3. Quy trình thực nghiệm
• 2.3.1. Điều chế L-prolinamide
• 2.3.2. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide
• 2.3.3. Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2- carboxylic acid (4'-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c)
• 2.3.4. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ - THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp L-prolinamide
• 3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide
• 3.2. Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c)
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ
• Tài liệu tham khảo
• PHỤ LỤC
• DANH MUC CAC BANG BIEU
• LỜI MỞ ĐẦU

Tóm tắt

I. Tổng quan phản ứng Mannich Hướng đi mới với L Prolinamid

Phản ứng Mannich là một trong những phản ứng nền tảng trong tổng hợp hữu cơ, đóng vai trò then chốt trong việc hình thành liên kết carbon-carbon và carbon-nitơ. Phản ứng này tạo ra các hợp chất β-amino carbonyl, là những tiền chất quan trọng cho việc tổng hợp nhiều hợp chất tự nhiên, dược phẩm và hóa chất tinh khiết. Theo truyền thống, phản ứng Mannich thường yêu cầu các điều kiện khắc nghiệt hoặc sử dụng các xúc tác kim loại nặng, gây ra các vấn đề về môi trường và độc tính. Sự ra đời của xúc tác hữu cơ (organocatalysis) đã mở ra một kỷ nguyên mới, thân thiện hơn với môi trường. Trong số các chất xúc tác hữu cơ, L-proline đã chứng tỏ hiệu quả vượt trội, đặc biệt trong các phản ứng tổng hợp bất đối xứng. Tuy nhiên, việc nghiên cứu và phát triển các dẫn xuất L-proline như L-Prolinamid đang nhận được sự quan tâm lớn. L-Prolinamid, với cấu trúc amide đặc trưng, hứa hẹn mang lại những cải tiến về hoạt tính và độ chọn lọc so với L-proline gốc. Tài liệu của Phạm Dương Thanh Sang (2016) nhấn mạnh rằng các công trình ứng dụng prolinamide cho phản ứng Mannich "chưa thật sự rộng lớn", tạo ra một không gian nghiên cứu đầy tiềm năng để khám phá và tối ưu hóa phương pháp này. Việc khảo sát khả năng xúc tác của L-Prolinamid không chỉ làm phong phú thêm kho tàng aminocatalysis mà còn hướng đến việc phát triển các quy trình tổng hợp hiệu quả, bền vững và có tính chọn lọc cao, đặc biệt là độ chọn lọc đối quang (enantioselectivity), một yếu tố cực kỳ quan trọng trong ngành dược phẩm.

1.1. Lịch sử và tầm quan trọng của phản ứng tạo liên kết C C

Phản ứng Mannich, được đặt theo tên nhà hóa học người Đức Carl Mannich, là một phản ứng cộng aminoalkyl hóa một proton có tính acid nằm ở vị trí α so với nhóm carbonyl. Đây là một phản ứng ba thành phần (three-component reaction) điển hình, liên quan đến một aldehyde, một amin (bậc một hoặc bậc hai), và một hợp chất carbonyl có khả năng enol hóa. Tầm quan trọng của nó nằm ở khả năng tạo ra các hợp chất β-amino carbonyl một cách hiệu quả, là các khối xây dựng (building blocks) đa năng trong tổng hợp hữu cơ. Các sản phẩm này có thể được biến đổi thành nhiều cấu trúc phức tạp khác, bao gồm alkaloid, amino-alcohol và các hợp chất dị vòng. Do đó, việc làm chủ và cải tiến phản ứng Mannich là một mục tiêu không ngừng của các nhà hóa học.

1.2. Giới thiệu L proline và các dẫn xuất amide trong xúc tác

L-proline là một amino acid tự nhiên đã tạo nên một cuộc cách mạng trong lĩnh vực xúc tác hữu cơ. Nó hoạt động hiệu quả trong nhiều phản ứng, bao gồm phản ứng aldol và Mannich, thông qua việc hình thành một enamin trung gian có hoạt tính cao. Tuy nhiên, các nhà khoa học luôn tìm cách cải tiến chất xúc tác này. L-Prolinamid là một dẫn xuất L-proline mà trong đó nhóm carboxyl được thay thế bằng một nhóm amide. Sự thay đổi cấu trúc này có thể ảnh hưởng đến các tương tác không gian và điện tử trong trạng thái chuyển tiếp của phản ứng, từ đó có khả năng cải thiện hiệu suất và hóa học lập thể. Các nghiên cứu ban đầu của Berkessel (2004) về dẫn xuất sulfonamide của proline đã mở đường cho hàng loạt các nghiên cứu về prolinamide sau này.

II. Thách thức trong tổng hợp bất đối xứng Tìm kiếm xúc tác mới

Mục tiêu cốt lõi của tổng hợp bất đối xứng là tạo ra một đồng phân quang học (enantiomer) mong muốn với độ chọn lọc đối quang cao. Việc này đặc biệt quan trọng trong ngành dược, nơi các đồng phân khác nhau của cùng một phân tử có thể có hoạt tính sinh học hoàn toàn khác biệt, thậm chí trái ngược. Mặc dù xúc tác proline đã đạt được những thành công đáng kể, nó vẫn tồn tại một số hạn chế như yêu cầu lượng xúc tác tương đối cao hoặc hiệu suất không tối ưu với một số cơ chất nhất định. Thách thức đặt ra là làm thế nào để thiết kế một chất xúc tác hiệu quả hơn, bền vững hơn và có phạm vi ứng dụng rộng hơn. Các xúc tác kim loại nặng, dù hiệu quả, lại gây ô nhiễm và khó loại bỏ hoàn toàn khỏi sản phẩm cuối cùng. Do đó, việc phát triển các chất xúc tác hữu cơ mới, không chứa kim loại, như L-Prolinamid trở thành một hướng đi cấp thiết. Nghiên cứu này tập trung vào việc giải quyết thách thức này bằng cách khảo sát L-Prolinamid như một chất xúc tác tiềm năng, kỳ vọng nó sẽ khắc phục được những nhược điểm của các hệ xúc tác hiện có, đồng thời mở ra khả năng kiểm soát hóa học lập thể tốt hơn trong phản ứng Mannich.

2.1. Hạn chế của xúc tác kim loại nặng và L proline truyền thống

Các xúc tác dựa trên kim loại chuyển tiếp (ví dụ: Cu, Zn, Ti) thường có hoạt tính cao trong phản ứng Mannich. Tuy nhiên, chúng có nhược điểm lớn là độc tính, chi phí cao và để lại dư lượng kim loại trong sản phẩm. Việc loại bỏ các dư lượng này đòi hỏi các quy trình tinh chế phức tạp và tốn kém. Mặt khác, L-proline, mặc dù là một chất xúc tác hữu cơ tuyệt vời, đôi khi đòi hỏi điều kiện phản ứng nghiêm ngặt, thời gian phản ứng dài hoặc lượng xúc tác lớn (lên đến 30-35% mol như trong nghiên cứu của Benjamin List năm 2000) để đạt hiệu suất cao, làm giảm tính kinh tế của quy trình.

2.2. L Prolinamid Giải pháp tiềm năng cho hóa học lập thể

L-Prolinamid được đề xuất như một giải pháp thay thế ưu việt. Sự hiện diện của nhóm amide có thể tạo ra các liên kết hydro bổ sung trong trạng thái chuyển tiếp của phản ứng, giúp ổn định và định hướng các phân tử tác chất một cách hiệu quả hơn. Điều này có thể dẫn đến việc tăng tốc độ phản ứng và quan trọng hơn là cải thiện độ chọn lọc đối quang. Nhóm amide cũng có thể được biến đổi dễ dàng với các nhóm thế khác nhau, cho phép tinh chỉnh (fine-tuning) cấu trúc của chất xúc tác để phù hợp với các cơ chất cụ thể. Khả năng này mở ra một phương pháp linh hoạt để kiểm soát kết quả của hóa học lập thể trong các phản ứng phức tạp.

III. Hướng dẫn tổng hợp L Prolinamid từ N Boc L proline chi tiết

Quy trình tổng hợp L-Prolinamid, chất xúc tác chính của nghiên cứu, được thực hiện qua hai bước cơ bản dựa trên các phương pháp đã được công bố. Bước đầu tiên là phản ứng ghép cặp peptide giữa N-Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline. Trong quy trình này, nhóm carboxyl của N-Boc-L-proline được hoạt hóa bởi tác nhân ghép cặp EDC.HCl (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride) để tạo thành liên kết amide với nhóm amino của aniline. Phản ứng này tạo ra các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide (49a-c) với hiệu suất dao động từ 26-41.5%. Việc sử dụng nhóm bảo vệ Boc (tert-butoxycarbonyl) cho nhóm amino của L-proline là rất quan trọng để ngăn chặn các phản ứng phụ không mong muốn. Bước thứ hai là gỡ bỏ nhóm bảo vệ Boc khỏi các sản phẩm N-Boc-L-prolinamide. Quá trình này được thực hiện bằng cách sử dụng một acid mạnh, cụ thể là acid trifluoroacetic (TFA) trong dung môi dichloromethane (DCM). Phản ứng gỡ bảo vệ diễn ra hoàn toàn, tạo ra các muối trifluoroacetate của L-Prolinamid (50a-c). Các muối này được sử dụng trực tiếp làm chất xúc tác cho phản ứng Mannich mà không cần qua tinh chế thêm. Phương pháp này đảm bảo một quy trình tổng hợp hữu cơ hiệu quả và tiết kiệm thời gian, cung cấp chất xúc tác sẵn sàng cho các bước tiếp theo.

3.1. Quy trình ghép cặp peptide tạo N Boc L prolinamide 49a c

Phản ứng được tiến hành bằng cách hòa tan aniline hoặc dẫn xuất của nó trong dichloromethane (DCM), sau đó thêm triethylamine (TEA) và N-Boc-L-proline. Tác nhân ghép cặp EDC.HCl được thêm vào cuối cùng để khởi động quá trình hình thành liên kết amide. Hỗn hợp được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 12 giờ dưới khí quyển nitơ để đảm bảo môi trường trơ. Sau phản ứng, sản phẩm được chiết bằng ethyl acetate và làm khan bằng Na₂SO₄. Việc tinh chế được thực hiện bằng sắc ký cột để thu được các N-Boc-L-prolinamide 49a-c tinh khiết. Cấu trúc của các sản phẩm này được xác nhận bằng phổ ¹H-NMR và IR, cho thấy sự hình thành rõ ràng của liên kết amide.

3.2. Phương pháp gỡ nhóm bảo vệ Boc bằng acid trifluoroacetic

Để giải phóng nhóm amino tự do cần thiết cho hoạt tính xúc tác, nhóm bảo vệ Boc phải được loại bỏ. N-Boc-L-prolinamide được hòa tan trong hỗn hợp dung môi TFA:DCM (tỷ lệ 1:1) và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 2 giờ. Acid trifluoroacetic (TFA) có khả năng phân cắt hiệu quả nhóm Boc mà không ảnh hưởng đến liên kết amide. Quá trình chuyển hóa được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng (TLC), cho thấy phản ứng diễn ra hoàn toàn 100%. Sản phẩm cuối cùng là muối trifluoroacetate của L-Prolinamid, được thu hồi bằng cách cô quay loại bỏ dung môi và sử dụng trực tiếp, thể hiện tính hiệu quả và tiện lợi của quy trình.

IV. Quy trình phản ứng Mannich ba thành phần dùng L Prolinamid

Sau khi tổng hợp thành công các chất xúc tác L-Prolinamid (dưới dạng muối 50a-c), chúng được ứng dụng trực tiếp vào phản ứng Mannich ba thành phần. Phản ứng này bao gồm benzaldehyde (1,0 mmol), aniline (1,1 mmol) và acetophenone (3,0 mmol) với sự có mặt của L-Prolinamid (0,35 mmol). Điều kiện phản ứng được khảo sát và tối ưu hóa. Đối với xúc tác 50b và 50c, phản ứng được tiến hành trong dung môi tetrahydrofuran (THF) ở nhiệt độ 64-66°C trong 4,5 giờ. Đáng chú ý, với xúc tác 50a (dẫn xuất từ aniline không thế), phản ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi, một cách tiếp cận thân thiện với môi trường. Cơ chế phản ứng Mannich xúc tác bởi L-Prolinamid được cho là tương tự như với L-proline. Đầu tiên, chất xúc tác phản ứng với aldehyde để tạo ra một ion iminium hoạt động. Đồng thời, nó cũng phản ứng với ketone (acetophenone) để tạo ra một enamin trung gian. Sau đó, enamin tấn công vào ion iminium để hình thành liên kết carbon-carbon mới, tạo ra sản phẩm β-amino carbonyl cuối cùng (base Mannich 51) và tái sinh chất xúc tác, hoàn thành chu trình. Việc lựa chọn dung môi và nhiệt độ là yếu tố quan trọng để đảm bảo hiệu suất cao và thời gian phản ứng hợp lý.

4.1. Cơ chế phản ứng Mannich Vai trò của enamin và ion iminium

Trong chu trình aminocatalysis, nhóm amino bậc hai của L-Prolinamid đóng vai trò trung tâm. Nó ngưng tụ với benzaldehyde để loại một phân tử nước, tạo thành ion iminium (CH=N⁺R₂). Ion này có tính ái điện tử rất cao. Mặt khác, nhóm amino này cũng xúc tác cho quá trình enol hóa của acetophenone, hình thành một enamin trung gian. Enamin, với đặc tính ái nhân của nguyên tử carbon ở vị trí α, sẽ tấn công vào ion iminium. Bước tấn công này là bước quyết định tạo ra liên kết carbon-carbon mới và hình thành khung sườn của sản phẩm. Cuối cùng, quá trình thủy phân sẽ giải phóng sản phẩm và tái sinh chất xúc tác L-Prolinamid.

4.2. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng Dung môi và nhiệt độ

Việc lựa chọn điều kiện phản ứng có ảnh hưởng lớn đến kết quả. Dung môi THF được sử dụng vì khả năng hòa tan tốt các tác chất và sản phẩm. Nhiệt độ phản ứng được duy trì ở 64-66°C (nhiệt độ sôi của THF) để tăng tốc độ phản ứng. Một điểm nổi bật trong nghiên cứu là việc thực hiện thành công phản ứng với xúc tác 50a trong điều kiện không dung môi. Phương pháp này không chỉ làm tăng nồng độ tác chất, thúc đẩy phản ứng diễn ra nhanh hơn, mà còn giảm thiểu chất thải hữu cơ, phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh. Thời gian phản ứng 4,5 giờ được xác định là tối ưu để đạt được độ chuyển hóa cao.

V. Phân tích kết quả Hiệu suất cao của L Prolinamid xúc tác

Kết quả thực nghiệm đã chứng minh rõ ràng hiệu quả xúc tác của các L-Prolinamid (50a-c) trong phản ứng Mannich ba thành phần. Các chất xúc tác này thúc đẩy phản ứng diễn ra thuận lợi, tạo ra sản phẩm base Mannich 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one (51) với hiệu suất đáng khích lệ. Cụ thể, xúc tác 50a (không có nhóm thế trên vòng phenyl của aniline) cho hiệu suất cao nhất, đạt 86%. Kết quả này đặc biệt ấn tượng vì phản ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi. Xúc tác 50b (chứa nhóm thế -Cl) và 50c (chứa nhóm thế -CH₃) cho hiệu suất lần lượt là 77,1% và 69,7%. Sự khác biệt về hiệu suất có thể được giải thích bởi ảnh hưởng của các nhóm thế điện tử trên vòng thơm đến hoạt tính của chất xúc tác. Sản phẩm 51 thu được ở dạng rắn màu trắng và được xác định cấu trúc một cách chính xác thông qua các phương pháp phân tích phổ hiện đại. Phổ ¹H-NMR và IR đều cung cấp những bằng chứng không thể chối cãi, xác nhận sự hình thành của hợp chất β-amino carbonyl mong muốn. Các dữ liệu phổ thu được hoàn toàn phù hợp với các công bố trước đó, khẳng định sự thành công của quy trình tổng hợp hữu cơ này. Mặc dù nghiên cứu này chưa khảo sát độ chọn lọc đối quang, hiệu suất cao đạt được đã mở ra một hướng đi đầy hứa hẹn.

5.1. Đánh giá hiệu suất tổng hợp hợp chất β amino carbonyl

Hiệu suất phản ứng là một chỉ số quan trọng để đánh giá tính khả thi của một phương pháp tổng hợp. Việc đạt hiệu suất 86% với xúc tác 50a là một thành công lớn, cho thấy L-Prolinamid có thể là một chất xúc tác hữu cơ hiệu quả hơn L-proline trong một số trường hợp nhất định. Hiệu suất thấp hơn một chút của 50b và 50c cho thấy các nhóm thế có ảnh hưởng đến chu trình xúc tác, có thể là do hiệu ứng không gian hoặc hiệu ứng điện tử. Nhóm rút điện tử (-Cl) và nhóm đẩy điện tử (-CH₃) đều làm giảm hiệu suất so với trường hợp không có nhóm thế (-H), cho thấy sự cân bằng tinh tế trong cấu trúc xúc tác là cần thiết.

5.2. Phân tích cấu trúc sản phẩm bằng phổ NMR và IR

Phổ hồng ngoại (IR) của sản phẩm 51 cho thấy sự xuất hiện của các dải hấp thụ đặc trưng: một mũi sắc nhọn ở khoảng 3387 cm⁻¹ (dao động của liên kết N-H), một dải mạnh ở 1674 cm⁻¹ (dao động của nhóm C=O). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR) cung cấp thông tin chi tiết hơn: tín hiệu doublet-doublet ở δ = 5.00 ppm đặc trưng cho proton CH nối với cả nhóm carbonyl và nhóm amino, tín hiệu broad singlet ở δ = 4.63 ppm của proton NH, và cụm tín hiệu multiplet ở δ = 3.41-3.53 ppm của nhóm CH₂. Tất cả các dữ liệu này đều khớp với cấu trúc dự kiến của base Mannich 51.

VI. Kết luận và triển vọng của phản ứng Mannich với L Prolinamid

Nghiên cứu đã đạt được những kết quả quan trọng, khẳng định tiềm năng của L-Prolinamid như một lớp chất xúc tác hữu cơ hiệu quả cho phản ứng Mannich. Ba dẫn xuất amide của L-proline đã được tổng hợp thành công và ứng dụng để xúc tác cho phản ứng ba thành phần, thu về sản phẩm hợp chất β-amino carbonyl với hiệu suất cao, lên đến 86%. Thành công này không chỉ đóng góp thêm dữ liệu khoa học về khả năng xúc tác của dẫn xuất L-proline mà còn mở ra một hướng đi thực tiễn để phát triển các quy trình tổng hợp hữu cơ xanh, hiệu quả và bền vững. Tuy nhiên, đây mới chỉ là những bước đi đầu tiên. Hướng phát triển trong tương lai là vô cùng rộng mở. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để đa dạng hóa cấu trúc của cả chất xúc tác L-Prolinamid và các cơ chất tham gia phản ứng. Việc khảo sát các yếu tố ảnh hưởng như nồng độ, thời gian, nhiệt độ một cách hệ thống sẽ giúp tối ưu hóa hoàn toàn quy trình. Đặc biệt, mục tiêu quan trọng nhất là khảo sát và kiểm soát độ chọn lọc đối quang của phản ứng. Việc đạt được tính chọn lọc lập thể cao sẽ nâng tầm phương pháp này, giúp nó có thể ứng dụng trực tiếp vào việc tổng hợp các tiền chất dược phẩm có cấu trúc phức tạp, đáp ứng yêu cầu khắt khe của ngành công nghiệp hiện đại.

6.1. Tổng kết những thành công chính của phương pháp xúc tác

Thành công chính của đề tài là việc chứng minh được rằng L-Prolinamid, một dẫn xuất L-proline dễ dàng tổng hợp, có hoạt tính xúc tác mạnh mẽ trong phản ứng Mannich. Phương pháp này có ưu điểm là điều kiện phản ứng tương đối ôn hòa, có thể thực hiện trong điều kiện không dung môi, và cho hiệu suất sản phẩm cao. Điều này cho thấy tiềm năng thay thế các hệ xúc tác kim loại nặng độc hại hoặc thậm chí cải thiện hiệu quả so với xúc tác proline truyền thống trong một số ứng dụng cụ thể.

6.2. Hướng nghiên cứu tương lai Mở rộng phạm vi và ứng dụng

Để phát triển phương pháp này, các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào: (1) Tổng hợp thêm các L-Prolinamid với các nhóm thế đa dạng hơn ở các vị trí khác nhau để khảo sát mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính. (2) Mở rộng phạm vi cơ chất, sử dụng các aldehyde, amin và ketone khác nhau để đánh giá tính linh hoạt của chất xúc tác. (3) Quan trọng nhất, tiến hành các thí nghiệm để xác định và tối ưu hóa độ chọn lọc đối quang (enantioselectivity), có thể bằng cách sử dụng các chất phụ gia hoặc điều chỉnh cấu trúc xúc tác. Việc đạt được ee cao sẽ là một bước đột phá, cho phép ứng dụng phương pháp này trong tổng hợp bất đối xứng các hợp chất có hoạt tính sinh học.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TONG QUAN 1. Giới thiệu ~ eS OH Ầ L-Proline Tên IUPAC: (2S)-pyrolidine-2-carboxylic acid Viết tat là Pro hoặc P Công thức phân tử: C;H,NO; Khối lượng phân tử: 115.13 g/mol Diem nóng chảy: 205 -228 C pK:: 2.00 (carboxyl); 10,60 (amino) pl: 6,30 L-proline là một trong 22 a-amino acid phan lập được từ protein. Đóng vai trò quan trọng trong tông hợp collagen trong co thê thông qua phản ứng oxy hóa. Với cau trúc chứa một nhóm amino và một nhóm carboxyl thì L-proline được xếp vào nhóm amino acid trung tính, 1.

Khả năng xúc tác của L-proline trong tông hợp hữu cơ L-proline được sử dụng lần đầu tiên như một chat xúc tác trong tông hợp phi đối xứng vao năm 1974 trong phản ứng aldol bởi Hajos. Tác gia đã sử dụng L-proline (3% mol) trong tông hợp ketone 2 từ triketone 1 trong dung môi Dimetylformamide (DMF)."”! Hiệu suất của phản ứng đạt 99% và 93% ce. Page 2 O O ° L-proline, DMF lộ: k OH 12) 1 2 (99%; 93%ee) Sau Hajos thi hang loạt các công trình khác nghiên cứu kha nang xúc tac của proline lên phản ứng aldol với các điều kiện phản ứng và chất nén khác nhau. Năm 2006, Zhe An cùng cộng sự đã tông hợp được xúc tác L-proline gắn trên chất mang ran là LDHs, một loại đất sét khoáng, phan ứng được khảo sát với chất nên là benzaldehyde 3 và acetone 44°) „ L-proline-LHDs 3 4 5 (90%; 94%e8) Năm 2013, nhóm của Rong Tan đã tông hợp thành công xúc tac L-proline được gắn trên graphene oxide (GO)!”.

Sản phẩm của quá trình aldol hóa thu được với hiệu suất 96% và 79% cc. o b NO, + pe GO/L-proline —_ _ *> ? rib 30°C 6 4 U (96%; 79%ee) Phản ứng aldol hóa xúc tác boi L-proline tại nhiệt độ phòng (rt) cũng được sử dụng dé chuyên hóa các hợp chất chứa nhóm carbony! 8 và 9 thành hợp chat 10°). - ° L-proline, DCM roline, o OF BH * GHOOC COOQH PP =| ys H Coots COOO;H, 8 9 10 (90%: 90%96) Page 3 L-proline cũng được sử dụng làm xúc tác trong phản ứng đóng vòng nội phân tử chuyên hóa heptandial 11 thành hợp chất 12 với hiệu suất 95% và độ chọn lọc lập thé cao (99%)!. OH fo) lộ JA ~_ Í, _b:proline.DCM OHC,, H H ——————— cee 8-16h, rt 11 12 (95%; 99%ee) Trong phan ứng tạo vòng imidazole “one-pot” thì L-proline cũng đã cho thấy hoạt tính xúc tác tốt trong dung môi methanol (MeOH)P'.

O 4H O fe) l ' L:proline, MeOH os 60°C, 9h N 13 3 14 15 (90%) Đối với phản ứng tạo dan xuất tạo dẫn xuất œ-aminoxy của ketone, L-proline cũng thé hiện khả năng xúc tác tốt với chất nén là các ketone vòng!Ÿ'. Phan ứng cho kết quả cao ` À p:a £ x F a a cả về hiệu suat lan độ chon lọc lập thê. rf L-proline i aONHPh PhHNO. ° ONHPh + PhN-O ————m + DMF, 0°C 16 17 18 19 (> 99%, > 99%ee) Ngoài ra, L-Proline cũng cho kết quả tốt khi xúc tác cho phan ứng Michael dé tông hợp y-nitroketones 21 trong dimetylsulfoxide (DMSO) "", Page 4 O Ph Ð + Phy wo, mee L-proline, DMSO YY : ^ NO.

Khái niệm Prolinamide là dan xuất amide của proline ma trong phân tử có chứa liên kết amide. Kha năng xúc tác của prolinamide trong tong hợp hữu cơ Với khả năng xúc tác đa đạng và cho hiệu suất cao của L-proline thì việc khảo sát ` ù , ` ‘ x £ ` .* 4 khả năng xúc tac của các dan xuat của proline cũng là một hướng đi mới trong tông hop hữu cơ. Năm 2004, lần đầu tiên Berkessel''”' đã báo cáo dẫn xuất sulfonamide của proline như một chất xúc tác cho phản ứng aldol. Sau đó hàng loạt các nghiên cứu cho thấy khá năng xúc tác của các prolinamide lên phản ứng aldol hóa dưới nhiều dẫn xuất prolinamide đa dạng hơn và cho hiệu suất cũng như độ chọn lọc lập thê khác nhau.

Tiêu biéu trong đó một vài công trình những năm gan đây như năm 2014, Huang tH và cộng sự đã khảo sát sự ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng aldol được xúc tác bởi các prolinamide. Cũng trong năm đó, Kumar”! đã tổng hợp được phatalimido-prolinamide 24 dùng để xúc tác cho phản ứng aldol giữa p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone trong điều kiện không dung môi và chất thêm là nước. Page 5 — 18%mol24 @ OH 5%mol HạO. rt NO 23 ? (95%, 95%ee) O Q l®) 24 Năm 2015, cũng với 2 chất nẻn là p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone, Eyckens '*! đã điều chế thành công prolinamide 25, 26, 27 có chita phan tử mang điện tích được ứng dụng xúc tác thành công cho phản ứng aldol trong điều kiện không dung môi hay với dung môi la nước.

0 ar OY oe De „ Sut 25 sl ~aNTM © N OTBOPS.‘Om nH VA N 27 q» CF,COO/PF,; \ $ Ngoài ra trong phan ứng aldol hóa với xúc tác prolinamide còn được tiến hanh bằng cách gắn các prolinamide lên các chất mang như polystyrene cho các phản ứng không dung môi”! hay tiễn hành polymer hóa các prolinamide thành một chuỗi polymer bằng enzyme Horseradish peroxidase (HRP) cho phanứng trong dung môi là nước!'Š! Page 6 it NH-Ệ TH —— HRP,—— HạO =~ [ ZoỒ bZ q¿ 4k ` Dioxane, pH = 7 x z Bên cạnh đó một sô chât xúc tác prolinamide chứa vòng thơm, cũng là chât xúc tác hiệu quả cho phản ứng Michael với hàng loạt các phan ứng được tiến hành trên chất nén là acetaldehyde và trans-f-nitrostyrene ở những nhiệt độ khác nhau. Nhiệt độ được tối ưu hóa là -20°C và chất thêm là acid benzoic (PhCOOH)"". ? yo, Ph Phu 31, ae PhCOOH i 9 fm NO, Toluene, -20°C O Ph N HN—CPh Ph 31 1. Phan ứng Mannich 1.

Khái niệm phan ứng Mannich Phan ứng Mannich là phản ứng tạo các hợp chất -aminoalkyl cacbonyl thông qua con đường cho enol phan ứng với imine, imine nay được hình thành băng cách cho một aldehyde tác dụng với môt amine bậc một hay bậc hai, fe Rs xúc tác lì N R, R, RZ `, l RH + ROT Re ° 0 R,; O Phan ứng Mannich điển ra được giải thích theo nhiều cơ chế tùy thuộc vào chất tham gia và điều kiện phản ứng được tiễn hành. Cơ chế sau là cơ chế của phản ứng Mamnich trong môi trường acid hay môi trường trung tính: Page 7 Phản ứng Mannich được ứng dụng rộng rãi vào việc hình thành liên kết C-C và C- N trong các phản ứng sinh tông hợp cho các loại hóa mỹ phẩm và dược phẩm, đặc biệt 1a việc tông hợp lại các cấu trúc alkaloid có sẵn trong thiên nhiên. Phan ứng Mannich với các xúc tác dị thé Các xúc tác trên phản ứng Mannich được nghiên cứu khá đa dạng. Mỗi loại xúc tác đều có ưu điểm riêng.

Ứng dụng khá tiêu biéu cho nhóm xúc tác di thé là công trình của nhóm tác giả người Iran, với xúc tác là ZSM-SO3H có vai trò là một tâm acid xúc tac cho phản ứng Mannich diễn ra đưới điều kiện không dung môi”, z ZSM-5-SO3H ne 2. NH O 33 (97%, 100% anti) Page 8 Năm 2013, Vadivel đã tiền hành phản ứng Mannich của các aniline với aldehyde dé tông hợp các hợp chất /-amino carbonyl có sự có mặt của MCM-41 như là một xúc tác acid ran. !*®ÌPhương pháp nảy có nhiều ưu điểm và dễ tiễn hành với thời gian phản tng ngắn và hiệu suất sản phẩm cao. Một phản ứng tiêu biểu mà tác giả thực hiện giữa benzaldehyde, acetophenone và aniline trong dung môi là ethanol (EtOH) cho hiệu suất 95%.

fe) NHe O O HN $ '. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ Năm 2005, Ibrahem và các cộng sự đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của hang loạt các amino acid và một amine vòng lên phản ứng Mannich với ba chất nền là p- anisidine, p-nitrobenzaldehyde và cyelohexanone!'”Ì. Tuy nhiên trong nghiên cứu nay, các amino acid không phải là xúc mang lại hiệu quả xúc tác cao nhất nhưng cũng đã thê hiện được hoạt tính xúc tác tương đối ôn định. Từ các kết quả trên cho thay rằng 36 là một xúc tác hữu cơ tốt.

yon NH, “ 9 5: we | =. 30% 36, DMSO — | rt, 12h NO; OCH, NO; 37 22 16 38 (89%, 94%ee) HạN 2 aN „N HN— yj 36 Page 9 Năm 2013, Gou cũng đã tiến hanh phan ứng Mannich “one-pot” với chất xúc tác 1a quinidine thiourea hai chức?I, Tuy kết quả cho hiệu suất và độ chọn lọc lập thê khá cao nhưng quy trình khá phức tap va sử dụng các dung môi không được thân thiện với môi trường. S856 aire oo O= $=o 10% 41, tuene °n 42 (96%, 96%ee) L-proline cũng là một xúc tác khá pho biến cho phản ứng Mannich với hiệu suất cao va độ chọn lọc lập thé lớn. Nam 2000, lần đầu tiên Benjamin List sử dụng L-proline làm xúc tác cho phản ứng Mannich “one-pot” ÊẺ, OCH, H i ọ Nie O HN LY + Pe + L-proline 35% : h DMSO Oe OCH, NO (50%, 94%ee) Page 10 Tiếp sau đó.

Yujiro Hayashi và các cộng sự đã khảo sát phan Mannich của các aldehyde khác nhau cũng với xúc tác L-proline trong V-methy]-2-pyrrolidone (NMP) aa OCH; H. L-proline 10% HN : NMP, -20°C Cy Đá OCH; 3 8 37 44 (90%, 98%ee) Từ đó cho thấy khả năng xúc tác rất tốt của L-proline trên phan ứng Mannich. Do đó, vào nam 2010, Veverkova’TM) đã tiến hành khảo sát khả nang xúc tac của N- arylsulfonyl-L-proline amide lên phản ứng Mannich và kết qua thu về khá kha quan khi tiễn hanh trong dung môi tetrahydrofuran (THF). OCH; C) + N 47 iH : AL H`COOC,Hg THF,24h,rt COOG;H, 16 45 48 (99%, 98%ee) C O O 47 Page 11 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.

Dụng cụ, hóa chất, thiết bị 2.Dụng cụ Bảng 1. Dụng cụ Pipet 2ml, kim tiêm thủy tinh (Iml, Sml, Hệ thống Schlenk-line 10ml) Máy nung khuay từ có bộ phận điều R F Pheu lọc xóp Máy lọc hút chân không Máy cô quay chân không Ông sinh hàn Cột sắc kí Cân phân tích ( 4 số ) Bảng 2. Hóa chất Tên hóa chat Tên công ty san xuat Benzaldehyde Acros Organics Acetophenone Acros Organics Máy đo phé IR SHIMADZU FTIR 8400S May do phé 'H-NMR BRUKER ADVANCED 500MHz 2. Quy trình thực nghiệm 2.

Điều chế L-prolinamide 2. Tông hợp N-Boc-L-prolinamide C2 N A on † là 1,6mmo! EDC.HC! - ew N a HN + HạO Go rt, 12h S9) X AN x aN 1,5 mmol 1,5 mmol 49 Aniline hay các dan xuất của aniline (1,5 mmol) được hòa tan trong dichloromethane (10 ml) vả tricthylamine (1,5 mmol) được thêm vao sau đó. '* Sau khi khuấy hỗn hợp 5 phút, cho tiếp N-Boc-L-proline (1,5 mmol) và EDC. Hon hợp phan ứng được khuấy dưới khí quyền nitơ trong 12 giờ.

Hỗn hợp sau phản ứng được rửa với nước cất (10ml) rồi chiết bang ethyl acetate, pha hữu cơ được làm khan bằng NazSO¿.