Khóa Luận: Nghiên Cứu Tổng Hợp Chất Dị Vòng 1,2,4-Triazol

Khóa luận hóa học: Nghiên cứu tổng hợp các chất dị vòng 1 2 4 triazol. Đề tài khám phá quy trình, ứng dụng tiềm năng của hợp chất triazol.

• Tác giả: Lâm Thị Tuyết Mai
• Người hướng dẫn: Th.S Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Chất Chứa Dị Vòng 1,2,4-Triazol
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2004
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• Lời cam đoan
• Lời cảm ơn
• Đặt vấn đề
• 1. PHẦN A: TỔNG QUAN
• 1.1. Dị vòng 1,2,4 - triazol
• 1.1.1. Cấu tạo
• 1.1.2. Tính chất của 1,2,4 - triazol
• 1.1.3. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,2,4 - triazol và dẫn xuất
• 1.1.4. Ứng dụng của dị vòng 1,2,4 - triazol và dẫn xuất của nó
• 2. PHẦN B: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Sơ đồ tổng hợp
• 2.2. Tiến hành tổng hợp
• 2.2.1. Tổng hợp axit ciamic (ngưng tụ Peckin)
• 2.2.2. Tổng hợp este: etylbenzat (E;) và etylcinamat (E;)
• 2.2.3. Tổng hợp hidrazit
• 2.2.3.1. Hidrazit của axit benzoic (H;)
• 2.2.3.2. Hidrazit của axit cinamic (H;)
• 2.2.4. Tổng hợp benzoyl thiosemicacbazit (Thị) hoặc cinamyl thiosemicacbazit (Th;)
• 2.2.5. Tổng hợp 3 - mecapto — 5 — phenyl - 4H — 1.4 - triazol (T,) hoặc 3 - —5-ci - 4H - — tri
• 3. PHẦN C: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp
• 3.1.1. axit cinamic
• 3.1.2. Tổng hợp este
• 3.1.3. Tổng hợp hidrazit
• 3.2. Kết quả nghiên cứu cấu tạo các chất
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Khám Phá Hợp Chất Dị Vòng Triazol Cấu Trúc Tầm Quan Trọng

Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, các hợp chất dị vòng chứa nitơ luôn chiếm một vị trí quan trọng do sự đa dạng về cấu trúc và hoạt tính. Trong số đó, khung cấu trúc triazol nổi bật như một cấu trúc nền tảng cho nhiều hợp chất có giá trị. Triazol là dị vòng 5 cạnh, chứa ba nguyên tử nitơ và hai nguyên tử carbon, có công thức chung là C₂H₃N₃. Sự sắp xếp khác nhau của ba nguyên tử nitơ tạo ra hai đồng phân chính: 1,2,3-triazol và 1,2,4-triazol. Cả hai dạng đều là các hợp chất có tính thơm do hệ electron π liên hợp (6 electron) thỏa mãn quy tắc Hückel, mang lại sự bền vững đặc biệt cho vòng. Chính sự bền vững hóa học này, kết hợp với khả năng tạo liên kết hydro và tương tác lưỡng cực, đã khiến các dẫn xuất triazol trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn. Luận văn của Lâm Thị Tuyết Mai (2004) đã nhấn mạnh rằng việc nghiên cứu và tìm ra các phương pháp tổng hợp hóa học mới cho dị vòng này không chỉ có ý nghĩa lý thuyết mà còn mở ra nhiều ứng dụng thực tiễn to lớn, đặc biệt là trong ngành dược phẩm và nông nghiệp, nơi các hợp chất này thể hiện hoạt tính sinh học vượt trội.

1.1. Phân loại và đặc điểm cấu trúc của 1 2 3 triazol và 1 2 4 triazol

Việc phân loại triazol dựa trên vị trí tương đối của ba nguyên tử nitơ trong vòng. 1,2,3-triazol có ba nguyên tử nitơ nằm liền kề nhau, trong khi 1,2,4-triazol (còn gọi là s-triazol) có hai nguyên tử nitơ liền kề và một nguyên tử nitơ bị ngăn cách bởi một nguyên tử carbon. Sự khác biệt này dẫn đến các tính chất vật lý và hóa học riêng biệt. Ví dụ, 1,2,4-triazol là chất rắn có nhiệt độ nóng chảy 121°C và có tính base yếu hơn 1,2,3-triazol. Cấu trúc của 1,2,4-triazol tồn tại ở hai dạng tautome (1H và 4H), trong đó dạng 1H được cho là bền vững hơn dựa trên các nghiên cứu về momen lưỡng cực và phổ Rơnghen. Việc hiểu rõ cấu trúc và các dạng đồng phân là nền tảng cơ bản để định hướng các phản ứng đóng vòng và dự đoán tính chất của sản phẩm.

1.2. Tại sao các dẫn xuất triazol lại được quan tâm nghiên cứu rộng rãi

Sự quan tâm sâu sắc đến các dẫn xuất triazol bắt nguồn từ phổ hoạt tính sinh học đa dạng và mạnh mẽ của chúng. Nhiều hợp chất chứa vòng triazol đã được phát triển thành các loại thuốc quan trọng, đặc biệt là nhóm thuốc kháng nấm (ví dụ: Fluconazole, Itraconazole). Ngoài ra, chúng còn thể hiện hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chống ung thư và chống viêm. Trong lĩnh vực nông dược, các hợp chất này được sử dụng làm thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu hiệu quả. Trong khoa học vật liệu, các dẫn xuất như benzotriazol là chất ức chế ăn mòn kim loại xuất sắc, đặc biệt là cho đồng và hợp kim của nó. Sự kết hợp giữa tính bền vững hóa học và khả năng tương tác sinh học linh hoạt làm cho triazol trở thành một "scaffold" (khung sườn) lý tưởng trong thiết kế và phát triển các phân tử chức năng mới.

II. Thách Thức Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất Triazol Hiệu Suất Cao

Mặc dù có tiềm năng ứng dụng to lớn, việc tổng hợp hữu cơ các dẫn xuất triazol không phải lúc nào cũng đơn giản và phải đối mặt với nhiều thách thức. Một trong những khó khăn chính là việc kiểm soát tính chọn lọc vị trí (regioselectivity) trong các phản ứng đóng vòng, đặc biệt khi tổng hợp các dẫn xuất triazol không đối xứng. Các phương pháp truyền thống thường đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt như nhiệt độ cao, môi trường axit hoặc base mạnh, có thể dẫn đến sự phân hủy sản phẩm hoặc tạo ra nhiều sản phẩm phụ không mong muốn. Điều này làm giảm hiệu suất tổng thể và làm phức tạp hóa quá trình tinh chế. Hơn nữa, việc tìm kiếm các chất đầu phù hợp và sẵn có cũng là một rào cản. Luận văn của Lâm Thị Tuyết Mai (2004) đã chỉ ra rằng các quy trình tổng hợp nhiều giai đoạn thường có hiệu suất chung không cao. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp hóa học mới, hiệu quả, thân thiện với môi trường và có khả năng kiểm soát cấu trúc sản phẩm một cách chính xác là mục tiêu cấp thiết của các nhà hóa học hữu cơ hiện đại.

2.1. Vấn đề kiểm soát sản phẩm phụ trong các phản ứng đóng vòng

Trong quá trình phản ứng đóng vòng để tạo thành khung cấu trúc triazol, nhiều con đường phản ứng có thể xảy ra đồng thời, dẫn đến hỗn hợp sản phẩm. Ví dụ, trong quá trình tổng hợp 1,2,4-triazol từ axylthiosemicarbazit, điều kiện phản ứng (axit hoặc base) có thể ảnh hưởng đến cơ chế phản ứng, tạo ra các sản phẩm phụ hoặc đồng phân không mong muốn. Việc tách và tinh chế các sản phẩm này đòi hỏi các kỹ thuật sắc ký phức tạp, tốn kém thời gian và dung môi, làm giảm tính kinh tế của quy trình. Thách thức này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế phản ứng và tối ưu hóa các điều kiện như nhiệt độ, dung môi, và chất xúc tác để hướng phản ứng theo một con đường duy nhất, đạt hiệu suất cao.

2.2. Nhu cầu về các phương pháp tổng hợp xanh và hiệu quả hơn

Hóa học hiện đại ngày càng hướng tới các nguyên tắc của hóa học xanh, nhấn mạnh việc giảm thiểu chất thải, sử dụng năng lượng hiệu quả và tránh các hóa chất độc hại. Nhiều phương pháp tổng hợp hóa học triazol truyền thống không đáp ứng được các tiêu chí này. Chúng thường sử dụng các dung môi hữu cơ dễ bay hơi, các tác nhân độc hại và tạo ra lượng lớn chất thải. Do đó, một thách thức lớn là phát triển các quy trình tổng hợp mới, ví dụ như sử dụng xúc tác có thể tái chế, thực hiện phản ứng trong nước hoặc không cần dung môi, và sử dụng các nguồn năng lượng thay thế như vi sóng hoặc siêu âm. Việc này không chỉ giúp bảo vệ môi trường mà còn có thể cải thiện hiệu suất và giảm chi phí sản xuất các dẫn xuất triazol.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dị Vòng 1 2 4 Triazol Từ Axylhydrazit

Một trong những con đường phổ biến và hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazol là đi từ các axylhydrazit. Phương pháp này thường bao gồm nhiều giai đoạn, nhưng cho phép tạo ra sự đa dạng về cấu trúc bằng cách thay đổi các nhóm thế trên vòng. Quy trình này được mô tả chi tiết trong nghiên cứu của Lâm Thị Tuyết Mai (2004), bắt đầu từ các axit cacboxylic. Giai đoạn đầu tiên là chuyển hóa axit cacboxylic thành este, sau đó phản ứng với hydrazin hydrat để tạo thành axylhydrazit tương ứng. Axylhydrazit này là một chất trung gian quan trọng, sau đó được ngưng tụ với các tác nhân chứa lưu huỳnh như kali thiocyanat (KSCN) để tạo thành axylthiosemicacbazit. Cuối cùng, phản ứng đóng vòng axylthiosemicacbazit trong môi trường kiềm (ví dụ, KOH) sẽ tạo ra khung cấu trúc 1,2,4-triazol mong muốn. Ưu điểm của phương pháp này là tính linh hoạt và khả năng tiếp cận từ các nguyên liệu ban đầu phổ biến. Tuy nhiên, việc trải qua nhiều bước có thể làm giảm hiệu suất tổng thể của quá trình tổng hợp hữu cơ.

3.1. Cơ chế phản ứng đóng vòng của axylthiosemicacbazit trong môi trường kiềm

Giai đoạn quyết định trong phương pháp này là phản ứng đóng vòng của axylthiosemicacbazit. Trong môi trường kiềm mạnh (như KOH hoặc NaOH), nguyên tử hydro trên nhóm -NH- của thiosemicacbazit trở nên linh động và bị tách ra, tạo thành một anion. Anion này sau đó tấn công nucleophin vào nguyên tử carbon của nhóm carbonyl (C=O) trong cùng phân tử. Cơ chế phản ứng này là một ví dụ về sự đóng vòng nội phân tử. Quá trình này tạo ra một chất trung gian vòng, sau đó loại đi một phân tử nước để hình thành vòng 1,2,4-triazol thơm, bền vững. Sản phẩm thường thu được ở dạng muối, cần được axit hóa để giải phóng triazol ở dạng tự do. Việc kiểm soát nồng độ base và nhiệt độ là rất quan trọng để đảm bảo phản ứng diễn ra hoàn toàn và tránh các phản ứng phụ.

3.2. Phân tích cấu trúc sản phẩm tổng hợp bằng phương pháp phổ

Để xác nhận cấu trúc của các dẫn xuất triazol đã tổng hợp, các phương pháp phân tích phổ hiện đại là không thể thiếu. Phổ hồng ngoại (IR) được sử dụng để xác định sự biến mất của các nhóm chức ban đầu (như C=O của thiosemicacbazit) và sự xuất hiện của các liên kết mới đặc trưng cho vòng triazol (như C=N, N-N). Ngoài ra, phổ NMR (Cộng hưởng từ hạt nhân, ¹H-NMR và ¹³C-NMR) cung cấp thông tin chi tiết về số lượng, loại và vị trí của các nguyên tử hydro và carbon trong phân tử. Phổ khối lượng (MS) được sử dụng để xác định chính xác khối lượng phân tử của sản phẩm, từ đó khẳng định công thức phân tử. Dữ liệu từ các phương pháp này, kết hợp với nhiệt độ nóng chảy, là bằng chứng vững chắc để xác minh rằng phương pháp tổng hợp hóa học đã thành công.

IV. Hướng Dẫn Tổng Hợp Triazol Qua Phản Ứng Hóa Học Click

Bên cạnh các phương pháp truyền thống, một cuộc cách mạng trong tổng hợp hữu cơ đã xuất hiện với tên gọi Hóa học Click. Khái niệm này, do K. Barry Sharpless đề xuất, mô tả các phản ứng hóa học có hiệu suất rất cao, điều kiện ôn hòa, sản phẩm phụ ít hoặc không có, và dễ dàng tinh chế. Phản ứng tiêu biểu nhất của hóa học click chính là phản ứng cộng đóng vòng Huisgen giữa một azid và một ankyn để tạo thành vòng 1,2,3-triazol. Phản ứng này ban đầu diễn ra chậm và tạo ra hỗn hợp đồng phân. Tuy nhiên, việc sử dụng xúc tác đồng(I) (CuAAC) đã làm thay đổi hoàn toàn cuộc chơi. Xúc tác đồng giúp phản ứng diễn ra nhanh hơn hàng triệu lần ở nhiệt độ phòng và chỉ tạo ra một đồng phân duy nhất (1,4-disubstituted-1,2,3-triazole). Phương pháp này đã trở thành một công cụ cực kỳ mạnh mẽ trong hóa dược, sinh học hóa học và khoa học vật liệu để gắn kết các phân tử lại với nhau một cách hiệu quả và có chọn lọc.

4.1. Chi tiết về phản ứng cộng đóng vòng Huisgen có xúc tác đồng CuAAC

Phản ứng CuAAC là một ví dụ điển hình của Hóa học Click. Cơ chế phản ứng bắt đầu bằng việc đồng(I) phản ứng với ankyn cuối mạch để tạo thành một phức đồng-acetylide. Phức này sau đó phản ứng với nhóm azid thông qua một trạng thái chuyển tiếp vòng, dẫn đến sự hình thành vòng 1,2,3-triazol. Vai trò của xúc tác đồng là kích hoạt cả hai tác nhân và định hướng chúng vào đúng vị trí để phản ứng xảy ra một cách có chọn lọc. Phản ứng này có thể được thực hiện trong nhiều loại dung môi, kể cả trong nước, làm cho nó trở nên cực kỳ linh hoạt và tương thích với các hệ thống sinh học. Đây là phương pháp tổng hợp hóa học hàng đầu để tạo ra các liên hợp thuốc-kháng thể, đánh dấu protein và tổng hợp các polymer chức năng.

4.2. So sánh Hóa học Click với các phương pháp tổng hợp truyền thống

So với các phương pháp tổng hợp 1,2,4-triazol từ axylhydrazit, Hóa học Click để tạo 1,2,3-triazol có nhiều ưu điểm vượt trội. Nó cho hiệu suất gần như định lượng (>95%), điều kiện phản ứng ôn hòa (nhiệt độ phòng, trong nước), và không yêu cầu các nhóm bảo vệ phức tạp. Quá trình tinh chế sản phẩm cũng đơn giản hơn rất nhiều. Trong khi đó, các phương pháp truyền thống thường có hiệu suất thấp hơn, đòi hỏi nhiệt độ cao và các bước tinh chế phức tạp. Tuy nhiên, mỗi phương pháp có giá trị riêng. Các phương pháp truyền thống rất mạnh trong việc tạo ra các dẫn xuất 1,2,4-triazol, một loại dị vòng có các ứng dụng đặc thù riêng mà hóa học click không tạo ra được. Sự lựa chọn phương pháp phụ thuộc vào cấu trúc mục tiêu và ứng dụng cuối cùng của hợp chất.

V. Top Ứng Dụng Của Dẫn Xuất Triazol Trong Y Dược Nông Nghiệp

Sự đa dạng về hoạt tính sinh học là lý do chính khiến các dẫn xuất triazol trở thành một trong những hợp chất dị vòng chứa nitơ được ứng dụng rộng rãi nhất. Trong lĩnh vực y dược, chúng là nền tảng của một loạt các loại thuốc thiết yếu. Nhóm thuốc kháng nấm azole (ví dụ, Fluconazole) hoạt động bằng cách ức chế một enzyme quan trọng trong quá trình tổng hợp màng tế bào của nấm, dẫn đến tiêu diệt nấm hiệu quả. Ngoài ra, các nhà khoa học đang tích cực nghiên cứu và phát triển các loại thuốc chống ung thư, kháng virus (bao gồm cả HIV) và chống co giật dựa trên khung cấu trúc triazol. Trong nông dược, các hợp chất này đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cây trồng. Chúng được sử dụng làm thuốc diệt nấm bệnh trên cây, thuốc diệt cỏ chọn lọc và thuốc trừ sâu, góp phần đảm bảo an ninh lương thực. Nghiên cứu của Lâm Thị Tuyết Mai (2004) cũng đã đề cập đến các ứng dụng này, khẳng định tiềm năng to lớn của các hợp chất được tổng hợp.

5.1. Vai trò của triazol như một dược chất kháng nấm và kháng khuẩn

Cơ chế hoạt động chính của nhiều thuốc kháng nấm chứa vòng triazol là ức chế enzyme lanosterol 14α-demethylase, một enzyme cytochrome P450. Enzyme này cần thiết cho việc chuyển đổi lanosterol thành ergosterol, một thành phần cấu trúc quan trọng của màng tế bào nấm. Khi enzyme này bị ức chế, màng tế bào trở nên yếu và dễ bị phá vỡ, dẫn đến cái chết của tế bào nấm. Nguyên tử nitơ ở vị trí 4 của vòng 1,2,4-triazol được cho là đóng vai trò then chốt trong việc liên kết với ion sắt trong tâm hoạt động của enzyme. Bên cạnh đó, nhiều dẫn xuất triazol khác cũng cho thấy khả năng kháng khuẩn đáng kể, mở ra hướng phát triển các loại kháng sinh mới để chống lại các chủng vi khuẩn kháng thuốc.

5.2. Ứng dụng trong nông dược và khoa học vật liệu tiên tiến

Trong nông nghiệp, các hợp chất như Paclobutrazol và Triadimefon, đều chứa vòng 1,2,4-triazol, được sử dụng rộng rãi. Paclobutrazol là một chất điều hòa sinh trưởng thực vật, trong khi Triadimefon là một loại thuốc diệt nấm phổ rộng. Trong khoa học vật liệu, ứng dụng nổi bật nhất là sử dụng benzotriazol và các dẫn xuất của nó làm chất ức chế ăn mòn cho kim loại. Các phân tử này có thể hấp phụ lên bề mặt kim loại, tạo thành một lớp màng bảo vệ mỏng, ngăn chặn các tác nhân ăn mòn tiếp xúc với bề mặt. Ngoài ra, các hợp chất triazol còn được nghiên cứu để sử dụng trong các polymer chịu nhiệt, thuốc nhuộm và chất ổn định trong nhiếp ảnh, cho thấy sự linh hoạt và đa năng của khung cấu trúc triazol.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC eeoXfeooe LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP. Chuyên ngành : Hóa Hữu Cơ Giảng viên hướng dẫn: Th.S Nguyễn Tiến Công Sinh viên thực hiện : Lâm Thị Tuyết Mai THÀNH PHO HỒ CHÍ MINH NAM 2004 Fe | đ0 ———== ke. 4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:.Ổ PHAN A: TONG QUAN:.5555S eeeE01E121412222ccvcrrrrrrrr os eR ae ee 20000g01000000002644060808 6 hội» (0 Gs Rita U2 GERAIS, NA. 6 2) Tính chất của dị vòng 1,2,4 — triaZols .----- S555 c2 7 3) Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,2,4 - triazol và dẫn xuất:.

Ứng dụng của dị vòng 1,2,4 - triazol và dẫn xuất của nó: .c2©<+2S+2+++21411221141111111111222192211iree 20 1 Tổng hư 0áo GIẾP tuc tii cache t0 G120020)0000020G-d8g 21 th: hậu ws {fh ẾN ẢẢNẢẽ 21 Dp Tổng DU bane G122: 0ï 022222C06G2GGGGoitbEbiidi0014ác0G20GGGGGttL 21 CAR do ne 21 » Etyl citiammat (DY C6264 cácc 0062020060566 các 21 1. nrrerediedeeeenuoasassaensee-enseee 22 s Hidravit của axk benzole (H220 00c kksx6 22 e Hidrazit của axit ciaamliG (HÀ) .scsssesssseasssoosssiinsvisrssacessenvscsnnsonssanes 22 4)Tổng hợp thiosemicacbazit:.- 55-5 5555<5s55S+ „u27 -1~ SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai e Benzoylthiosemicacbazit (Thy): .- << {c<5<<<< << 22 SHE Gris: hơi 123)Á— ĐH ĐI o0 sck¿caŸkceidiniiiiiiia6ssecsekei 22 « 3— mecapto — 5 — phenyl - 4H ~ 1,2,4 - triazol. 2 « 3 — mecapto — 5 — cinamyl — 4H - 1,2,4 - triazol. 22 PHAN C: KET QUA VÀ THẢO LUẬN: .-----ccccc-c--e-ccce 24 † Tlng hdDtccuccic6c6sc6dái000ii2280012sd266G02á51050/20404986446G0pu004 24 II.

Kết quả nghiên cứu cấu tạo các chất:. --- «5< s<<ssscssee 30 1) NHNV Gỗ HốNG CHẾ W vidcigidcti0t0á01.000706ecireccococrc 30 “MÀ li. | ÂN ENEDIDIOIDIDI DO Ni Capeeeeu. 31 1 Doe! re 35 TÀI LIỆU THAM KHẮC.—-- 0G 37 -3- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai LOF CAM ON.

Yé đoàn thanh đuận tăm nayngodi ue né đực cia bin thin còn có se gif ME cia (lầy có wa ban đò, [lâm déy em xin chin thanh gi lot cdm on dén: Thiy ANgayén Tién ng da đến lim biting din nà nhiél link gưới dé om (hong sul thet gian (Ác hi¢n dé đàc Em cting xin chin thanh git let cảm on dén các thay có tong lé Hoa hitu cứ nói rviéng wat Khoa Hba nói chung dé lao dibu hin lhudin lee cho em. Din chin thinh cám on các ban (hong lé Hia hit canhiing ngubi cing nghién ciu lhite điện dé đàc chuyén nganh Hod hia cơ da gitip Tp HEM lhdng 05 mm: 2004. Lim Thy Tuyét Mai. -3- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai Luôn vin lối nghệ GVHD.

ThŠ Neen Tiến Có ĐẶT VẤN ĐỂ Téng hợp hữu cơ nói chung và tổng hợp các chất dị vòng nói riêng ngày càng phát triển và đóng góp to lớn vào kho tàng khoa học vé cả phương diện lý thuyết va cả thực tiễn, nhằm phục vụ nhu cầu ngày càng cao củ con người. Đây là hợp chất dị vòng hiện đang được thu hút được sự chú ý của nhiều nhà nghiên cifu. Vì thế, việc chọn dé tài này chủ yếu dựa trên cơ sở học hỏi, déng thời góp phần khẳng định khả năng phong phú trong nghiên cứu, ứng dụng dẫn xuất 1,2,4 - triazol. Mặt khác hợp chất di vòng phan lớn đều có hoạt tính sinh học và có nhiều ứng dụng trong thực tiển.

Trong nhiều trường hợp quan <roug dẫn xuất triazol được dũng để diệt cỏ dại, nấm, các loại côn trùng, kháng khuẩn, kháng nấm. Và nhiều ứng dụng khác trong phẩm nhuộm, phim ảnh và công nghiệp cao su. Từ những vấn để trên em đã chọn để tài: "Nghién cứu tổng hợp một số chất chứa dị vòng 1;2,4-triazol ”. Trong để tài này,chúng tôi hướng đến một số mục tiêu sau: -Tổng hợp axit xinamic bang phản ứng Peckin.

-Điều chế este và hirazit của‹axít benzoic,axít xinamic. -Tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazol từ hirazit tương ứng. -Nghién cứu cấu trúc (phổ hồng ngoại) của các hợp chất tổng hợp được. -4- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai + Phương pháp nghiên cứu: « Đọc sách tra cứu tài liệu.

« Tiến hành tổng hợp. « Do nhiệt độ nóng chảy, chụp phổ hồng ngoại. -5- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai Lad ‘nshid GVID; ThS Newt Tiến G PHAN A: TONG QUAN I. Dị vòng 1,2,4 - triazol: 1) Cấu tạo: Di vòng 5 cạnh chứa 3 dị tử là nitơ được gọi là trlazol.

Tùy thuộc vào vị trí tương đối của các nguyên tử nitơ trong vòng, người ta chia thành 1,2,3- triazol (1) và 1,2,4 — triazol (HH). —_ N—N H „` ` i l H (1) (I) 1,2,4 — triazol còn được gọi là sym — triazol (s — triazol) là chất rấn nóng chảy ở 121°C và sôở 260°C. Đây là một hợp chất có tính thơm bởi các nguyên tử trong dj vòng déu ở trạng thái lai hóa sp” và có 6 electron thỏa mãn qui tấc Hucken (4n + 2). Giản 46 phân tử !,2,4 - triazol như sau: ose *0.072 CH 9138 N 32? N H -6- SVTH:Lém Thị Tuyết Mai Lud NT GVHD: ThŠ Nguyễn Tiến C Người ta cũng đã biết rằng 1,2,4-triazol cũng như dẫn xuất 1,2,4,-triazol chứa hai nhóm thế như nhau ở vị trí 3và 5luôn tổn tại ở hai dạng tautome:dạng 1-(I) và dạng 4-(II).

CH CH Y—T Ho / Ho / Ì N R NỊ ⁄ (R) NH——CH `ếo Cân bằng này xảy ra với tốc độ rất nhanh, nên phổ NMR không ghi được. Khi gốc R = CH¡, chỉ có một tín hiệu của nhóm CH¡. Việc nghiên cứu phổ Rơnghen cũng như tính toán momen lưỡng cực của 1,2,4 = triazol trong dioxan (3,17D) và của 4-phenyl-1,2,4 — triazol (5,63 D trong benzen) cho thấy rằng dạng 1H là bển vững hơn. Những tính toán gần đúng cho thấy 1,2,4 — triazol dé tao muối tại NỈ, chỉ có 3,5 — diankyl/diaryl - 1,2,4 - triazol mới có khả năng hình thành muối tại NỈ.

2) Tính chất của 1,2,4 - triazol : 1,2,4 — triazol là một hợp chất có độ thơm cao. Các dữ liệu thực nghiệm chỉ ra rằng vòng 1,2,4 - triazol rất trợ với nhiều tác nhân mạnh như liti nhôm hidrua, kalipemanganat, peoxit và nhiều tác nhân khác. Phản ứng thế electrophin vào nguyên tử cacbon của 1,2,4 - triazol xảy ra -7- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai rất chậm chạp. Cho đến nay các phản ứng sunfonic hóa, Friedel — Crafts (cả alkyl hóa và axy! hóa) 1,2,4 - triazol đều chưa được biết.

So với benzen; khả năng phản ứng thế vào nguyên tử cacbon của vòng 1,8,4 — triazol kém hơn nhiều. Khi vòng 1,2,4 - triazol có nhóm thế phenyl thi phản ứng nitro hóa luôn xảy ra ở phía nhân phenyl. Chẳng hạn, người ta đã thực hiện được phản ứng nitro hóa đết với 3 hidroxi 1,2,4 — triazol bằng HNO; bốc khói thu được 3 — nitro — 5 — hidroxi ~ 1,2,4 - triazol. H H | + HNO3_ H2504 gi | + HạO H Khi Liti hoá 1 — (2 — pyridyl) — 1,2,4 — triazol tạo ra bistriazo R R R R | | | | œŒỀ-ẽƠ q2 N N b)Phan ứng của tác nhân Nuclêophin vào cacbon: Theo [2] phản ứng của 3 — iod - 1 - metyl > 1,2,4 - triazol với 2 - metylbut — 3 — in ~- 2 —.ol tạo ra 3 — etylnyl — | — metyl - 1,2,4 - triazol: -8- SVTH: Lam Thị Tuyết Mai Ằ®, HC=CCMe2OH CuCl2 CS "y è2 | C=CCMe20H C=CH Dun lưu huỳnh với triazol có nhóm thế ở nitơ số 4 cho ta các thione: như là từ 4 — phenyl — 1,2,4 - triazol thu được 4 — phenyl — 1,2,4 - triazol — 3 - thione.

i Ph W+ vy c)Phan ứng của tác nhân Electrophin vào Nits: Các phản ứng với các tác nhân electrophin tấn công vào nguyên tử nitd được nhiều tác giả nghiên cứu. Coburn và cộng sự của ông đã tổng hợp được NỶ — axetyl - 3 —- amino - 1,2,4 — triazol theo sơ đổ: X.= seebet —ela ceed Năm 1976, Louis - Benjamin'đã tiến hành she hóa và metyl hóa vào 3 ~ metylthio = 5 = (2 - furyl) — 4H- 1,2,4 - triazol theo sơ đề: s H -9- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai ĩ DT «san Việc chuyển hóa các nhóm thế của vòng 1,2,4 - triazol cũng đựơc nhiều tác giả quan tâm. Tuy nhién alkyl hóa trên NỶ thì khó hơn N' hoặc N?. d)Phan ứng trên nhóm thế: Từ các hợp chất 5 — aryl - 3 — mecapto - 1,2,4 — triazol, các tác pia [3] đã tổng hợp các hợp chất 5 - aryl — 3 — metylthio — 1,2,4 — triazol: N——N —CH; w—=N —œ | 2—+ + CHÍk ————> onf \ 2 ——®ChH, NO”L1 T Sự alkyl hóa tào N xảy ra với các gốc alkyl: metyl, etyl, benzyl và các gốc hidrocacbon mạch ngắn.

Vì thế khi tetraacétylglucopyranosy! hóa của 3 — metyl — 4 - phenyl — 1,2,4 — triazolyl — 5 — thiol thì thế trên S, khi có mặt Hg” thì cho hợp chất déng phân (II): - 10- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai “ào F R= tetraacetyÌglucopyranosyl AN"' ware N——N i 3+ Các amino — 1,2,4 — triazol và các dẫn xuất của nó được quan tâm đặc biệt bởi những ứng dụng thực tiển của nó trong y học, trong công nghiệp, nhiếp ảnh và trong nông nghiệp. Chẳng han từ 3 — amino - 1,2,4 — triazol khi tác dụng với axetylclorua thì thu dude diaxetyl — 1,2,4 — triazol. H | CHạC Bằng phản ứng của etylaxetoaxetat với 4 — benzyl - 4,5 — diamin — 1,2,4 — triazol, người ta đã thu được các hợp chất thuộc dãy triazepine theo sơ đồ: -ll- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai Khi đun hồi lưu 3,4 — diamino — 5 — alkyl/ aryl — 1,2,4 — triazol ở dạng bromhidrat với etylaxetat có mặt natriaxetat trong 3 giờ cũng thu được hợp chất triazepin tương tự như trên. Bằng cách diazo hóa nhóm amino sau đó chuyển thành hidroxi, Thomas J.Schwan đã tổng hợp được axit 5 — hidroxi — 1,2,4 — triazol — 3 — cacboxylic axít này sau đó đã được tiếp tục chuyển hoá thành este: Kom a ge d ) m l e s | H h H Gần đây, vào năm 1998, Jag Mohan và Sangorta Kataria [4] khi đun hồi lưu hỗn hợp đẳng phân tử của bromxyanua BrCN với 4 — amino — 3 — etyl- Š ~ mecapto — s — triazol đã thu được 6 — amino — 3 — etyl — 3 triazol— [3,4 ~ b] — thiadiazol theo sơ đồ phản ứng: -12- SVTH:Lâm Thị Tuyết Mai 3) Phương pháp tổng hợp dị võng 1,2,4 - triazol và dẫn xuất: Phương pháp đơn giản nhất tổng hợp 1,2,4 - triazol là ngưng tụ diaxyl hidrazin với amoniac hoặc amin theo sơ dé: N——N RCONHNHCOR+ RNH, 222% wll x N Phương pháp nay cho hiệu suất cao.

Một phương pháp phổ biến khác để tổng hợp các hợp chất chứa vòng 1,2,4 — triazol (s-triazol) là khếp vòng các axylthiosemicacbazit hoặc axylsemicacbazit hoặc aminoguanidin trong môi trường axit hay môi trường kiểm: TTN R' RCONH - N - CSNH; => wl 2 i ⁄ Bằng phương pháp này Thomas J.Schwan đã tổng hợp được axit 3 - amino - 1,2,4 - triazol - 5 = cacboxylic. Phản ứng xảy ra theo sơ đổ: N——N HạNNH - C- NHạ.H;CO; + HOỌC - COOH.