Khóa Luận: Điều Chế Dẫn Xuất Acid Usnic Bằng Phản Ứng Oxi Hóa Dakin & Baeyer-Villiger

Khóa luận hóa học: Điều chế dẫn xuất acid usnic bằng phản ứng oxi hóa Dakin và Baeyer Villiger. Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất hữu cơ tiềm năng.

• Tác giả: Nguyễn Xuân Hiếu
• Người hướng dẫn: Ths. Phạm Đức Dũng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Oxi Hóa Dakin Và Baeyer-Villiger
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 5/2018
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• Lời cảm ơn
• Danh mục hình vẽ, sơ đồ
• Danh mục bảng
• Danh mục các chữ viết tắt
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Phản ứng oxi hóa Dakin va phan ứng Baecyer-VÌÏiger
• 1.1. Phan ứng oxi hóa Dakin
• 1.2. Phán ứng Baeyer-ViÏliger
• 1.2. Các nghiêu cứu đã công bố về tông hợp dẫn xuất của acid usnic
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Hóa chat và dụng cụ, thiết Bi
• 2.2. Hóa chất cần thiết
• 2.3. Dung cụ, thiết bị
• 2.4. Phản ứng oxi hóa DAKIN
• 2.3. Phản ứng Bacyer-Villiger
• 2.5. Số liệu phô định danh cơ cấu sản pham
• 3. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Phản ứng oxi hóa DAKIN
• 3.2. Biện luận cấu trúc
• 3.3. Phản ứng Baeyer- Villiger
• 3.4. Biện luận cấu trúc
• 4. CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• 4.1. Kết luận
• 4.2. Kiến nghị
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Khám Phá Acid Usnic Tiềm Năng Dược Học Vượt Trội Từ Địa Y

Trong lĩnh vực hóa học hợp chất tự nhiên, việc tìm kiếm các hoạt chất mới luôn là một mục tiêu hàng đầu. Acid usnic, hay còn gọi là axit usnic, là một dẫn xuất dibenzofuran đặc trưng, được tìm thấy chủ yếu trong các loài địa y thuộc chi Usnea. Hợp chất này từ lâu đã thu hút sự chú ý của giới khoa học nhờ sở hữu phổ hoạt tính sinh học đa dạng và mạnh mẽ. Các nghiên cứu đã chứng minh khả năng kháng khuẩn hiệu quả của nó, đặc biệt chống lại các vi khuẩn Gram dương như Staphylococcus và Streptococcus. Không chỉ vậy, acid usnic còn thể hiện tiềm năng to lớn trong việc ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư, mở ra hy vọng cho các liệu pháp điều trị mới. Tuy nhiên, hành trình đưa acid usnic từ phòng thí nghiệm đến ứng dụng lâm sàng không hề đơn giản. Các rào cản lớn nhất chính là độc tính cao đối với gan và độ tan trong nước rất thấp, làm hạn chế đáng kể sinh khả dụng và an toàn khi sử dụng. Chính những thách thức này đã thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm phương pháp biến đổi hóa học acid usnic, nhằm tạo ra các dẫn xuất mới vừa giữ được hoặc tăng cường hoạt tính mong muốn, vừa khắc phục được những nhược điểm cố hữu của hợp chất mẹ. Các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại, đặc biệt là các phản ứng oxy hóa, đã được lựa chọn làm công cụ chính để thực hiện mục tiêu này, hứa hẹn tạo ra những phân tử đột phá với tiềm năng ứng dụng cao trong lĩnh vực tổng hợp hóa dược.

1.1. Giới thiệu Acid Usnic và nguồn gốc tự nhiên từ Địa y

Acid usnic (Công thức phân tử: C₁₈H₁₆O₇) là một sản phẩm chuyển hóa thứ cấp đặc biệt được sinh tổng hợp bởi nhiều loài địa y. Về mặt cấu trúc, nó là một dẫn xuất của dibenzofuran, mang nhiều nhóm chức quan trọng như phenol, ketone và một vòng beta-triketone, tạo nên một khung sườn hóa học độc đáo. Chính cấu trúc phức tạp này là nền tảng cho các hoạt tính sinh học đa dạng của nó. Quá trình chiết xuất acid usnic từ địa y thường được thực hiện bằng các dung môi hữu cơ như acetone hoặc ethanol, sau đó tinh chế để thu được hợp chất có độ tinh khiết cao. Trong tự nhiên, acid usnic tồn tại dưới hai dạng đối quang là (+)-usnic và (-)-usnic, và hoạt tính của chúng có thể khác biệt tùy thuộc vào đối tượng thử nghiệm. Sự phổ biến và sản lượng dồi dào trong tự nhiên khiến acid usnic trở thành một nguồn nguyên liệu quý giá và bền vững cho các nghiên cứu hóa dược.

1.2. Hoạt tính sinh học và lý do cần điều chế dẫn xuất mới

Các nghiên cứu in vitro đã khẳng định acid usnic có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus và chống oxy hóa đáng chú ý. Đặc biệt, khả năng gây độc và ức chế sự phát triển của nhiều dòng tế bào ung thư ở người đã biến nó thành một hợp chất nền đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, theo tài liệu tổng quan, việc ứng dụng trực tiếp hợp chất này bị hạn chế nghiêm trọng bởi hai yếu tố: độc tính gan của acid usnic và độ tan trong nước cực kỳ thấp. Độc tính gan có thể gây ra những tổn thương nghiêm trọng, trong khi độ tan thấp làm giảm khả năng hấp thu của cơ thể, từ đó làm giảm hiệu quả điều trị. Do đó, mục tiêu của việc điều chế dẫn xuất là nhằm: (1) Giảm độc tính trên tế bào gan; (2) Tăng độ tan trong môi trường sinh lý; (3) Tăng cường hoặc thay đổi phổ hoạt tính sinh học, chẳng hạn như tăng tính chọn lọc trên tế bào ung thư. Đây là động lực chính cho các nghiên cứu về biến đổi hóa học acid usnic.

II. Hướng Dẫn Điều Chế Dẫn Xuất Acid Usnic Bằng Oxi Hóa Dakin

Một trong những phương pháp hiệu quả để biến đổi hóa học acid usnic là sử dụng phản ứng oxy hóa Dakin. Đây là một phản ứng kinh điển trong tổng hợp hữu cơ, chuyên dùng để chuyển hóa các hợp chất ortho- hoặc para-hydroxyaryl aldehyde/ketone thành các dẫn xuất hydroquinone hoặc catechol tương ứng. Phản ứng này sử dụng hydro peroxide (H₂O₂) trong môi trường base làm tác nhân oxy hóa. Đối với cấu trúc phức tạp của acid usnic, phản ứng Dakin có khả năng tác động chọn lọc vào các vị trí nhất định trên khung phân tử, đặc biệt là các nhóm acetyl có hiệu ứng hút điện tử mạnh, nằm gần các nhóm hydroxyl. Việc áp dụng phản ứng này không chỉ tạo ra các dẫn xuất hydroxy acid usnic mới mà còn có thể phá vỡ một phần cấu trúc vòng, tạo ra những khung sườn carbon hoàn toàn mới lạ. Quá trình này đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ về điều kiện phản ứng như nhiệt độ, nồng độ base và thời gian để tối ưu hóa hiệu suất và hạn chế sự hình thành các sản phẩm phụ không mong muốn. Thành công của phản ứng được xác nhận thông qua các phương pháp phân tích phổ hiện đại, giúp xác định chính xác cấu trúc của các sản phẩm tạo thành, mở đường cho việc thử nghiệm hoạt tính sinh học sau này.

2.1. Cơ chế phản ứng Dakin và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ

Cơ chế phản ứng Dakin bắt đầu bằng việc ion hydroperoxide (HOO⁻), hình thành từ H₂O₂ trong môi trường kiềm, tấn công vào carbon của nhóm carbonyl. Bước này tạo ra một chất trung gian tetrahedral. Sau đó, một quá trình chuyển vị tương tự như trong phản ứng Baeyer-Villiger xảy ra, trong đó nhóm aryl di chuyển từ nguyên tử carbon sang nguyên tử oxy liền kề, đồng thời đẩy ra ion hydroxide. Cuối cùng, sản phẩm ester trung gian được tạo thành sẽ bị thủy phân trong môi trường kiềm để giải phóng sản phẩm phenol và ion formate. Trong bối cảnh nghiên cứu về acid usnic, cơ chế này cho phép oxy hóa và sắp xếp lại cấu trúc tại các nhóm acetyl, dẫn đến việc hình thành các hợp chất có nhóm hydroxyl mới. Đây là một công cụ mạnh mẽ để thay đổi đặc tính hóa học và vật lý của phân tử gốc.

2.2. Quy trình thực nghiệm và các sản phẩm từ acid usnic

Trong khóa luận tốt nghiệp của Nguyễn Xuân Hiếu (2018), phản ứng oxy hóa Dakin được thực hiện trên chất nền acid usnic. Quy trình bao gồm việc hòa tan acid usnic trong dung môi thích hợp, sau đó thêm từ từ dung dịch hydro peroxide và một base (ví dụ: K₂CO₃). Phản ứng được khuấy ở nhiệt độ được kiểm soát trong một khoảng thời gian xác định. Kết quả nghiên cứu cho thấy quá trình oxy hóa diễn ra khá phức tạp, tạo thành một hỗn hợp sản phẩm. Qua quá trình tinh chế bằng sắc ký cột, các hợp chất mới đã được phân lập thành công, trong đó có các sản phẩm được ký hiệu là 4, 5 và 6. Cấu trúc của các hợp chất này được xác nhận là các dẫn xuất hydroxy acid usnic với những biến đổi cấu trúc độc đáo, chưa từng được công bố trước đây. Việc tổng hợp thành công các chất này chứng tỏ tính khả thi của phản ứng Dakin trong việc tạo ra các dẫn xuất mới từ acid usnic.

III. Phương Pháp Oxi Hóa Baeyer Villiger BV Trên Acid Usnic

Bên cạnh phản ứng Dakin, phản ứng Baeyer-Villiger (BV) cũng là một công cụ oxy hóa mạnh mẽ và có giá trị trong việc điều chế dẫn xuất từ acid usnic. Phản ứng này nổi bật với khả năng chuyển hóa các ketone thành ester hoặc các lactone (ester vòng) tương ứng bằng cách sử dụng các peroxy acid, ví dụ như acid m-chloroperoxybenzoic (m-CPBA) được đề cập trong tài liệu gốc. Điểm đặc biệt của phản ứng BV là khả năng chèn một nguyên tử oxy vào giữa nhóm carbonyl và một trong hai gốc carbon kề cận. Sự chọn lọc của phản ứng phụ thuộc vào khả năng di chuyển của các nhóm thế, thường tuân theo quy tắc: bậc ba > bậc hai ~ phenyl > bậc một > methyl. Khi áp dụng lên cấu trúc phức tạp của acid usnic, phản ứng BV có thể dẫn đến việc mở vòng hoặc tái cấu trúc khung phân tử, tạo ra các hợp chất có bộ khung hoàn toàn khác biệt so với chất ban đầu. Điều này mang lại cơ hội khám phá các không gian hóa học mới và tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học đột phá, đặc biệt là tiềm năng chống ung thư. Tương tự phản ứng Dakin, việc xác định cấu trúc sản phẩm sau phản ứng BV là tối quan trọng và phải dựa vào các kỹ thuật phân tích phổ tiên tiến.

3.1. Tìm hiểu cơ chế Baeyer Villiger và tác nhân m CPBA

Cơ chế Baeyer-Villiger diễn ra qua nhiều bước. Đầu tiên, peroxy acid proton hóa oxy của nhóm carbonyl, làm tăng hoạt tính của carbon carbonyl. Sau đó, nguyên tử oxy của peroxy acid tấn công vào carbon này, tạo ra một chất trung gian Criegee. Bước quyết định của phản ứng là sự chuyển vị của một nhóm thế từ carbon sang nguyên tử oxy thiếu điện tử, đồng thời phá vỡ liên kết O-O yếu và đẩy ra một phân tử carboxylic acid. Tác nhân m-CPBA là một lựa chọn phổ biến vì tính ổn định và khả năng phản ứng tốt. Trong nghiên cứu này, việc sử dụng m-CPBA cho phép thực hiện phản ứng trong điều kiện tương đối ôn hòa, giúp bảo vệ các nhóm chức nhạy cảm khác có trong phân tử acid usnic.

3.2. Tổng hợp và biện luận cấu trúc sản phẩm từ phản ứng BV

Nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hiếu (2018) cũng đã tiến hành phản ứng Baeyer-Villiger trên acid usnic. Quy trình thực nghiệm sử dụng m-CPBA làm tác nhân oxy hóa trong dung môi chloroform. Sau khi phản ứng hoàn tất, sản phẩm được phân lập và tinh chế. Kết quả thu được hợp chất mới được ký hiệu là 7. Để xác định cấu trúc của hợp chất này, các phương pháp phổ hiện đại đã được sử dụng. Phổ NMR (Cộng hưởng từ hạt nhân, bao gồm ¹H-NMR, ¹³C-NMR, HSQC, HMBC) và phổ khối lượng MS (Mass Spectrometry) cung cấp những thông tin chi tiết về sự sắp xếp của các nguyên tử hydro và carbon, cũng như khối lượng phân tử. Dữ liệu này cho phép các nhà nghiên cứu "biện luận cấu trúc" một cách chính xác, khẳng định rằng hợp chất 7 là một sản phẩm mới, có cấu trúc độc đáo, được tạo ra thông qua sự sắp xếp lại của khung acid usnic dưới tác dụng của phản ứng BV.

IV. Kết Quả Tổng Hợp Và Tiềm Năng Ứng Dụng Của Dẫn Xuất Mới

Nghiên cứu về điều chế dẫn xuất acid usnic thông qua hai con đường oxy hóa Dakin và Baeyer-Villiger đã đạt được những kết quả đáng khích lệ. Thành công lớn nhất là việc tổng hợp và xác định cấu trúc thành công của bốn hợp chất, trong đó có ba hợp chất (4, 6, 7) là những cấu trúc hoàn toàn mới, lần đầu tiên được công bố trên thế giới. Đây là một đóng góp quan trọng cho lĩnh vực hóa học hợp chất tự nhiên và tổng hợp hóa dược. Các dẫn xuất mới này sở hữu khung carbon đã được biến đổi, hứa hẹn sẽ có những đặc tính hóa lý và sinh học khác biệt so với acid usnic ban đầu. Cụ thể, việc thêm vào các nhóm hydroxyl hoặc thay đổi cấu trúc vòng có thể làm tăng độ tan trong nước và thay đổi khả năng tương tác của phân tử với các mục tiêu sinh học trong cơ thể. Mặc dù nghiên cứu này chỉ dừng lại ở bước tổng hợp, nhưng nó đã tạo ra một nền tảng vững chắc cho các nghiên cứu tiếp theo. Các hợp chất mới này là ứng cử viên sáng giá cho các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư và kháng khuẩn, mở ra cơ hội phát triển các loại thuốc tiềm năng trong tương lai.

4.1. Phân tích phổ và xác nhận cấu trúc các hợp chất mới

Bước quan trọng nhất sau khi tổng hợp là xác nhận cấu trúc. Công việc này được thực hiện bằng cách kết hợp nhiều kỹ thuật phân tích phổ. Phổ NMR, đặc biệt là các phổ hai chiều như HMBC và HSQC, cho phép xác định các mối tương quan giữa các nguyên tử carbon và hydro trong phân tử, giúp ghép nối các mảnh cấu trúc lại với nhau. Trong khi đó, phổ khối lượng MS cung cấp thông tin chính xác về khối lượng phân tử và các mảnh vỡ đặc trưng, giúp khẳng định công thức phân tử của sản phẩm. Toàn bộ dữ liệu phổ thu được từ các hợp chất 4, 5, 6 và 7 đã được phân tích và biện luận chi tiết, cung cấp bằng chứng không thể chối cãi về cấu trúc của chúng, khẳng định sự thành công của các phương pháp tổng hợp đã áp dụng.

4.2. Tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm và y học

Mặc dù hoạt tính của các dẫn xuất mới chưa được thử nghiệm trong khuôn khổ của tài liệu này, nhưng dựa trên các nghiên cứu trước đó về acid usnic, chúng có tiềm năng ứng dụng rất lớn. Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằng việc biến đổi nhỏ trên khung acid usnic có thể làm tăng đáng kể hoạt tính chống ung thư hoặc kháng khuẩn. Ví dụ, Bazin và cộng sự (2008) đã tổng hợp các dẫn xuất imine có hoạt tính mạnh hơn nhiều lần so với hợp chất gốc. Do đó, các hợp chất 4, 6, 7 với cấu trúc mới lạ hoàn toàn có thể sở hữu hoạt tính vượt trội hoặc một cơ chế tác động mới. Chúng có thể trở thành các hợp chất dẫn đường (lead compounds) trong việc thiết kế và phát triển các loại thuốc điều trị ung thư, bệnh nhiễm khuẩn, hoặc các bệnh liên quan đến stress oxy hóa.

V. Kết Luận Và Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Về Acid Usnic

Tổng kết lại, đề tài nghiên cứu về "Oxi hóa Dakin và Baeyer-Villiger" trên nền acid usnic đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu đề ra. Nghiên cứu đã chứng minh rằng hai phản ứng oxy hóa này là những công cụ hiệu quả để thực hiện biến đổi hóa học acid usnic, một hợp chất tự nhiên giàu tiềm năng. Việc tổng hợp thành công các dẫn xuất mới, trong đó có những hợp chất chưa từng được biết đến, là một minh chứng rõ ràng cho tính sáng tạo và giá trị khoa học của công trình. Kết quả này không chỉ làm phong phú thêm thư viện các hợp chất có nguồn gốc từ acid usnic mà còn đặt nền móng cho các nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính. Hướng phát triển trong tương lai là vô cùng rộng mở và hứa hẹn. Việc tiếp tục khám phá và tối ưu hóa các phương pháp tổng hợp, kết hợp với các thử nghiệm sinh học toàn diện, sẽ là chìa khóa để khai thác triệt để tiềm năng dược học của loại "vàng xanh" từ địa y này. Đây là một con đường đầy triển vọng trong hành trình tìm kiếm các giải pháp điều trị bệnh hiệu quả và an toàn hơn từ thiên nhiên.

5.1. Tóm tắt các thành tựu chính của nghiên cứu

Nghiên cứu đã đạt được những thành tựu cốt lõi sau: (1) Áp dụng thành công phản ứng oxy hóa Dakin và phản ứng Baeyer-Villiger để điều chế các dẫn xuất mới từ nguồn acid usnic tự nhiên. (2) Tổng hợp và phân lập được bốn hợp chất, trong đó ba hợp chất được xác định là cấu trúc mới lần đầu tiên được công bố. (3) Sử dụng thành thạo các phương pháp phân tích phổ hiện đại (NMR, MS) để xác định và biện luận cấu trúc hóa học của các sản phẩm một cách chính xác. Những kết quả này đóng góp trực tiếp vào kiến thức khoa học trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và hóa học các hợp chất thiên nhiên.

5.2. Kiến nghị và định hướng nghiên cứu trong tương lai

Để phát huy tiềm năng của đề tài, các hướng nghiên cứu tiếp theo được kiến nghị như sau. Thứ nhất, cần tiến hành sàng lọc và đánh giá toàn diện hoạt tính sinh học của các dẫn xuất đã điều chế được, tập trung vào khả năng chống ung thư, kháng khuẩn và chống oxy hóa. Thứ hai, cần tối ưu hóa các điều kiện phản ứng (dung môi, nhiệt độ, thời gian, xúc tác) và phương pháp tinh chế để nâng cao hiệu suất tổng hợp. Thứ ba, có thể mở rộng nghiên cứu bằng cách áp dụng các phản ứng hóa học khác lên khung acid usnic để tạo ra một thư viện đa dạng hơn các dẫn xuất. Cuối cùng, các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác động ở cấp độ phân tử của các dẫn xuất có hoạt tính cao nhất sẽ là cần thiết để định hướng cho việc phát triển thuốc trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC ĐẠI HỌC yl TR as S P Vv TP. HO CHi MINH KHOA LUAN TOT NGHIEP OXI HOA DAKIN VA BAEYER-VILLIGER Giảng viên hướng dẫn: ThS. Pham Dire Ding Sinh viên thực hiện: Nguyễn Xuân Hiếu Mã số sinh viên: K40.025 Thành phố Hỗ Chí Minh 5/2018 Lời cảm ơn Trong 4 năm được học tập và rèn luyện đưới sự chỉ bao tận tinh của những thay cô trong Khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hỗ Chí Minh, bản thân em đã nhận được rất nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết dé phát trién bản thân. Em xin chân thành cám ơn thầy Phạm Đức Dũng và thầy Dương Thúc Huy đã tận tinh hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình thực hiện cho đến lúc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp.

Em xin gửi lời cảm ơn đến quý thay cô và các bạn sinh viên khoa Hóa học đã hỗ trợ cho em trong những năm tháng học tập trên giảng đường đại học và thời gian làm khóa luận tốt nghiệp. Em xin cảm ơn gia đình đã làm chỗ dựa vững chắc về tinh thần trong suốt thời gian em học tập và thực hiện khóa luận tốt nghiệp ở trường Dai học Sư Pham Thanh phố H6 Chí Minh. Tuy nhiên, do kinh nghiệm và kĩ năng có hạn nên khóa luận này không thẻ tránh khỏi sai sót. em rất mong nhận được sự thông cảm và góp ý từ phía quý thay cô và mọi người đẻ báo cáo khóa luận trở nên hoàn chinh hơn.

Em xin chân thành cảm ơn. LOCA LƠN:::-:::::c:cciccccccciicciioSgi2S222261221205012856125316118531661585515538558358585385561555658858555158585583855 8560 i Danh muc hinh vé, so ` anẮễÄẲ({4. iv Doan Wipe BANG 5 cssccesscssscsssceesssaaseassosaccasscacssasecesesasaeses saad sezassaissaseseusceniscassasssaisetiecaianan? V Danh mục các chữ "Ôn. aaa Vv ĐI MO DAG bansnsaennuanisniinbiiitiiibiittiiltB0400L00200185030018800810114301300883880008888810080183108 | CHƯỚƠNG., TÔNGQUAN taánneeineoennnpoioainiiiinniiiinnniiiitiidinitiiiiiiB08008800 300 3 1.1 Phan ứng oxi hóa Dakin va phan ứng Baecyer-V1ÌÏiger.--- 5c Scc<eve<xe+ 3 1.1 Phan rng oxihóalDakin:.2 Phánứng Baeyer-ViÏliger.

cu H111 ShY nh HH nước 3 1.2 Các nghiêu cứu đã công bố về tông hợp dẫn xuất của acid usnic.-- 4 CHUGNG 2: THUG NGHIỆMöoscocccoeoccoooiiioiiiioiaooooooiiiia-s--ia--ý-ớc 16 2.1 Hóa chat và dụng cụ, thiết Bi. ccc eccsecssseesocescseesseeessseesssesssesssveesneesseseeceeeeeseeee 16 QU SS chitctIn(HEPuoassceasrrsezrnetrirersrrnttornroiitirtttesirostnrt0rtesrainiitttrnterei 16 2. Dung cy, UIC 8JECđddi.Phäning:oxiiiôa!ĐAKNN:::::::::::iscss:cccitieti12111210112121311311213116235E3159331033983356338833558353635 17 2.3 Phản ứng Bacyer-Villiger. ánh HH ch Hết 17 DAS Ti58:1)Bfl\ WWW ORCA cii:sx:i01211806:15516214)8101160)22138110128082320210021202211230111111210140)1500121101011315337 17 2.5 Số liệu phô định danh cơ cầu sản pham.ssccscssssssscsssessssesscsssecssscessessscssecsssecesses L7 CHƯƠNG 3.

KET QUA VÀ THẢO LUẬN.ÍI Phảniững:GXIIBGAIDAKÌN:iscoaoeiooiiiosiioiiiiiiiosiii3121121021163138481841888535358585886536368858 19 SUD) GO GHe Pia DDEeaaaaaeaaaaeeanenennsaeinaaoaaneresanbirnnoriiesi 19 BAZ Ket nh.3 Biện luận cấu trúc. Phanitng Bac yer= Vwi gen c:::icciczi:i20222102200211121022113311353513516333133318553856145359550555135838556 20 sU.scaeisiieeooieiiritsiisirpannieloesiiberleaistttmeei 20 CHƯƠNG 4. KET LUẬN VÀ KIEN NGHỊ,. cố ốc ốc n0 n0 nan nnua 21 4.

21 TẠI DANH KTDe 0 6sncsss:s0006101681156110100231102442805311103101933133130413010168306361110105) 22 EHUUHE. c6 n00026 Đanh mục hình vẽ, sơ đồ Hình 1. - nh ng ng ggyn ] Hình 2. Một số dẫn xuất của acid usnic được Takai điều chế năm 1979.

Cau trúc của các sản phẩm 2, 3, 4, Š và 6. Cơ chế phản ứng oxi bóa DaEin. Cơ chế phản ứng Baeyer-Villiger. Tông hợp một số dẫn xuất glycoside va imine của acid usnic.

Phản ứng điều chế dan xuất của acid usnic với một số amine. Một số phức của Pd(II) và Cu(IJ) với dẫn xuất hydrazide của acid usnic. Phản ứng điều chế một số dẫn xuất của acid usnic bằng phản ứng với amine VÌ t:i651415116631561356516451561566155851635505385393639386359881863186635853855988337851325118553884388184888835523180 9 Sơ đô 1. Phan ứng điều chế một số dẫn xuất của acid usnic.

Phan ứng điều chế một số dan xuất của acid usnic (0iếp theo). Phan ứng điều chế dẫn xuất của acid usnic bang phan ứng cộng với một số AMS thom Vail aniine BÉO:::::::::::ccciciiiiiiiiaiiiniii21112211223123212213535123516379533838288355 11 Sơ đỏ 1. Tông hợp một số dan xuất chứa vòng 1,3-thiazole của acid usnic. Phan ứng điều chế một số dẫn xuất enamine từ acid tsnic.

Tông hợp các dẫn xuất cyanoethyl của (+)-acid u$nic. Điều chế một số dẫn xuất triazaole của acid usnic. Sơ đồ tông hợp dẫn xuất bằng phản ứng oxi hóa Dakin từ acid usnic. Sơ đồ tông hợp dẫn xuất bang phan ứng Baeyer-Villiger từ acid usnic.

Cơ chế phản ứng oxi hóa Dakin tạo thành các sản pham 4, 5 và 6. 19 iv Danh mục bảng Bang 1. Độc tính tế bào của acid usnic và các dẫn xuất A1-A9 trên một số đòng tế bào HE s22i:22:2200012021012022:052012221530/02020512185313331935966013613851355181433186113517551665383533553155315 — 6 Bảng 1. Cảm ứng apoptosis của (+)-acid usnic và dẫn xuất A4 đối với tế bào L1210a Bïi§ 53784šã86ï8518645585358615645886455588588865585585ã78888856885853565056658513655586S981558ã118645853585156ã41563458ã28881555858 7 Bảng 1.

Hoạt tinh kháng virus đối với cúm A /California/7/09 (HIN1)pdm09. Hoạt tính chống vi khuẩn lao của dẫn xuất 1,3-thiazole. Hoạt tinh gây độc tế bào của acid usnic và các hợp chất E3 — EII. Hoạt tính gây độc tế bao của các dẫn xuất cyanoethyl của (+)-acid usnic.

Dữ liệu phô NMR của hợp chat 4. Error! Bookmark not đefined. Dữ liệu pho NMR của hợp chất 5 và 6. Error! Bookmark not defined.

Dữ liệu phô NMR của hợp chất 7. Error! Bookmark not defined. Danh mục các chữ viết tắt s% EA: cthyl acetate s* C: chloroform *, m-CPBA: acid m-chloroperoxybenzoic LỜI MỞ ĐÀU Các hợp chất cô lập từ địa y có nhiều loại hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, giảm đau, ha sốt, kháng ung thư,. Đặc trưng nhất là acid usnic, một dẫn xuất dibenzofuran tự nhiên được tìm thấy nhiều trong các loài địa y thuộc chi Usnea có công thức phân tử CịyH¡¿O;.

Acid usnic sở hữu nhiều đặc tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nam mạnh chống lại các vi khuẩn Gram đương như Staphylococcus, Streptococcus, vi khuân lao, và một số loại nắm gây bệnh [8,11]. Ngoài ra, hợp chất này cũng thé hiện hoạt tính kháng virus, kháng viêm và giảm đau ha sốt,. Đặc biệt các thử nghiệm in vitro cho thấy acid usnic có khả năng gây độc mạnh mẽ ức chế sự phát triển của nhiều dong tế bao ung thư ở người [3. Tuy nhiên, trên thực tế, độc tính cao đối với gan vả độ tan thấp trong nước của acid usnic đã phan nao hạn chế việc sử dụng nó trong liệu pháp chữa trị bệnh ung thư.

Điều này kích thích sự quan tâm tìm cách khắc phục hạn chế ma vẫn giữ nguyên hoạt tính kháng bệnh. (+)-Acid usnic va (-)-Acid usnic Những phan ứng tong hợp dẫn xuất của acid usnic đầu tiên được thực hiện bởi Takai (1979) dựa trên mục đích lam tăng độ tan trong nước của acid usnic và các dẫn xuất và nhóm tác giả đã tông tông hợp một loạt các dẫn xuất glycoside và imine. Gan đây, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện đề cải thiện hoạt tính kháng ung thư của acid usnic, thí dụ như các dan xuất imine có hoạt tính kháng virus và gây độc tế bào khối u. Năm 2008, Marc-Antoine Bazin và các cộng sự đã tông hợp được dan xuất của acid usnic có hoạt tính ức chế sự phát trién của nhiều dòng tế bảo ung thư.

Bruno (2013) đã tông hợp chuỗi dẫn xuất imine dựa trên phan ứng acid usnic và amino acid nhằm tìm kiếm hoạt chất mạnh đối với tế bảo ung thư biểu mô sừng HaCaT với kết quả tat cả các dan xuất đều mạnh hơn acid usnic (ICso 24 g/mL) trong khi hợp chất mạnh nhất có giá trị IC50 4. Luzina và các cộng sự đã tông hợp được sản phẩm tạo ra từ (+)-acid usnic và 1,8-diaminooctane có hoạt tinh gây độc tế bào đối với dong tế bào L1210 và một số các dẫn xuất có tác động kháng u chống lại các dong tế bào bach cầu ở người CEM -13 và MT -14. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu khác nhằm điều chế dẫn xuất của acid usnic và thử nghiệm hoạt tính kháng virus cúm của chúng được thực hiện bởi Nouri Neamati (1997), Dmitriy N. Nhiều dẫn xuất có khung sườn carbon mới từ acid usnic được điều chế.

Hoạt tính sinh học được tăng cường khi thay đổi một số đặc điểm cấu trúc ở nhánh. Những phan ứng với tác chất chalcone tạo thành những dẫn xuất mạnh nhất. Dẫn xuất enamine, pyrazole và chalcone là các hoạt chất tiềm năng ức chế sự phát trién của virus. Với hy vọng băng các phản ứng oxi hóa Dakin và Baeyer-Villiger, chúng tôi cũng sẽ tông hợp được một một số dẫn xuất của acid usnic có khung carbon lần đầu tiên công bồ trên thé giới và đồng thời có khả năng ức chế sự phát trién của nhiều dong tế bào ung thư.1 Phan ứng oxi hoa Dakin và phan ứng Baeyer- Villiger 1.1 Phan ứng oxi hóa Dakin Phản ứng oxi hóa Dakin xảy ra giữa một aldehyde hoặc ketone với HO: trong môi trường base.

oO HạO; 4 er (cm R HO" Cơ chế phan ứng có sự tạo thanh trung gian ester như sau. q On mt: SH Sơ đồ 1. Cơ chế phản ứng oxi hóa Dakin 1.2 Phản ứng Baeyer- Villiger Tương tự như phản ứng Dakin, phản ứng Baeyer-Villiger cũng có sự oxi hóa của m-CPBA vào nhóm aldehyde hoặc ketone. o O — w-CPBA Ser CK R - Á„ở Cơ chế phan ứng Baeyer-Villiger cũng tương tự như phan ứng oxi hóa Dakin.

Co: OH oO š lì QO” R Sơ đồ 1. Cơ chế phan ứng Baeyer-Villiger Trong môi trường kiềm, ester tạo thành bị thủy phân cho sản phẩm tương tự như phản ứng oxi hóa Dakin. O~ —— m-CPBA HO: on + W 0.2 Các nghiêu cứu đã công bố về tong hợp dẫn xuất của acid usnic Năm 1979, những dẫn xuất đầu tiên của acid usnic được tông hợp bởi Takai [20]. Nhóm tác giả đã tông hợp được một loạt các dẫn xuất glycoside và imine (Hình 2.3), đồng thời thử nghiệm hoạt tính của các dan xuất này với tế bào bệnh bạch cầu P388 và tế bào ung thư Nếu cho thay hoạt tính được gia tăng ở một số dẫn xuất.

OH Ọ OR 0 Oo OH HO X XÃ yZ >O N R RO Gud fe) OH an, BIRI=R2=H B4 R =CH; B6 R = COCH, B2 RI = R2=COCH, BS R = C,H, B7R=H a a =H, _ “ © Oct, B8 R = COCH, Bio Bll B9R-H Hình 2. Một số dẫn xuất của acid usnie được Takai điều chế năm 1979 Năm 1997, Nouri Neamati và cộng su [7] đã được thừ nghiệm khả năng kháng virus HIV-1 của acid usnic và dẫn xuất N-isonicotinoylhydrazone, kết quả cho thay kha năng ức chế trung bình đối với virus này. Đồng thời các dẫn xuất điều chế cũng thê hiện khả năng ngăn chặn sự di căn của tế bao ung thư phôi. Các nghiên cứu gan đây cho thay các dẫn xuất imine từ sự kết hợp của acid usnic với polyamine có khả năng gây độc mạnh đối với một vải tế bao khối u.

Năm 2008, Marc-Antoine Bazin và các cộng sự [1] đã tông hợp được dan xuất của acid usnic có hoạt tinh ức chế sự phát trién của nhiều dòng tế bào ung thư (Bảng 1. Trong đó, các dẫn xuất polyamine của (+)-acid usnic có hoạt tính cao hơn (-)-acid usnic. Hoạt tính gây độc đối với các dòng tế bao L1210 (té bao gây bệnh bạch cầu ở chuột) của dẫn xuất 6-acetyl-2-{1-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-ethylidene }-7,9- dihydroxy-8,9b-dimethyldibenzofuran- | ,3(2H.9bH)-dione (hợp chất A4.