MỞ ĐẦU LUAN VAN TOTNGHIEP Sv Bùi TH Thúy Tina Ngày nay, cùng với sự phát triển của các ngành y hoc, được hoc, nông hoc. để đáp ứng nhu cầu của con người thì ngành hóa học hữu cơ cũng đang phát triển mạnh mẽ. Việc nghiên cứu tìm ra chất mới, đặc biệt là các hợp chất dị vòng , có thể đáp ứng những đòi hỏi ngày càng cao của sản xuất và đòi sống. Hóa học các hợp chất dị vòng rất phong phú và đa dạng.
Nhiều hợp chất dị vòng có những hoạt tính sinh học đáng quí như : kháng sinh, hạ sốt, chống phân bào, diệt khuẩn, diệt cỏ hay ức chế sự phát triển của cây cối. Do đó chúng có vai trò quan trọng trong các lĩnh vực khác nhau như sinh học, y học, nông nghiệp, chất màu. Ngoài ra, nó còn là thành phần cấu trúc của nhiều hợp chất thiên nhiên quan trọng như vitamin, axit nulcic, ankaloic. Trong các dị vòng, chúng tôi quan tâm đến dị vòng thơm 5 cạnh chứa đồng thời hai dị tố N và S, cụ thể là dị vòng thiazol, Đó là do vòng này không những là một đối tượng nghiên cứu về mặt lý thuyết mà còn có mặt trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao.
Trong phạm vi luận văn này, chúng tôi tổng hợp 2-amino-4-phenylthiazol và những dẫn xuất azometin của nó. Luận văn gồm có 3 phần chính, 1, Tổng quan về tổng hợp và phản ứng của thiazol và các aminothiazol. Nghiên cứu tổng hợp một số dan xuất thế ở nhân của 2- aminothiazol. Tổng hợp một số azometin -dẩn xuất của 2-amino-4- phcnylthiazol.
LUAN VAN TOT NGHIEP Sv. BU TH Thúy Từa TONG QUAN VỀ TONG HỢP VA PHAN UNG CUA THIAZOL VÀ CAC AMINOTHIAZOL LUAN VAN TỐT NGHIEP Sv. BU TH Thiy Ting 2.1] CAC PHƯƠNG PHAP TONG HỢP VÒNG THIAZOL : Thiazol thuộc loại dị vòng không có nguồn thiên nhiên (như piridin có nguồn là nhựa than đá ). Vì vậy vòng thiazol cần được tổng hợp từ các chất dau không vòng bằng các phản ứng đóng vòng ''"', Mỗi phần của vòng là do sự đóng góp của một chất ban đầu.
Dựa vào đó người ta chia làm năm phương pháp cơ bản đóng vòng thiazol. [TL] sa " GF ⁄ N nN’ Ne N N A B C D E Các phản ứng đóng vòng nói trên đều xảy ra theo nhiều giai đoạn, Các hợp chất trung gian được sinh ra đầu tiên là hợp chất không vòng mà trong một số trường hợp người ta đã cô lập được, sau đó mới đến giai đoạn đóng vòng. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp khác các sản phẩm trung gian chưa được chứng minh cụ thé, 2.1 Phương pháp tổng hợp kiểu A : Trong kiểu tổng hợp này có hai cách tổng hợp được biết đến nhiễu nhất là phản ứng giữa hợp chất œ-halogencarbonyl với thioamid hoặc muối thiocianat kim loại.1 Phương pháp thứ nhất - tổng hợp Hantzsch : Đây là phương pháp tổng hợp thiazol phổ biến nhất : cho hợp chất œ- halogenocarbonyl (II) phản ứng với thioamid (1) he RHN-C- TT "1g: NH; COR : Cor HO RY N UR NHHX () (0) (1U (IV) Bằng cách lựa chọn nguyên liệu đâu thích hợp ta có thể thu được các thiazol với nhóm thé alkyl, aryl, dj vòng. ở vị trí bất kì trong ba nguyên tử carbon còn lại của vòng thiazol.
Phan ứng xảy ra theo nhiều giai đoạn , có thể tạo ra sản phẩm trung gian (II). Trong nhiều trường hợp người ta đã cô lập được các hợp chất —É 8 LUAN VAN tốt NGHIEP Sv, Bù TH Thúy Tina trung gian (III) với các góc R, R, R” tương ứng (Ill, R = CH¡ R = CH;CO:C;H‹.R` =H;R =CH¡, CoHs, R'=CH;,R =H) + Hạn chế của phương pháp : — Hiệu suất thudng thấp khi dùng nguyên liệu thioformamid và phản ứng không xảy ra với một số nitrobenzamid. — Ngoài ra cũng hay gặp những kết quả bất thường do tính không bền vững của các halogenoceton có những halogen linh động. Điều quan trọng của phương pháp này là có thể tạo ra các hợp chất chứa vòng thiazol có các nhóm chức ở vị trí số hai cụ thể là các nhóm amino, mercapto.
trong phương pháp này người ta dùng thioure thay cho thioamid (1, R = NH;, NR, NRạ) phản ứng đóng vòng xảy ra nhanh chóng và thu được 2 - aminothiazol có nhóm thế ở vị trí số 4 và 5 với hiệu suất tốt ngay cả trong môi trường acid là môi trường mà thioamid thường không bến vững. Hơn nữa ta có thể nhận được 2-aminothiazol với hiệu suất tốt mà không cẩn sử dụng a-halogenoceton mà dùng thẳng hỗn hợp ceton và thioure với một chất oxi hóa bất kì để đưa halogen vào ví dụ như l; hay SO;C];. S CHR’ 1 noạc SO,CI HỊ + HạN-C-NH COR HạNGS, R Tuy nhiên khi có mặt của các halogen thì hợp chất a-halogenoceton cũng không phải là hợp chất trung gian + Cơ chế phản ứng : 2 giai đoạn — Giai đoạn đầu bao gồm sự tách hidrohalogenur và tạo liên kết C - §. — Giai đoạn sau là giai đoạn đóng vòng.
Giai đoạn này do sự enol hóa của hợp chất (II) và đòi hỏi diéu kiện nghiêm ngặt hơn (đun nóng với ZnCl, hay HCI đặc). S——cR" S——CR" il Ie —H,0 ne We HN OH : 7 LUAN VAN TỐT NGHIEP Sv. BU TH Thúy Ting 2.2 Phương pháp tổng hợp thứ hai : Trong phương pháp này thành phần S - C - N của vòng được đi từ gốc thiocianat. Phản ứng xảy ra giữa œ-halogenoceton với muối thiocianat (như muối Na, K, Ba) tạo ra a-thiocianatoceton (V).
Từ (V ) đóng vòng cho 2- hidroxithiazol (VI) hay 2-clorothiazol (VID là tùy thuộc vào điều kiện phản ứng. — Trong dung dịch acid, hidroxithiazol được tạo thành nhưng hiệu suất không vượt quá 50%. — Trong môi trường HCI khan hay phostphorylclorur POC|; thì thu được clorothiazol với hiệu suất tốt hơn, Dẫn xuất 4,5-dimetyl là sản phẩm chủ yếu thu được.Tụ CH, H59, HOAc(40%; (VI) CHCHCICOCH, BASEN) NCSCHCH:————> 90% | | POC1,(96%s) COCH, HCLete bộ | CH, (V) củ 1 N (Vil) 2.2 Phương pháp tổng hợp kiểu B : Phương pháp này thường được dùng để tổng hợp 5- aminothiazol, 5- hydroxythiazol và 2- thiazolin.1 Phương pháp Cook - Heilbron tổng hợp 5- aminothiazol: Phản ứng giữa a - aminonitrin với muối hoặc ester của acid dithioformic hoặc dithiophenylacetic ở nhiệt độ phòng sé cho 5- aminothiazol với hiệu suất cao. Phản ứng xảy ra nhẹ nhàng êm dịu qua nhiều giai đoạn : tạo ra hợp chất trung gian không vòng mà trong nhiều trường hợp có thể cô lập được.
CN S CN ‘ NH) RCSH+HNCHR —_—„ RỂ dur lá, l b `4 N (vm) (IX) a ip LUAN VĂN TOT NGHIEP Sy, BY TH Thúy Từa Sản phẩm 2-amino thế 5- aminothiazol (XII) cũng được tạo thành trong phản ứng giữa isothiocianat (X) với aminonitril. Dẫn xuất của thiourc (XI) là sản phẩm trung gian. (X) il (XI) `" fa Phan ứng để thực hiện thành công với (XI) ,trong đó : R=CH;, C;H;, CeHsCO, C;H;O;C R =H, C¿H:, CO;C;H; , NCOH2, CHạ, 3- C;H;‹ 2.2 Tổng hợp 2-thiazolin : Đây là phương pháp có giá trị nhất để tổng hợp 2-thiazolin : cho 2- halogenoalkylamin tấc dụng với thioamid, thiocianat kim loại hay disulfurcarbon sẽ tạo ra 2-alkyl (aryl ), 2-amino- và 2-mecapto- 2- thiazolin + So dé phản ứng : NH, * HNCH,—— is a _ BCH | ‘2 — ik cs, + BrCH ==x% \ | HạNCHCH: HSN ACH; 2.3 Phương pháp tổng hợp kiểu C : Phương pháp này cho phép nhận được những thiazol khi tac dụng phosphorpentasulfur với hợp chất œ-acylaminocarbony] (XIII). 9 COR p 0, ar "f -HÄ R R H (XI) ay LUAN VAN TỐT NGHIIEP Sv.
BE TH Thúy Ting Phương pháp này không được áp dụng rộng rãi nhưng đặc biệt thuận lợi để tổng hợp những thiazol thế ở vị trí số 5. Hiệu suất phản ứng có thể đạt 70% nhưng thường chi dat 50% hoặc ít hơn. Ta có thể thu được thiazol không có nhóm thế từ formylaminoacetal (HCONHCH:CH (OC;H‹);] nhưng với hiệu suất thấp. a - Thioformylaminoceton (diéu chế tit a - aminocetonhidroclorur và kali dithioformat) tham gia đóng vòng dé dang trong môi trường acid H›SO, đặc ở nhiệt độ phòng.
Ta có thể tổng hợp được 5-alkoxythiazol khi tác dụng P2Ss với a - acylaminoester : C0, oe | OC2Hs a CoH CHC’ 295 Cottle CH; PH N Cả dẫn xuất etoxy va metoxy cũng thu được với hiệu suất 65% + Cơ chế phản ứng”: có 2 cơ chế được đưa ra * Cơ chế I: Nguyên tố O của nhóm carbonyl được thay thế bằng S, sau đó đóng vòng bằng cách loại hydrosulfit (cách A). * Cơ chế 2: Đầu tiên hợp chất œ-acylaminocarbonyl đóng vòng bằng cách loại nước. Sau đó PzSs sẽ phan ứng với oxazol để tao ra sản phẩm (cách B). (A) RCOCHzNHCOR P3Š* RCSCH;NHCSE_ — „ [an bu SH N N (B) RCOCH;NHCOR | P2S; R St R R NS.
Cơ chế A hợp lý hơn cơ chế B bởi 2 lý do .‹ Thứ 1 : PS phản ứng rất chậm với H;Ob chính vì vậy nó không thể là tác nhân dehidrat hóa để tạo oxazol, + Thứ 2 : Oxazol luôn hình thành trước thiazol nhưng lại không được xác định, <> a LUAN VAN TOT NGHIEP €Ẽ:¬ẮễẮmmỄẰẳ Gv. Bừ Thị Thúy Ting ẴẲẮ hR>——ễ®>ẰỲA.4 Phương pháp tổng hợp kiểu D : Phương pháp đóng vòng kiểu naybj hạn chế ở chỗ chi tạo ra vòng thiazolidin, Cụ thể là acid œ-mecaptocarboxylic hoặc ester của chúng phan ứng với base Schiff sẽ tạo ra 4-oxothiazolidin (XIV). CạH¿CH=NG,H¿ §—CH; § + —: (GHAI COOH cH \- HSCH;COOH CH¿ H ` NN CoHs Hợp chat này cũng nhận được nếu dùng chất đầu là anilin, aldehid thơm và acid mercaptocarboxylic nhưng hiệu suất thấp hơn.5 Phương pháp tổng hợp kiểu E : Phương pháp này là phương pháp quan trọng nhất để tổng hợp nhiều thiazolidin và 2- thiazolin. Phản ứng đóng vòng này chỉ cung cấp cacbon tại vị trí số 2 của vòng.
Chất đầu quan trong dùng trong tổng hợp này là B-mecaptoalkylamin, Khi tác dụng với ester tạo thành -acylaminoalkylmercaptan. Loại nưóc hợp chất này bằng cách đun nóng hoặc nhờ diphosphorpentoxit (POs) cho sản phẩm đóng vòng là 2-thiazolin. (22| TONG QUAN VỀ CÁC PHƯƠNG PHÁP TONG HỢP AMINOTHIAZOL : Aminothiazol tổn tại ở ba dạnglà các vị trí 2-4-và 5-, nhưng 2- aminothiazol được nghiên cứu nhiều nhất trong dãy. Nó có ý nghĩa đặc biệt quan trọng vì dé điều chế và có thể biến đổi thành những dẫn xuất khác của thiazol.
Đối với 4-aminothiazol người ta mới biết đến dẫn xuất N-acetyl của nó. Một vài hợp chất 5-aminothiazol đã được biết đến từ lâu nhưng chỉ trong những năm gần đây người ta mới tìm ra phương pháp tổng hợp có ý nghĩa cho riêng loại này. Các 2-amino và 5-aminothiazol có nhiều đặc tính đặc trưng cho amin thơm. Điểu này chứng tỏ thiazol là một vòng thơm.
Đồng thời các _—zTr3— LUAN VĂN TỐT NGHIEP Sv. Bừ TH Thủy Tine aminothiazol cũng biểu hiện những tính chất khác như hiện tượng tautomer hóa. Vị dụ : 2- Aminothiazol (A) có dang tautomer là 2-imino-4-thiazolin (B).