Tổng hợp dẫn xuất Pyranoquinoline: Xúc tác Montmorillonite biến tính nhiệt

Khóa luận: Nghiên cứu ứng dụng montmorillonite biến tính xúc tác tổng hợp pyranoquinoline. Tìm hiểu ảnh hưởng của nhiệt độ đến khả năng trao đổi cation.

• Tác giả: Nguyễn Trọng Sang
• Người hướng dẫn: ThS. Phạm Đức Dũng
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa học
• Đề tài: Áp dụng montmorillonite trao đổi cation biến tính ở nhiệt độ cao xúc tác phản ứng tổng hợp dẫn xuất pyranoquinoline
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ƠN
• MỤC LỤC
• 1. MỞ ĐẦU
• 2. Phản ứng Povarov
• 2.1. Phản ứng Diels-Alder
• 2.2. Phản ứng Aza-Diels-Alder
• 2.3. Phản ứng Povarov
• 2.4. Cách tiến hành
• 2.5. Cơ chế phản ứng Povarov
• 2.6. Một số phương pháp khác tổng hợp theo Povarov
• 2.6.1. Sử dụng xúc tác muối GdCls trong dung môi hữu cơ
• 2.6.2. Sử dụng xúc tác Propylphosphonic anhydride (T3P) trong dung môi
• 2.6.3. Sử dụng xúc tác KHSO4 trong MeOH
• 2.7. Khái niệm Montmorillonite (MMT)
• 2.8. Tính chất vật lý
• 2.9. Khả năng trao đổi cation
• 2.10. Khả năng hấp phụ
• 2.11. Tính chất hóa học
• 2.12. Phương pháp chiếu xạ siêu âm
• 2.12.1. Bản chất của sóng âm
• 2.12.2. Sự tạo và vỡ bọt (cavitation)
• 2.12.3. Ưu và nhược điểm phương pháp chiếu xạ siêu âm
• 2.13. Điều chế montmorillonite tinh chế
• 2.14. Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng
• 2.15. Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hóa acid
• 2.16. Điều chế 5-Phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline (PY)
• 2.17. Quá trình tối ưu
• 2.17.1. Tổng hợp một số dẫn xuất PY
• 2.17.2. Xác định cơ cấu sản phẩm
• 2.17.3. KET QUA VÀO THẢO LUẬN
• 2.17.4. Tổng hợp 5-Phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline (PY)
• 2.17.5. Khảo sát xúc tác
• 2.17.6. Khảo sát thời gian phản ứng
• 2.17.7. Tối ưu hóa lượng xúc tác
• 2.17.8. Tối ưu hóa tỉ lệ chất tham gia phản ứng
• 2.17.9. Tối ưu hóa nhiệt độ phản ứng
• 2.17.10. Thử nghiệm tái sử dụng XÚC TÁC
• 2.17.11. Tổng hợp một số dẫn xuất của PY
• 2.17.12. ĐỊNH DANH SẢN PHẨM
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• PHÊ DUYỆT CỦA HỘI ĐỒNG KHOA HỌC
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC VIẾT TẮT

Tóm tắt

I. Khám phá Pyranoquinoline Từ cấu trúc đến tiềm năng y học

Pyranoquinoline là một nhóm hợp chất dị vòng chứa nitơ và oxy, thu hút sự quan tâm lớn trong ngành hóa dược. Cấu trúc phức tạp này là nền tảng cho nhiều loại dược phẩm tiềm năng nhờ vào hoạt tính sinh học đa dạng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất pyranoquinoline có khả năng kháng khuẩn, chống viêm, an thần, và thậm chí là chống ung thư. Sự quan tâm ngày càng tăng đối với các hợp chất này đã thúc đẩy việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hữu cơ mới, hiệu quả và bền vững hơn. Mục tiêu không chỉ là tạo ra các phân tử mới mà còn phải tối ưu hóa quy trình, giảm thiểu tác động môi trường, phù hợp với xu hướng hóa học xanh đang phát triển mạnh mẽ trên toàn cầu. Việc tìm ra một quy trình tổng hợp hiệu quả cao, chi phí thấp và thân thiện với môi trường là chìa khóa để khai thác triệt để tiềm năng của pyranoquinoline.

1.1. Pyranoquinoline là gì Tầm quan trọng trong hóa dược

Pyranoquinoline là một scaffold hóa học quan trọng, được hình thành từ sự dung hợp của hai vòng: pyran và quinoline. Cấu trúc này tạo ra một khung phân tử độc đáo, cho phép gắn kết các nhóm chức khác nhau để điều chỉnh và tối ưu hóa hoạt tính dược lý. Trong y học, các dẫn xuất pyranoquinoline đã được chứng minh có nhiều ứng dụng, từ việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, giảm viêm cho đến các liệu pháp an thần và chống co giật. Tầm quan trọng của chúng còn nằm ở tiềm năng phát triển các loại thuốc mới cho các bệnh nan y. Chính vì vậy, việc nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới cho loại hợp chất dị vòng này luôn là một lĩnh vực nghiên cứu sôi động, hứa hẹn mang lại những đột phá trong tương lai.

1.2. Phản ứng Aza Diels Alder Nền tảng tổng hợp Pyranoquinoline

Một trong những con đường hiệu quả nhất để tổng hợp khung pyranoquinoline là thông qua phản ứng đa thành phần, đặc biệt là phản ứng Aza-Diels-Alder, hay còn gọi là phản ứng Povarov. Phản ứng này liên quan đến sự cộng vòng [4+2] giữa một N-arylimine (được tạo tại chỗ từ anilin và benzaldehyde) và một olefin giàu electron (như 3,4-dihydro-2H-pyran). Phản ứng này cho phép tạo ra cấu trúc dị vòng phức tạp chỉ trong một bước, với hiệu suất tốt và tính chọn lọc lập thể cao. Sự đơn giản và hiệu quả của phản ứng Povarov đã khiến nó trở thành phương pháp được ưa chuộng. Tuy nhiên, hiệu quả của phản ứng này phụ thuộc rất nhiều vào bản chất của chất xúc tác được sử dụng, mở ra hướng nghiên cứu về các loại xúc tác mới và cải tiến.

II. Thách thức tổng hợp Pyranoquinoline Hạn chế xúc tác cũ

Mặc dù phản ứng Povarov là một công cụ mạnh mẽ, việc tổng hợp pyranoquinoline theo phương pháp truyền thống vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Các xúc tác phổ biến như axit Lewis (ví dụ: BF₃·OEt₂, GdCl₃) tuy hiệu quả nhưng thường đi kèm với nhiều nhược điểm nghiêm trọng. Chúng thường có giá thành cao, nhạy cảm với không khí và độ ẩm, gây khó khăn trong việc bảo quản và sử dụng. Quan trọng hơn, các xúc tác này là xúc tác đồng thể, nghĩa là chúng hòa tan trong hỗn hợp phản ứng. Điều này làm cho việc thu hồi và tái sử dụng xúc tác trở nên phức tạp và tốn kém, thường đòi hỏi các quy trình tách chiết phức tạp. Ngoài ra, chúng có thể tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn và gây ô nhiễm môi trường do chất thải chứa kim loại nặng, đi ngược lại các nguyên tắc của hóa học xanh.

2.1. Nhược điểm của xúc tác axit Lewis đồng thể truyền thống

Các xúc tác axit Lewis truyền thống như GdCl₃, KHSO₄ hay T3P thường yêu cầu dung môi hữu cơ, làm tăng chi phí và gánh nặng xử lý chất thải. Một vấn đề lớn là chúng không có khả năng tái sử dụng. Sau mỗi phản ứng, xúc tác bị lẫn vào sản phẩm và cần được loại bỏ thông qua các bước tinh chế phức tạp như sắc ký cột. Điều này không chỉ làm giảm hiệu suất phản ứng tổng thể mà còn làm tăng chi phí sản xuất. Hơn nữa, một số xúc tác có thể bị phân hủy bởi amin hoặc nước sinh ra trong quá trình hình thành imine trung gian, làm giảm hoạt tính xúc tác. Những hạn chế này thúc đẩy nhu cầu cấp thiết về việc tìm kiếm một loại xúc tác dị thể bền vững hơn, có thể dễ dàng tách ra và tái sử dụng nhiều lần.

2.2. Nhu cầu về một phương pháp tổng hợp xanh và bền vững

Xu hướng toàn cầu hiện nay là hướng tới các quy trình hóa học bền vững. Một phương pháp tổng hợp xanh lý tưởng cần đáp ứng các tiêu chí như: sử dụng xúc tác có thể tái sử dụng, thực hiện phản ứng không dung môi hoặc trong dung môi thân thiện với môi trường, và đạt hiệu suất cao ở điều kiện ôn hòa. Các phương pháp truyền thống thường không đáp ứng được những yêu cầu này. Việc phát triển một quy trình mới không chỉ giải quyết các vấn đề kỹ thuật mà còn có ý nghĩa lớn về mặt kinh tế và môi trường. Do đó, việc tìm kiếm một xúc tác axit rắn có nguồn gốc tự nhiên, giá rẻ, hoạt tính cao và có khả năng tái sử dụng trở thành mục tiêu hàng đầu trong lĩnh vực này.

III. Montmorillonite Giải pháp xúc tác xanh cho tổng hợp hóa học

Montmorillonite (MMT), thành phần chính của đất sét bentonite, nổi lên như một giải pháp đột phá cho những thách thức trên. Đây là một khoáng vật phyllosilicate tự nhiên, có cấu trúc lớp độc đáo và diện tích bề mặt lớn. Nhờ khả năng trao đổi cation và sự hiện diện của các tâm axit Lewis và Brønsted trên bề mặt, MMT hoạt động như một xúc tác axit rắn hiệu quả. Việc sử dụng MMT không chỉ kinh tế mà còn hoàn toàn phù hợp với các nguyên tắc của hóa học xanh. Nó là một xúc tác dị thể, không tan trong môi trường phản ứng, cho phép thu hồi dễ dàng bằng cách lọc đơn giản và có thể tái sử dụng nhiều lần mà không làm giảm đáng kể hoạt tính. Điều này giúp giảm chi phí và tối thiểu hóa chất thải, mở ra một kỷ nguyên mới cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ bền vững.

3.1. Cấu trúc và đặc tính nổi bật của đất sét Montmorillonite

Montmorillonite có cấu trúc lớp 2:1, bao gồm một lớp bát diện alumina kẹp giữa hai lớp tứ diện silica. Sự thay thế đồng hình của các ion Si⁴⁺ bằng Al³⁺ và Al³⁺ bằng Mg²⁺ trong mạng tinh thể tạo ra điện tích âm trên bề mặt, được trung hòa bởi các cation có thể trao đổi (như Na⁺, Ca²⁺) nằm giữa các lớp. Chính các cation này và các tâm axit trên bề mặt đã mang lại cho MMT khả năng xúc tác vượt trội. Diện tích bề mặt riêng lớn (lên tới hàng trăm m²/g) cung cấp nhiều vị trí hoạt động cho các chất phản ứng tương tác, giúp tăng tốc độ và hiệu suất phản ứng.

3.2. Vai trò của Montmorillonite như một xúc tác axit rắn dị thể

Montmorillonite hoạt động như một xúc tác axit rắn đa chức năng. Các ion kim loại có thể trao đổi (như Co²⁺, Fe³⁺, Al³⁺ được đưa vào cấu trúc) đóng vai trò là các tâm axit Lewis, có khả năng hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde, thúc đẩy quá trình tạo thành imine trung gian. Đồng thời, các nhóm hydroxyl trên bề mặt (Si-OH, Al-OH) có thể nhường proton, hoạt động như các tâm axit Brønsted, hỗ trợ cho các bước tiếp theo của phản ứng. Là một xúc tác dị thể, MMT cho phép thực hiện phản ứng một cách sạch sẽ, sản phẩm dễ dàng được tách ra khỏi chất xúc tác, giúp đơn giản hóa quy trình tinh chế và giảm thiểu chất thải độc hại.

IV. Quy trình tối ưu tổng hợp Pyranoquinoline dùng Montmorillonite

Để đạt được hiệu suất phản ứng cao nhất, việc tối ưu hóa các điều kiện là cực kỳ quan trọng. Nghiên cứu của Nguyễn Trọng Sáng (2017) đã tiến hành khảo sát một cách hệ thống các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp pyranoquinoline sử dụng xúc tác MMT trao đổi cation. Các yếu tố chính được xem xét bao gồm: bản chất của cation kim loại trao đổi, thời gian phản ứng, lượng xúc tác, tỷ lệ các chất tham gia và nhiệt độ. Quá trình tối ưu hóa này không chỉ giúp xác định điều kiện lý tưởng để tối đa hóa lượng sản phẩm mà còn cung cấp những hiểu biết sâu sắc về cơ chế phản ứng và vai trò của xúc tác Montmorillonite. Quy trình này là một ví dụ điển hình về cách tiếp cận khoa học để phát triển một phương pháp tổng hợp xanh hiệu quả.

4.1. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng

Quá trình tối ưu bắt đầu bằng việc khảo sát loại xúc tác MMT đã trao đổi các cation kim loại khác nhau (Na⁺, Pb²⁺, Mg²⁺, Co²⁺, Al³⁺...). Kết quả cho thấy Co²⁺-Montmorillonite (Co²⁺-Mont_nung) cho hiệu suất cao nhất. Tiếp theo, thời gian phản ứng được khảo sát, và 90 phút được xác định là thời gian tối ưu. Lượng xúc tác cũng được tinh chỉnh, với 175 mg cho kết quả tốt nhất. Tỷ lệ mol của các chất phản ứng (benzaldehyde:aniline:3,4-dihydro-2H-pyran) cũng được tối ưu hóa thành 3:1:1.5. Cuối cùng, phản ứng được thực hiện ở các nhiệt độ khác nhau, và kết quả cho thấy nhiệt độ phòng là điều kiện lý tưởng, tránh được sự phân hủy sản phẩm ở nhiệt độ cao. Việc thực hiện phản ứng dưới sự hỗ trợ của sóng siêu âm cũng góp phần tăng tốc độ phản ứng.

4.2. Điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp Pyranoquinoline

Từ các kết quả khảo sát, điều kiện tối ưu cho việc tổng hợp pyranoquinoline đã được xác lập: sử dụng 175 mg xúc tác Co²⁺-Mont_nung, tỷ lệ tác chất benzaldehyde:aniline:3,4-dihydro-2H-pyran là 3:1:1.5 (mmol), thực hiện phản ứng trong 90 phút ở nhiệt độ phòng dưới chiếu xạ siêu âm. Trong điều kiện này, hiệu suất phản ứng đạt 65%. Đây là một hiệu suất rất tốt đối với một phản ứng đa thành phần phức tạp, đặc biệt khi quy trình được thực hiện trong điều kiện ôn hòa và không cần dung môi. Phương pháp này chứng tỏ tính ưu việt của xúc tác Montmorillonite so với các hệ xúc tác truyền thống.

V. Phân tích kết quả Hiệu suất khả năng tái sử dụng xúc tác

Thành công của một phương pháp tổng hợp xanh không chỉ được đo bằng hiệu suất mà còn bằng tính bền vững và kinh tế của nó. Trong nghiên cứu này, hai khía cạnh quan trọng đã được chứng minh: khả năng tổng hợp thành công các dẫn xuất pyranoquinoline khác nhau và khả năng tái sử dụng tuyệt vời của xúc tác Montmorillonite. Sản phẩm tổng hợp được tinh chế và xác định cấu trúc một cách chính xác bằng các phương pháp phổ hiện đại như cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR, ¹³C-NMR), khẳng định sự thành công của quy trình. Khả năng tái sử dụng của xúc tác là một điểm cộng lớn, giúp giảm chi phí và tác động môi trường, làm cho phương pháp này trở nên hấp dẫn cho các ứng dụng quy mô lớn hơn.

5.1. Tổng hợp và định danh các dẫn xuất Pyranoquinoline khác

Để chứng minh tính linh hoạt của phương pháp, điều kiện tối ưu đã được áp dụng để tổng hợp các dẫn xuất pyranoquinoline khác bằng cách thay thế benzaldehyde bằng các dẫn xuất có nhóm thế khác nhau, ví dụ như 4-methylbenzaldehyde. Phản ứng cũng diễn ra thành công, tạo ra sản phẩm tương ứng với hiệu suất tốt (42%). Cấu trúc của tất cả các sản phẩm, bao gồm cả đồng phân cis và trans, đã được xác nhận một cách cẩn thận thông qua phân tích phổ ¹H-NMR và ¹³C-NMR. Các dữ liệu phổ phù hợp hoàn toàn với cấu trúc dự kiến, chứng tỏ phương pháp này có phạm vi ứng dụng rộng và đáng tin cậy.

5.2. Đánh giá khả năng tái sử dụng xúc tác Co² Montmorillonite

Một trong những ưu điểm lớn nhất của xúc tác dị thể là khả năng tái sử dụng. Xúc tác Co²⁺-Mont_nung sau phản ứng được thu hồi đơn giản bằng cách lọc, rửa với dung môi để loại bỏ sản phẩm và tạp chất, sau đó sấy khô. Xúc tác thu hồi được tiếp tục sử dụng cho các mẻ phản ứng tiếp theo. Kết quả cho thấy, xúc tác tái sử dụng vẫn duy trì hoạt tính cao sau ít nhất 3 chu kỳ, với hiệu suất giảm không đáng kể (từ 65% xuống 63%, 59% và 56%). Sự sụt giảm nhỏ này có thể do một phần nhỏ cation Co²⁺ bị rửa trôi hoặc các vị trí hoạt động bị che lấp. Tuy nhiên, kết quả này khẳng định tính bền vững và kinh tế của phương pháp, một yếu tố quan trọng cho ứng dụng thực tiễn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC SP TT TP. HỖ CHỈ MINH KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP ÁP DỤNG MONTMORILLONITE TRAO DOI CATION GVHD: ThS. Pham Đức Dũng SVTH: Nguyén Trong Sang MSSV: K39. HO CHI MINH, THANG 5/2017 LOI CAM ON Lời dau tiên, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến thay Pham Đức Dũng đã nhận và tận tình hướng dẫn em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp này.

Em xin bày tỏ lời cảm ơn đến các quý thầy cô Khoa Hóa trường Đại học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh đã giảng dạy em trong suốt bốn năm qua, những kiến thức mà em nhận được trên giảng đường đại học sẽ là hành trang giúp em vững bước vào tương lai. Cảm ơn ba mẹ, bạn bè, những người thân luôn ủng hộ, động viên và giúp đỡ em vượt qua mọi khó khăn. Do kiến thức và thời gian nghiên cứu có hạn, khóa luận này chắc chắn không tránh khỏi thiếu sót.

Rat mong nhận được sự góp ý của thầy cô và bạn bè dé khóa luận được hoàn thiện hơn. Xin trân trọng cảm on! TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2017 Sinh viên thực hiện MỤC LỤC 1. HH HH HH Hư 1 pÄ\9) (959).

Phản ứng POVATFO V.-- G- G1 TH TH HT TH TH HT HH TH Hệ 2 2. Phản ứng Diels-A Ïđ@F. «cv TH Tre 2 2. Phản ứng Az@-DDielS-A ÍđÏ€TF.

- 5 << xu HH TT Hư 2 2. Phản ứng POVGFOV. Cách tiến hành. Cơ chế phan ứng PovaroVv.

Một số phương pháp khác tổng hợp theo Povarov 2. Sử dụng xúc tác muối GdCls trong dung môi hữu CO. Sử dụng xúc tac Propylphosphonic anhydride (TP) trong dung mÔi. Sử dụng xúc tác KHSO¿ trong MeOH.

«+ kh nHnHnHnh ng nn Hhnnr5 2. th TT HT TH TT Tà TH TT HT HH TT HT Hành 6 QiQ1.:181:08i1/) ddđaidầâiadầaăảỶẢẢŸ3ääẢ. Khả năng trao đổi C@1ÏON. KG nding NAP PNA0088 0nn86886 6n he e.

Tính chất hóa NOC s. Phương pháp chiếu xạ siêu âm. 2-2-2 +xSC++SEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEEErEEkkerkkrrrkrerkrrrree 8 VN. Bản chất của SONG QM cescscsesssessecssessvesssesssessssssessssssusssecssesssessecssscsusssusssecsuecsusssecsseesuessessseesteess 8 VI Sa.

Uu và nhược điển phương pháp chiếu xạ siêu QM. Điều chế montmorillonite tỉnh CNE sscccssecsssssssessssssssscsssssssssssscsssessssesssessssssssssssscsssssssessssessseees 10 3. Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm DOng. Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hóa aeiả.

Điều chế 5-Phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline (PY). Quá trình tối ưu. Tong hợp một số dẫn xuất PY. Xác định co cấu sản phẩm.

KET QUA VÀO THẢO LUẬN. Tổng hợp 5-Phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline (PY). SO AO tg 1. Khao SGt Xvic tac Stl ổn ố.

Khao st thoi gian Phan Ung 6a cố. Tối wu hóa lượng XIÍC th Cereessesseessesssesssesssesssssesssessssssecssessssssusssesssessusssesssessssssesssecsssssesssessses 13 4. Toi ưu hóa tỉ lệ chất tham gia phản Ung. Tối ưu hóa nhiệt độ phản ứng.

Thứ nghiệm tái sử dụng XÚC KÁC. - --- + + vn ST TH HT TH TT HT Hàn Hy 15 4. Tổng hợp một số dẫn xuất của PY. ĐỊNH DANH SAN PHẨM.

Hợp chất PYA¡: cis 5-Phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline. Hợp chất PYA2: trans 5-Phenyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline. Hop chat PYB:: cis 5-(4-methylphenyl) -3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2- CIQUIMONINE 1. Hợp chất PYB;: trans 5-(4-methylphenyl) -3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2- d0000/0).

KET LUAN VA V›)50.ÔỎ 29 PHÊ DUYET CUA HỘI DONG KHOA HỌC.---2-2¿©+++2EE+2EEEEtEEEESEEEErtrkrrrrrkrrre 31 DANH MỤC BANG Bang 1. Kết quả tong hop PY xúc tác GdCls trong dung môi khác nhau. Kết quả tong hop PY xúc tác T3P trong dung môi theo thời gian. Kết quả tong hop PY xúc tác KHSOs trong MeOH.

So sánh xúc tác trao đôi cation khác nhau. Kết quả tối ưu hóa theo thời gian .- --2- 2c ESs9SESE‡EEeEEEEEeEEeExrrxrrrres 13 Bang 6. Kết quả tối ưu hóa khối lượng Xúc tác. Kết quả tối ưu hóa tỉ lệ chất tham gia.-- -- 2 ¿+ + +x+£Ee£Eezxerxerxered 14 Bang 8.

Khảo sát phản ứng theo nhiệt độ. Khảo sát khả năng tái sử dụng của XÚC LC.- 5 2s se sssssesrerree 15 Bang 10. Tổng hợp một số dẫn xuất của PY .-----2¿©22¿©2+22s++cx++zxeszscee 16 Bảng 11. Quy kết các mũi trong phô H-NMR của PYA:.

Quy kết các mũi trong phổ !3C-NMR của PYA:. Quy kết các mũi trong phổ "H-NMR của PYA2. Quy kết các mũi trong phổ !3C-NMR của PYA¿. Quy kết các mũi trong phố 'H-NMR của PYB¡.

Quy kết các mũi trong phố !3C-NMR của PYB¡. Quy kết các mũi trong phố 'H-NMR của PYB;. Quy kết các mũi trong phố !3C-NMR của PYB¿.-2- 5 525s+ccc+ 27 DANH MỤC HÌNH Hình 1. Mô hình cấu trúc không gian của MMT Hình 2.

Phổ H-NMR của hợp chất PYA¡. Phổ 3C-NMR của hợp chất PYA!. Phổ H-NMR của hợp chất PY A¿. Phổ 3C-NMR của hop chất PYA¿.

Phổ H-NMR của hợp chất PYB¡. Phổ 3C-NMR của hợp chất PYB¡. Phổ H-NMR của hợp chất PYB¿. Phổ 3C-NMR của hợp chất PYBa.---c52- DANH MỤC VIET TAT MMT: Montmorillonite M"-Mont: xúc tac montmorillonite đã được trao đổi cation M"* 'H-NMR: phố cộng hưởng từ proton !3C-NMR: Phổ cộng hưởng từ Carbon PY: 5-phenyl-3,4,4a,5,6, 10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline PYA:: cis 5-phenyl-3,4,4a,5,6, 10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline PY Az: trans 5-phenyl-3,4,4a,5,6, 10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline PYB:: cis 5-(4-methylphenyl)-3,4,4a,5,6, 10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline PYB:: trans 5-(4-methylphenyl)-3,4,4a,5,6, 10b-hexahydro-2H-pyrano[3,2-c]quinoline 1.

MỞ DAU Ngày nay, cùng với sự phát triển xã hội, Hóa học nói chung và hóa học về các hợp chất dị vòng nói riêng đã và đang ngày một được chú trọng phát triển hơn nữa do có nhiều ứng dụng quan trọng như trong ngành công nghiệp được liệu và cả trong đời sống hàng ngày. Một trong những hợp chat di vòng quan trọng là pyranoquinoline với dược tính nồi bật như an than, chống rụng tóc, chống viêm và nhiều ứng dụng khác trong y học. Chính vì vậy, rất nhiều nghiên cứu và phương pháp mới dé tông hợp hợp chất này đã ra đời. Trong số đó, phản ứng Aza—Diels—Alder giữa N-arylimines và các olefin thân hạch đang tỏ ra nồi bật hơn cả vì tính hiệu qua và đơn giản của phản ứng.

Từ sau công trình tổng hợp của Povarov, các xúc tác acid Lewis đã được chú ý nhiều hơn. Tuy nhiên, các acid này khó tìm, giá thành tương đối cao, không có khả năng tái sử dụng và dễ tham gia phản ứng với sản phẩm tạo thành khiến hiệu xuất phản ứng thường không cao. Thêm vào đó, một số acid Lewis không thé tham gia vào viéc tao liên kết giữa các aldehyde, amine va enol ether do bi phân hủy hoặc khử bởi các amine và nước trong quá trình tạo trung gian imine. Vì vậy, việc tim ra một xúc tác mới có hiệu quả và kinh tế hơn dé tổng hợp nên pyranoquinoline và các dẫn xuất dang là một vân đê cân được đặc biệt chú trọng.

Thêm vào đó, trong quá trình nghiên cứu, tôi nhận thấy việc sử dụng một số xúc tác acid rắn như monmorillonite (MMT) đã và dang mang lại hiệu quả cao về kinh tế, giải quyết được nhược điểm của acid Lewis truyền thống cũng như đáp ứng kịp thời xu hướng “Hóa học xanh” là sử dụng xúc tác ran dé dàng thu hôi và tái sử dụng. Như vậy, với những ứng dụng quan trọng của pyranoquinoline và ý tưởng về xúc tac đất sét mới thân thiện và hiệu quả được tiễn hành phản ứng trong điều không dung môi, tôi quyết định chọn đề tài “Ap dụng montmorillonite trao đổi cation biến tính ở nhiệt độ cao xúc tác phản ứng tông hợp dẫn xuất pyranoquinoline” 2. Phản ứng Povarov 2. Phản ứng Diels-Alder Phan ứng Diels-Alder là phản ứng cộng vòng [4+2] giữa một diene và một dienophile tao ra vòng 6 không no, được phát hiện bởi hai nhà bác học người Đức Otto Diels và Kurt Alder [7].

Với việc tìm ra phản ứng này, hai nhà bác học trên đã nhận được giải thưởng Nobel vào năm 1950. Đây là một phan ứng được sử dụng rộng rãi trong tong hợp hữu co. Phản ứng thuận lợi về nhiệt động lực học do chuyền đổi liên kết x thành hai liên kết o. Sơ đồ phản ứng Diels — Alder: 2.

Phản ứng Aza-Diels-Alder Phan ứng Aza-Diels-Alder là một dạng biến đổi của phản ứng Diels-Alder sử dụng diene chứa di tố hay dienophile chứa di tố dé tạo ra dị vòng 6 cạnh chứa nitrogen hay oxygen tương ứng. Sơ đồ phản ứng Aza — Diels - Alder R— + | ——*® R-, Ry N vÀ Rị KE Từ phan ứng Aza-Diels-Alder nay, Povarov đã nghiên cứu, phát trién nên một phản ứng mới gọi là phản ứng Povarov hay còn gọi là phan ứng imino Diels-Alder. Phan ứng Povarov 2. Cách tiễn hành Hỗn hợp gồm ethyl vinyl ether hoặc ethyl vinyl sunfide và N-aryl aldimine sử dụng xúc tác BF›:-OEt›.

Khuấy phản ứng trong 1-2 giờ dé tạo ra tetrahydroquinoline với các nhóm thế ở vị trí 2,4. sau đó dem chưng cất chân không dé thu được quinoline. Sơ đồ phan ứng Povarov xúc tác BH. Et2O [9]: R > Kì _BF4OEt| 42m Ph AC An te h SEt XÃ = N Ph 1-2h N-aryl aldimine có thé được tổng hop từ một aniline và một benzaldehyde.

Do đó, phản ứng này có thê xem như là một phản ứng đa thành phần với các chất phản ứng ban đầu là: aniline, benzaldehyde và một dienophile. Sơ đồ phản ứng đa thành phần: NH, R1 Ri a + [442] HN R ° | axit Lewis Ra + ———>® Ra 2. Cơ chế phản ứng Povarov Cơ chế phản ứng Povarov xúc tác CAN [12] CAN cho K “MeCN Sage (5 mol%) MegN (67-77%) 2. Một số phương pháp khác tong hợp theo Povarov 2.

Sử dụng xúc tác muỗi GdCls trong dung môi hữu cơ - Cách tiễn hành: Hỗn hợp GdC]: (0.0 mmol), và 3,4-dihydro- 2H-pyran (1.4 mmol) được trộn trong 5 mL acetonitrile trong và khuấy trong 30 phút ở nhiệt độ phòng. Sau 30 phút, thêm nước vào hỗn hợp và sản phẩm được chiết với ELOAc. Lớp hữu cơ được làm khô bằng NazSO: khan, dé bay hơi ta được sản pham thô. Sắc ký cột dé thu được san phẩm tinh khiết 5-phenyl-3,4,4a,5,6, I0b-hexahydro-2H-pyrano[3,2- c]quinoline (PY) [13].

- Sơ đồ phản ứng tông hợp PY xúc tác GdCls: CHO NH; H ° lô. Ó ; © GICI; (2091), R H N : + HN dung mỏi, r.L iH ° - Kétqua: Két qua thu được khi thực hiện như trên trong điều kiện như nhau và thay đôi dung môi [13]. Kết qua tông hợp PY xúc tác GdCls trong dung môi khác nhau Dung môi CH:CN CH:CN 2. Sử dụng xúc tac Propylphosphonic anhydride (T3P) trong dung môi - Cách tiền hành: Khuấy hỗn hợp dung dịch gồm benzaldehyde (1 mmol), aniline (1 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran và T:P (Propylphosphonic anhydride) (0.2 mmol) trong 10 mL dung môi ở nhiệt độ phòng trong khoảng thời gian nghiên cứu.

Cô quay loại dung môi 4 thu được hỗn hợp sản phẩm thô. Tinh chế sản phẩm thô bằng sắc ký cột với hệ dung môi giải ly Hexane-EtOAc (2-10%) [ 10]. - Sơ đồ phan ứng tông hợp PY xúc tác TsP: - Kết quả: Kết quả thu được khi thực hiện phản ứng như trên trong điều kiện như nhau và thay đôi về dung môi, thời gian phản ứng [10]. Kết qua tông hợp PY xúc tác TsP trong dung môi theo thời gian sư Dùng môi - Xúctác | Thai sian | mm sult _—T_ | ŒẶŒk | 02 | 3 _ TL 6.