ĐẶT VẤN ĐỀ SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 1 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS. Đỗ Tường Hạ Xã hội ngày càng phát triển, con người phải đối mặt với nhiều vấn đề ảnh hưởng đến sự sống còn của loài người như ô nhiễm môi trường, sự gia tăng dân số,năng lượng, bệnh tật… Tất cả những vấn đề trên đều đe dọa đến sức khỏe của con người, đặc biệt là bệnh tật. Vì vậy vấn đề cấp bách hiện nay là phải điều chế ra những loại thuốc để chữa bệnh, giúp con người khỏe mạnh, cải thiện chất lượng cuộc sống …Đây là nhiệm vụ quan trọng và ý nghĩa của ngành dược Việt Nam và thế giới. Ngày nay, bên cạnh thuốc được điều chế từ dược liệu thì những chất có hoạt tính sinh học có nguồn gốc trong tự nhiên như: saponin, glycosid, alcaloid, flavonoid…đang được nghiên cứu rộng rãi.
Flavonoid đang được các nhà khoa học quan tâm vì nó không những quan trọng đối với thực vật: ức chế và kích thích quá trình sinh trưởng của cây,bảo vệ cây, tạo màu sắc hấp dẫn cho cây…mà còn rất quan trọng trong y dược học. Một số loại thảo mộc có chứa flavonoid được sử dụng như thuốc và hiện nay các nhà khoa học đã nghiên cứu được nhiều hoạt tính của flavonoid có ý nghĩa đến sức khỏe con người như: ngăn ngừa xơ vữa động mạch, lão hóa, thoái hóa gan, chống viêm loét, chống co thắt, chống độc, giảm thương tổn gan, kháng nấm, kháng khuẩn, làm bền thành mạch, giảm lượng cholesterol trong máu…. Chalcon tuy là một nhóm phụ của flavonoid nhưng gần đây có nhiều chất được báo cáo có tác dụng sinh học rất đa dạng. Nhiều hợp chất trong nhóm này có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, chống oxi hóa, kháng gốc tự do và có các đặc tính kháng viêm, giảm đau… Tuy nhiên chalcon tồn tại trong tự nhiên không nhiều như các flavonoid khác.
Để có được các dẫn chất chalcon khác nhau người ta thực hiện bằng con đường tổng hợp hóa học với nguyên liệu chính là acetophenone và benzaldehyde. Để góp phần làm phong phú thêm về mặt cấu trúc và chủ động về giá thành của các dẫn chất acetophenone dùng trong tổng hợp chalcon, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của acetophenone” với nhiều phương pháp khác nhau: - Phản ứng diazo hóa - Phản ứng benzyl hóa - Phản ứng ether hóa - Phản ứng allyl hóa. - Phản ứng brom hóa SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 2 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS. Đỗ Tường Hạ TỔNG QUAN SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 3 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS.
Tổng quan về acetophenone Hình I.Cấu trúc acetophenone Tên quốc tế: 1-phenylethanone. Tên khác: phenyl methyl ketone, acetophenone, phenylethanone. CTPT: C8H8O Khối lượng phân tử: 120,15 g/mol. Tỷ trọng: 1,028 g/cm3.
Nhiệt độ nóng chảy: 19–200C Nhiệt độ sôi: 2020C. Trong tự nhiên, acetophenone có trong thực phẩm như táo, pho mát, thịt bò, chuối và súp lơ. Acetophenone là nguyên liệu để tổng hợp một số dược phẩm [15]. Trong cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, acetophenone đã được sử dụng trong y học: thuốc an thần,thuốc chống co giật [12].
Ở người, acetophenone được chuyển hóa thành axit benzoic, axit cacbonic, và acetone [18]. Acetophenone được dùng trong sản xuất nước hoa, làm dung môi. Acetophenone cũng là một chất nền thử nghiệm phổ biến cho các thí nghiệm chuyển hydro hóa bất đối xứng. Acetophenone cũng thường được sử dụng như một hương liệu trong nhiều loại thực phẩm và đồ uống.
SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 4 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS. Đỗ Tường Hạ II. Tổng hợp các dẫn chất acetophenone II. Phản ứng diazo hóa và ghép đôi azo II.
Khái niệm và định nghĩa Phản ứng diazo hóa xảy ra khi amin thơm bậc 1 tác dụng với acid nitrơ trong môi trường acid tạo thành muối diazoni. NaNO2 + HCl → HONO + NaCl Ar – NH2 + HONO + HCl → [Ar – N2+]Cl- + 2H2O Muối diazoni clorua Muối diazoni ở dạng cộng hưởng: Để diazo hóa 1 mol amin thơm bậc 1 theo lý thuyết phải cần 1 mol nitritnatri và 2 đương lượng acid vì 1 đương lượng acid tham gia phản ứng với 1 mol nitritnatri và 1 đương lượng acid tham gia tạo thành muối với amin thơm bậc 1. ArNH2 + HCl → [ArNH3]+Cl- [ArNH3]+Cl- + NaNO2 + HCl → [[ArN=N]]+Cl- + 2H2O + NaCl Trên thực tế người ta thường dùng 2 đến 3 đương lượng acid. Lượng acid dư (0,2÷1 đương lượng) để tạo môi trường acid tránh sự tạo thành hợp chất diazomino.
Khi dư acid thì muối diazoamino phân tách muối diazoni và muối arylamoni. [Ar - N ≡ N]+Cl- + ArNH2 → ArNHN = Ar + HCl Muối diazoni rất không bền và dễ dàng phân hủy khi nhiệt độ tăng. ArNHN = NAr + 2HCl → [ArN≡N]+Cl- + [ArNH3]+Cl- [ArN≡N]+Cl- + H2O → Ar – OH + N2 ↑ + HCl Vì vậy phản ứng diazo hóa thường được tiến hành ở nhiệt độ thấp 0 ÷ 50C. Kiểm tra phản ứng diazo hóa thường thì kiểm tra lượng acid nitrơ dư và môi trường acid bằng cách thử giọt dung dịch trên giấy iodua tẩm hồ tinh bột và trên giấy congo đỏ.
Nếu phản ứng xảy ra bình thường thì giấy iodua – tinh bột chuyển thành màu lam xám, còn giấy congo đỏ có màu xanh. HNO2 + 2KI + 2HCl → KCl + I2 + 2NO + 2H2O I2 + tinh bột → màu lam đến màu xanh đậm Giấy congo cho biết môi trường luôn là acid. SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 5 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS. Đỗ Tường Hạ Muối diazoni ít được cô lập ở thể rắn vì rất dễ phân hủy và dễ nổ khi đun nhẹ.
Muối diazoni tham gia hai loại phản ứng đặc trưng: Phản ứng của muối diazoni có sự tạo thành khí nitơ. Phản ứng với amin thơm hoặc phenol tạo phẩm màu azo. Cơ chế phản ứng diazo hóa Phản ứng này bắt đầu bằng sự proton hóa acid nitrơ, rồi sự nitrozo hóa amin theo quá trình chậm, tiếp theo là sự đồng phân hợp chất nitroso và phân cắt diazo hydrat: + + HO – N = O + H+ H2O – N = O N = O + H2O Sơ đồ II. Cơ chế phản ứng diazo hóa Nếu trong nhân thơm của amin thơm bậc 1 có thế -C và –I như NO2, CN… thì tính base của amin giảm do đó phản ứng diazo hóa trở nên khó khăn (vì giai đoạn quyết định phản ứng là giai đoạn nitroso hóa).
Ngược lại, có nhóm thế hiệu phản ứng +C>-I như -OCH3, -N(CH3)2… làm tăng tính base của amin nên phản ứng diazo hóa trở nên dễ dàng hơn. Phản ứng ghép đôi Muối diazo phản ứng với phenol hay amin và các dẫn xuất của chúng tạo thành hợp chất azo chứa nhóm –N=N- [Ar - N ≡ N]+X- + H – ArY → Ar – N=NarY + HX SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 6 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS. Đỗ Tường Hạ Với X là anion của acid Y: -NH2; -NHR; -NR2; -OH; -OR Đây là phản ứng điều chế các hợp chất màu azo. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế ái điện tử với các tác nhân ái điện tử là hợp chất diazoni.
Phản ứng ghép đôi azo thực hiện tại vị trí para đối với nhóm hydroxyl hay amino – NH2, nếu vị trí này bị chiếm, phản ứng xảy ra tại vị trí octo. Phản ứng brom hóa -Giai đoạn 1: tạo phức σ Phức σ là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thế ái điện tử. Trong phức đã hình thành liên kết thực sự giữa tác nhân ái điện tử và một nguyên tử cacbon của nhân thơm. Giai đoạn tạo phức σ là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng thế ái điện tử.
-Giai đoạn 2: tách proton Trong giai đoạn này, dưới tác dụng của tác nhân ái nhân, proton H+ được tách ra tạo thành sản phẩm thế của phản ứng. Giai đoạn tách proton H+ này xảy ra nhanh và không ảnh hưởng nhiều đến tốc độ chung của phản ứng thế ái điện tử. Tốc độ và hướng của phản ứng thế ái điện tử vào nhân thơm sẽ phụ thuộc nhiều yếu tố khác nhau như cấu tạo của hợp chất nhân thơm, điều kiện phản ứng như xúc tác, nhiệt độ, dung môi… Nhưng chỉ tập trung vào ảnh hưởng của bản chất nhóm thế có mặt trong nhân thơm lên khả năng phản ứng cũng như tính lựa chọn hay quy luật thế vào nhân thơm. Các nhóm thế có mặt trong vòng benzen sẽ có ảnh hưởng lên sự phân bố điện tử trong nhân thơm, do đó sẽ có ảnh hưởng lên tốc độ phản ứng cũng như cả hướng tấn công của tác nhân ái điện tử vào nhân thơm.
SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 7 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS. Đỗ Tường Hạ Có 2 con đường: -Dùng dung dịch brom: dẫn chất acetophenone được bão hòa tan trong acid acetic. Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ 0-50C. Brom hóa nguyên liệu bằng dung dịch brom -Dùng KBr với xúc tác oxone ( 2KHSO5.K2SO4): dẫn chất acetophenone được bão hòa trong acid acetic.
Thực hiện phản ứng ở 0-50C với xúc tác oxone. Brom hóa nguyên liệu bằng dung dịch KBr với xúc tác ozone II. Phản ứng allyl hóa nhóm OH-phenol Phản ứng thế nucleophin SN2 ( thế nucleophin lưỡng phân tử). Điều chế qua 2 giai đoạn: -Giai đoạn 1: Allyl hóa nhóm –OH phenol theo phản ứng sau: -Giai đoạn 2: Phản ứng chuyển vị Claisen tạo dẫn xuất allylphenol Phản ứng chuyển vị Claisen là phản ứng tỏa nhiệt, sử dụng nhiệt độ cao để cắt liên kết O- allyl, đồng thời tạo nối carbon – carbon giữa nhóm allyl vừa tách ra và một carbon vòng benzen.
Cơ chế phản ứng theo sơ đồ sau: SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Hân Trang 8 Khóa luận tốt nghiệp 2008-2013 GVHD: ThS. Đỗ Tường Hạ II. Phản ứng ether hóa với dimethylsulfat II. Định nghĩa: Phản ứng này được dùng để bảo vệ nhóm OH của các dẫn chất polyhydroxy- acetophenone.
Điều kiện phản ứng: -Dung môi: thường là aceton khan hoặc acetonitril. -Xúc tác: các chất kiềm như K2CO3… -Nhiệt độ: 400C đun hồi lưu trong 4-5 giờ. Cơ chế phản ứng ether hóa: Sơ đồ II. Cơ chế phản ứng ether hóa III.
Các phương pháp tinh chế III. Kết tinh lại Dùng một lượng tối thiểu dung môi hoặc hỗn hợp dung môi thích hợp để hòa tan sản phẩm, đun nóng cho tan hoàn toàn, lọc nóng, làm lạnh dịch lọc, sản phẩm sẽ kết tinh trở lại. Lọc thu tủa, đem sấy 400C thu được sản phẩm tinh khiết. Sắc ký cột Sau khi tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại mà sản phẩm vẫn chưa tinh khiết thì đem tách sản phẩm bằng sắc ký cột.
Để phân tách (phân lập ) các chất ra khỏi hỗn hợp hoặc để tinh chế các chất người ta thường dùng phương pháp sắc ký cột.