CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1. Tổng quan Rutin 1. Tên gọi, công thức Rutin là 1 hợp chất glycoside bao gồm quercetin thuộc nhóm flavonon và phần đường rutinose. Rutin có thể tích tụ một lượng đáng kể trong lúc mì, trong cây hòe Nhật Bản (Sophora Japonica L.) và trong hoa của luống hoa đầu xuân (Forsythia intermedia) và hoa đầu xuân Trung Quốc (F.
- Công thức phân tử: C27H30O16, trọng lượng phân tử 610,521 ĐvC - Tên IUPAC: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)- 3,4,5-trihydroxy-6-{[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2- yl]oxymethyl]oxan-(2-yl}oxychromen-4-one [26]. Cấu trúc của Rutin [26] - Tên gọi khác: Rutin, Rutoside, Phytomeline, Quercetin 3 – rutinoside [26]. Tính chất vật lý - Bột kết tinh màu vàng hay vàng lục. - Rutin ít tan trong nước ( từ 0.0125 g/L ở nhiệt độ phòng) và tan tốt trong methanol và ethanol [1].
- Nhiệt độ nóng chảy: 125 oC [26] 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Định tính Theo dược điển Việt Nam V, các phương pháp định tính rutin [4]: - Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn - Phương pháp B: Đo phổ hấp thụ tử ngoại - Phương pháp C: Phương pháp sắc ký lớp mỏng. - Phương pháp D: Phản ứng với cyanidin. - Phương pháp E: Phản ứng với dung dịch NaOH.
- Phương pháp F: Phản ứng với dung dịch FeCl3 cho màu xanh lục. Định lượng Đề xác định hàm lượng trong chế phẩm hoặc dược liệu, người ta sử dụng các phương pháp sau: - Phương pháp cân [2] - Phương pháp đo quang [2] - Phương pháp chuẩn độ [3] - Phương pháp đo Iod - Phương pháp sắc ký lỏng cao áp 1. Tác dụng sinh học Rutin có tác dụng với các loại mạch máu đặc biệt là mao mạch, làm giảm bớt tính thẩm thấu của mao mạch và làm tăng độ bền của thành mao mạch, có tác dụng tốt với hệ tĩnh mạch, nhất là đối với người cao tuổi [1]. Rutin còn là tác nhân chống oxy hóa cao [31], loại trừ các gốc tự do giúp ngừa ung thư [22] và biến đổi gen [18] tăng cường khả năng miễn dịch, điều chỉnh huyết áp.
Rutin làm giảm rõ rệt sự tăng nhanh, ức chế sự chuyển đổi của tế bào pha S đến phần giữa và trên crypis và chặn lại khối u [15]. Rutin có chức năng chống oxy hóa mạnh, cũng được kiểm chứng vai trò rất hiệu quả trong kháng viêm [17], bảo vệ thận [20] và suyễn [19]. 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Hơn nữa, vì rutin là hợp chất tự nhiên, ít độc và gần như không có tác dụng phụ khi sử dụng với liều lượng thích hợp. Ứng dụng của rutin Rutin được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như y học, công nghệ nhuộm màu thực phẩm, công nghệ bao màu.
Trong y học, rutin được dùng chủ yếu để đề phòng những biến cố của bệnh xơ vữa động mạch, điều trị các trường hợp suy yếu tĩnh mạch, các trường hợp xuất huyết như chảy máu cam, ho ra máu, xuất huyết tử cung, phân có máu. Rutin còn được dùng làm thuốc chữa trĩ, chống dị ứng, thấp khớp. Ngoài ra, rutin còn được dùng trong các trường hợp tổn thương ngoài da do bức xạ làm cho vết thương mau lành sẹo [11]. Trong khoa mắt, rutin có thể được dùng cho các trường hợp viêm võng mạc có xuất hiện xuất huyết, chảy máu ở đáy mắt [8].
Rutin có thể sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác để nâng cao hiệu quả điều trị như: - Vitamin C: Rutin làm tăng cường tác dụng của vitamin C đặc biệt là khả năng hấp thụ thuốc vào các cơ quan khác nhau. Thường được dùng trong biểu hiện tổn thương mao mạch, xuất huyết dưới da, cao huyết áp. - Vincamin: dùng để chữa các chứng rối loạn tâm thần, cải thiện trí nhớ, chức năng thần kinh giác quan ở người già. - Nicotinamide: dùng trong các biểu hiện chức năng hay tổn thương thực thể của suy tĩnh-bạch mạch, giãn tĩnh mạch nguyên phát hay các cơn đau trĩ.
- Ngoài ra còn có thể phối hợp với cholin, khellin, papaverin. Một số sản phẩm của rutin trên thị trường 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Một số sản phẩm của rutin trên thị trường Tên thương mại Thành phần chính Hàm lượng Dạng bào chế Mevon Rutin 500 mg Viên bao phim Meflavon Rutin 500 mg Viên bao phim Rutin-Vitamin C Rutin, vitamin C 50 mg Viên bao đường Swanson Rutin Rutin 500 mg Viên nang mềm Antioxidants Bio- Rutin, bioflavonoids 500 mg Viên nén Rutin complex Tocopherol calcium Siduol 100 mg Viên nang succinat; Rutin 1. Một số nguồn chiết Rutin Rutin được tìm thấy ở 62 họ thực vật với khoảng 150 loài thực vật, trong đó có 70 loài thuộc 28 họ có chứa rutin ở dạng vết [4].
Trong cây, rutin chủ yếu phân bố ở hoa (cây hòe, cây tam giác mạch), lá (cây bạch đằng, cây tam giác mạch). Tuy có nhiều loài thực vật chứa rutin nhưng rutin chỉ được tách chiết từ những cây nguyên liệu có hàm lượng rutin cao như Ruta graveolens L có khoảng 2 %, Fagopyrum esculentum Moench có khoảng 4 %, Fagopyrum tataricum L có khoảng 6 %, Eucalyptus macrorrhyncha F.Muell có khoảng 8 %, Sophora japonica L có khoảng 18 % [6]. Phương pháp chiết Rutin Các phương pháp chiết xuất rutin từ hoa hòe dựa vào độ tan khác nhau của rutin trong các dung môi [2]. - Chiết bằng dung môi nước - Chiết bằng dung môi cồn - Chiết bằng dung môi là dung dịch kiềm loãng - Siêu âm 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.Tổng quan về hạt nano thuốc 1.Tổng quan về công nghệ nano: Khoa học nano là khoa học nghiên cứu vật chất ở kích thước cực kì nhỏ - kích thước nanomet (nm) [1] hay nhỏ hơn 1 µm [10, 31, 34].
Công nghệ nano là các công nghệ liên quan đến việc thiết kế, phân tích,chế tạo ứng dụng các cấu trúc, thiết bị và hệ thống bằng việc điều khiển hình dáng, kích thước ở quy mô nanomet [10]. Công nghệ Nano có lịch sử phát triển và ứng dụng lâu dài, tuy nhiên các tiến bộ khoa học quan trọng chỉ diễn ra trong hai thập kỷ qua [34]. Ứng dụng công nghệ nano trong y học sẽ mang lại những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Các ứng dụng dự kiến bao gồm: phân phối thuốc, chẩn đoán in vitro và in vivo, sản xuất dược phẩm và các vật liệu sinh học tương thích [35].
Các hạt nano thuốc giúp tăng cường khả năng hòa tan, sinh khả dụng và nâng cao hiệu quả của các thuốc kém tan trong nước [19, 33, 34], nâng cao tính an toàn, giảm độc tính và tác dụng phụ của thuốc [19, 35]. Các tính năng đặc biệt giúp hoạt chất kém tan có sinh khả dụng cao hơn khi bào chế ở kích thước nano Độ hòa tan kém của thuốc là một vấn đề lớn, làm giảm hấp thu và sinh khả dụng đường uống. Ngày nay có một tỉ lệ lớn các hợp chất trong phát triển thuốc thể hiện khả năng hòa tan kém trong nước. Do đó một trong những nhiệm vụ khó khăn nhất trong phát triển thuốc là cải thiện khả năng hòa tan để làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
Các hạt nano thuốc có các tính năng nổi bật cho phép khắc phục các vấn đề về hòa tan, giúp tăng độ hòa tan bão hòa (Cs), tốc độ giải phóng dược chất và khả năng bám dính tế bào [33]. Nguyên lý cơ bản của các phương pháp micro hóa và nano hóa dựa trên sự gia tăng diện tích bề mặt tiếp xúc dẫn đến tăng cường tốc độ giải phóng dược chất theo phương trình Noyes – Whitney. Tốc độ giải phóng dược chất chất tăng làm tăng độ hòa tan của thuốc trong nước [24, 33, 34]. Tăng độ hòa tan bão hòa ( Cs ) Nói chung, độ hòa tan bão hòa là hằng số đặc trưng của hợp chất, phụ thuộc vào tính chất lý hóa, môi trường hòa tan và nhiệt độ.
Tuy nhiên, định nghĩa này chỉ có giá trị 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com khi kích thước trong phạm vi micromet. Độ hòa tan bão hòa tăng khi giảm kích thước xuống dưới 1000 nm. Hiện tượng này được giải thích bằng phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich [33]. Phương trình Kelvin: Pr 2ƔM r ln = P∞ 𝑟𝑅𝑇ρ Trong đó: P r là áp lực giải thể một hạt có bán kính r, P ∞ là áp lực giải thể một hạt vô cùng lớn, Ɣ là sức căng bề mặt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, r là bán kính của hạt, M r là khối lượng phân tử, ρ là mật độ hạt Phương trình Ostwald Mitch Freundlich Cs 2 σV log = C α 2.303𝑅𝑇ρr Trong đó: Cs là độ hòa tan bão hòa, Cα là độ hòa tan chất rắn, σ là lực căng liên kết của chất, V là thể tích của vật liệu hạt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt đối, Ƿ là mật độ của vật rắn, r là bán kính của hạt.
Tăng tốc độ hòa tan Sự tăng tốc độ hòa tan của các hạt nano thuốc có thể được giải thích bằng phương trình Noyes – Whitney [33]: 𝑑𝑋 𝐷𝐴 = 𝑋(Cs− Ct) 𝑑𝑡 h D Trong đó: dX / dt là tốc độ giải phóng, D là hệ số khuếch tán, A là diện tích bề mặt tiếp cúc, h D là khoảng cách khuếch tán, C s là độ hòa tan bão hòa, C t là nồng độ xung quanh các hạt Việc giảm kích thước tiểu phân dẫn đến diện tích bề mặt tiếp xúc tăng, hơn nữa việc giảm kích thước cũng dẫn đến độ hòa tan bão hòa tăng lên, dẫn tới gradient nồng độ ( Cs – Ct ) / hD tăng, theo phương trình Noyes – Whithey khi diện tích bề mặt tiếp xúc và độ tan bão hòa của hợp chất tăng thì tốc độ hòa tan ( dX/dt) của hạt nano sẽ tăng. Ngoài ra, khi độ tan bão hòa của dược chất tăng, sẽ làm tăng gradient nồng độ giữa ruột 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com và máu giúp cho việc thẩm thấu và hấp thụ dược chất được đẩy mạnh theo cơ chế khuếch tán thụ động [18, 33, 34]. Rachmat Mauludin đã phát triển nano rutin bằng phương pháp đồng nhất ở áp suất cao. Họ phát hiện, tốc độ hòa tan của viên nén chứa nano rutin vượt trội hơn so với các viên nén rutin trên thị trường.
Điều này giúp tăng sinh khả dụng của hoạt chất rutin kém tan [27]. Tăng khả năng bám dính tế bào So với các vi hạt, hạt nano thuốc có khả năng bám dính lên bề màng tế bào tăng rõ rệt. Sự bám dính tăng do diện tích bề mặt tiếp xúc tăng. Điều này giúp cải thiện sự hấp thu của thuốc qua đường uống [33].
Các phương pháp bào chế Nano thuốc Kỹ thuật sản xuất nano thuốc có thể chia làm 3 phương pháp: top – down, bottom – up và kết hợp.