Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Trong sự phát triển của hóa học hữu cơ hiện đại, các hợp chất dị vòng đóng vai trò trung tâm với hơn 50% tổng số công trình công bố hàng năm trên các tạp chí khoa học quốc tế. Trong số các hệ dị vòng thơm năm cạnh chứa hai dị tố nitơ, pyrazole (1,2-diazol) và các dẫn xuất của nó là nhóm hợp chất có giá trị đặc biệt trong hóa dược và công nghệ hóa chất. Các dẫn xuất chứa khung pyrazole thể hiện phổ hoạt tính sinh học phong phú, bao gồm khả năng chống viêm, hạ sốt, điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng cường hoạt tính enzyme, kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế sự phát triển của các khối u ác tính.
Mặc dù dị vòng pyrazole đã được quan tâm nghiên cứu, các dẫn xuất hydrazit $N$-thế gắn với khung pyrazole cũng như các hệ đa dị vòng kết hợp đồng thời dị vòng pyrazole và dị vòng 1,3,4-oxadiazolin vẫn còn ít được khảo sát về quy trình tổng hợp và đặc tính cấu trúc. Xuất phát từ thực tiễn đó, đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4-nitroaxetophenol" (4-nitroaxetophenon) được thực hiện nhằm giải quyết các nhiệm vụ cụ thể:
- Từ nguyên liệu ban đầu là 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat, tổng hợp este etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1).
- Tổng hợp dẫn xuất hydrazit chứa dị vòng pyrazole là 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit (2) thông qua phản ứng ngưng tụ đóng vòng và tạo nhóm chức hydrazit.
- Tổng hợp dãy 6 dẫn xuất hydrazit $N$-thế (ký hiệu từ 3a đến 3f) bằng phản ứng ngưng tụ giữa hydrazit (2) với các andehit thơm mang nhóm thế khác nhau.
- Bước đầu thử nghiệm phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất chứa đồng thời hai dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazolin (4b, 4c) từ các hydrazit $N$-thế.
- Xác định các hằng số vật lý (nhiệt độ nóng chảy) và xác định cấu trúc hóa học của các chất tổng hợp được thông qua các phương pháp phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).
Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là các hợp chất trung gian và dẫn xuất dị vòng pyrazole mang nhóm thế 4-nitrophenyl. Phạm vi nghiên cứu tập trung vào quy trình thực nghiệm tổng hợp hữu cơ ở quy mô phòng thí nghiệm và phân tích cấu trúc bằng phương pháp phổ nghiệm hiện đại.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Khung lý thuyết và đặc điểm cấu trúc dị vòng pyrazole
Về mặt cấu trúc, pyrazole là dị vòng thơm 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ ở vị trí 1 và 2, có công thức phân tử là $\text{C}_3\text{H}_4\text{N}_2$ ($M = 68\text{ đvC}$). Theo thuyết obitan phân tử (MO), phân tử pyrazole có cấu trúc phẳng, toàn bộ các nguyên tử cacbon và hai dị tố nitơ đều ở trạng thái lai hóa $\text{sp}^2$. Hệ liên hợp chứa 6 electron $\pi$ (mỗi nguyên tử $\text{C}$ và nguyên tử $\text{N}_2$ đóng góp 1 electron $\pi$, nguyên tử $\text{N}_1$ mang liên kết $\text{N-H}$ đóng góp 2 electron $\pi$), thỏa mãn quy tắc thơm Hückel ($4n + 2$ với $n=1$). Phân tử có momen lưỡng cực đạt 2,21 D.
Mật độ electron phân bố trên dị vòng không đồng đều: vị trí $\text{C}_4$ có mật độ electron cao nhất ($-0,107$), trong khi các vị trí khác mang điện tích dương hoặc âm nhỏ hơn. Do đó, phản ứng thế electrophin trên vòng pyrazole luôn ưu tiên xảy ra tại vị trí $\text{C}_4$.
Hợp chất pyrazole có khả năng tạo liên kết hydro liên phân tử mạnh mẽ. Tùy thuộc vào kích thước và vị trí nhóm thế, các cấu trúc liên kết hydro có thể tồn tại ở các dạng: monomer, dimer, trimer, tetramer, hexamer hoặc catemer (chuỗi dài). Ngoài ra, ở các dẫn xuất pyrazole bất đối xứng, hiện tượng hỗ biến (tautome hóa) diễn ra nhanh chóng giữa vị trí $\text{N}_1$ và $\text{N}_2$ thông qua liên kết hydro, dẫn đến sự tồn tại cân bằng giữa các dạng đồng phân như 3-metylpyrazole và 5-metylpyrazole (được ký hiệu chung là 3(5)-metylpyrazole).
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và phân tích
Nghiên cứu sử dụng các phương pháp hóa học thực nghiệm và công cụ phân tích cấu trúc:
- Phương pháp tổng hợp hóa học: Áp dụng phản ứng este hóa có hồi lưu lôi cuốn dung môi tách nước, phản ứng ngưng tụ Claisen tạo hợp chất 1,3-dicacbonyl trong môi trường kiềm mạnh ($\text{C}_2\text{H}_5\text{ONa}$), phản ứng đóng vòng tạo dị vòng pyrazole và chuyển hóa nhóm este thành hydrazit bằng hydrazin hydrat, phản ứng ngưng tụ tạo hydrazon ($N$-thế), và phản ứng đóng vòng oxadiazolin bằng anhydrit axetic.
- Phương pháp tinh chế: Sử dụng kỹ thuật kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi thích hợp (etanol, dioxan - nước, nước - DMF, dioxan - etanol).
- Phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy: Đo trên thiết bị đo điểm chảy vi lượng tự động FP62 Mettler Toledo tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
- Phương pháp phổ hồng ngoại (FT-IR): Ghi phổ trên máy FTIR-8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén $\text{KBr}$ tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
- Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$): Ghi trên máy Bruker AC 500 MHz, sử dụng dung môi đimetylsunfoxit đơterơ hóa ($\text{DMSO-}d_6$), thực hiện tại Phòng Cộng hưởng từ hạt nhân, Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).
Nội dung chính theo từng chương
Chương I: Tổng quan
Chương I hệ thống hóa các tư liệu khoa học liên quan đến cấu trúc, phương pháp tổng hợp và ứng dụng của dị vòng pyrazole:
- Cấu trúc điện tử và tính chất hóa lý: Trình bày chi tiết độ dài liên kết (dao động từ 133,1 đến 141,6 pm), góc liên kết ($104,1^\circ$ đến $113,1^\circ$), hiện tượng phân bố mật độ điện tích, các dạng kết hợp liên kết hydro và hiện tượng hỗ biến tautome của vòng pyrazole.
- Các phương pháp tổng hợp dị vòng pyrazole:
- Phương pháp 1: Phản ứng giữa hợp chất 1,3-dicacbonyl và hydrazin (hoặc dẫn xuất). Đây là phương pháp phổ biến nhất. Các 1,3-dixeton đối xứng cho một sản phẩm duy nhất, trong khi các 1,3-dicacbonyl bất đối xứng thường tạo hỗn hợp hai đồng phân vị trí.
- Phương pháp 2: Phản ứng của hydrazin với hợp chất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no. Bao gồm dẫn xuất etilenic (tạo pyrazolin trước khi oxy hóa thành pyrazole) và dẫn xuất axetilenic.
- Phương pháp 3: Phản ứng cộng hợp 1,3-lưỡng cực của hợp chất diazo. Tác dụng giữa diazometan hoặc diazoankan với axetilen, ankin hoặc olephin hoạt hóa.
- Các phương pháp tổng hợp hiện đại khác: Phương pháp ngưng tụ có xúc tác phức paladi $\text{Pd}(\text{PPh}_3)_4$ (F. Hu 2006, H. Zhang 2008, M. Mori 2005), xúc tác phức đồng $\text{CuI}$ (R. Buchwald 2006), thơm hóa bằng than hoạt tính và $\text{O}_2$ (N. Hayashi 2004), hoặc tạo muối enolat bằng $\text{LiHMDS}$ (S. Natarajan 2006).
- Ứng dụng thực tiễn của dị vòng pyrazole:
- Trong y dược: Là cấu tử hoạt tính trong các thuốc hạ sốt, giảm đau cổ điển (Antipyrin, Pyramidon, Analgin), thuốc kháng khuẩn kéo dài (Orisul), các phức hợp Curcumin - pyrazole chống oxy hóa, trị sốt rét, và các dẫn xuất amit của axit pyridazinylaxetic có hoạt tính ức chế viêm tương tự aspirin và indometaxin.
- Trong công nghiệp phẩm nhuộm: Các chất màu azo chứa pyrazole như Tartrazin (chất màu vàng thực phẩm và dệt nhuộm), Xylen, Crom B.
- Trong nông nghiệp: Các hoạt chất diệt côn trùng như Isolan, Pyrolan, Pyrazoxon.
- Trong tổng hợp hữu cơ: Đóng vai trò chất trung gian để phát triển các khung đa dị vòng ngưng tụ hoặc liên kết như pyrazolotriazin, 1,3,4-thiadiazol và 1,3,4-oxadiazolin.
Chương II: Thực nghiệm
Chương II mô tả chi tiết các bước tiến hành tổng hợp, điều kiện phản ứng, hóa chất và thiết bị:
- Tổng hợp dietyl oxalat: Đun hồi lưu 42 g axit oxalic với 82 ml etanol khan và 90 ml benzen trong 14–15 giờ. Sử dụng benzen làm dung môi tạo hỗn hợp đẳng phí lôi cuốn hơi nước qua ống bẫy nước nhằm dịch chuyển cân bằng este hóa. Cất loại benzen ở $80^\circ\text{C}$, thu sản phẩm este tinh khiết ở nhiệt độ sôi $184\text{--}186^\circ\text{C}$.
- Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1): Cho 1,15 g natri hòa tan hoàn toàn trong 35 ml etanol khan để tạo $\text{C}_2\text{H}_5\text{ONa}$. Cho từ từ 8,26 g 4-nitroaxetophenon ($0,05\text{ mol}$) và 6,7 ml dietyl oxalat vào bình phản ứng. Khuấy ở nhiệt độ thấp 1 giờ, khuấy tiếp 8 giờ và để yên 24 giờ. Axit hóa bằng 100 ml dung dịch $\text{HCl } 2\text{M}$, lọc lấy kết tủa màu nâu đỏ, kết tinh lại bằng etanol; thu được sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy $115\text{--}116^\circ\text{C}$.
- Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit (2): Hòa tan 5,3 g hợp chất (1) ($0,02\text{ mol}$) trong 25 ml etanol khan, bổ sung 8,5 ml hydrazin hydrat 80% (tỷ lệ mol 1:8). Đun hồi lưu 6 giờ, làm nguội, lọc chất rắn màu vàng và kết tinh lại bằng hệ dung môi dioxan : nước (1:1). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy $170\text{--}172^\circ\text{C}$.
- Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit $N$-thế (3a–f): Đun hồi lưu $0,005\text{ mol}$ hydrazit (2) với $0,005\text{ mol}$ andehit thơm tương ứng trong dioxan trong thời gian 4 giờ. Lọc kết tủa và kết tinh lại bằng hỗn hợp nước : $\text{DMF}$ (1:2).
| Hợp chất | Nhóm thế -R trên andehit thơm | Trạng thái, màu sắc | Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) | Hiệu suất (%) |
|---|---|---|---|---|
| 3a | 5-Br, 2-OH | Dạng bột, màu trắng | 203–205 | 65,5 |
| 3b | 4-$\text{OCH}_3$ | Dạng bột, màu vàng nhạt | 184–186 | 60,5 |
| 3c | 4-$\text{N}(\text{CH}_3)_2$ | Dạng bột, màu đỏ da cam | 206–208 | 61,5 |
| 3d | 4-Cl | Dạng bột, màu vàng | 200–202 | 59,4 |
| 3e | 4-$\text{NO}_2$ | Dạng bột, màu vàng | 194–195 | 57,4 |
| 3f | 4-$\text{CH}_3$ | Dạng bột, màu vàng | 199–200 | 60,3 |
- Tổng hợp dẫn xuất dị vòng 1,3,4-oxadiazolin (4b, 4c): Đun hồi lưu $0,01\text{ mol}$ dẫn xuất hydrazit $N$-thế (3b hoặc 3c) với 8 ml anhydrit axetic $(\text{CH}_3\text{CO})_2\text{O}$ trong 4 giờ. Đổ hỗn hợp vào nước lạnh, lọc rửa kết tủa và kết tinh lại bằng hỗn hợp dioxan : etanol (1:1).
| Hợp chất | Nhóm thế -R | Trạng thái, màu sắc | Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) | Hiệu suất (%) |
|---|---|---|---|---|
| 4b | 4-$\text{OCH}_3$ | Dạng bột, màu trắng | 206–208 | 45,0 |
| 4c | 4-$\text{N}(\text{CH}_3)_2$ | Dạng bột, màu vàng chanh | 212–214 | 52,0 |
Chương III: Kết quả và thảo luận
Chương III biện giải cơ chế hình thành các hợp chất và phân tích dữ liệu phổ để xác định cấu trúc:
1. Cơ chế phản ứng este hóa và ngưng tụ Claisen
- Tổng hợp dietyl oxalat: Axit oxalic là axit tương đối mạnh ($\text{p}K_1 = 1,23$; $\text{p}K_2 = 4,19$) và có tính khử. Nếu sử dụng xúc tác $\text{H}_2\text{SO}_4$ đặc thông thường, axit sunfuric sẽ oxy hóa axit oxalic làm suy giảm nghiêm trọng hiệu suất. Do đó, phản ứng được thực hiện bằng cơ chế tự xúc tác bởi chính axit oxalic, kết hợp tách nước liên tục bằng hệ dung môi benzen.
- Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1): Phản ứng diễn ra theo cơ chế ngưng tụ Claisen. Ion etylat ($\text{C}_2\text{H}_5\text{O}^-$) tách proton $\alpha$ linh động của nhóm $-\text{COCH}_3$ trên 4-nitroaxetophenon, tạo thành cacbanion $-\text{COCH}_2^-$. Tác nhân cacbanion này tấn công nucleophin vào nhóm cacbonyl của dietyl oxalat, sau đó tách phân tử $\text{C}_2\text{H}_5\text{O}^-$ để tạo hợp chất 1,3-dioxo (1).
2. Cơ chế khép vòng pyrazole và hình thành hydrazit (2)
Phản ứng giữa hợp chất (1) và hydrazin hydrat diễn ra đồng thời qua hai giai đoạn theo cơ chế cộng nucleophin ($A_N$):
- Khép vòng pyrazole: Nhóm $-\text{NH}_2$ của hydrazin tấn công vào nhóm cacbonyl dương điện hơn, tạo liên kết $\text{C=N}$ và tách 1 phân tử nước. Tiếp đó, nhóm $\text{-NH-}$ còn lại tấn công vào nhóm cacbonyl thứ hai, đóng vòng năm cạnh và tách tiếp phân tử nước thứ hai. Do hợp chất 1,3-dicacbonyl là bất đối xứng, phản ứng tạo ra hỗn hợp hai đồng phân vị trí: 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit (sản phẩm chính) và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazit (sản phẩm phụ).
- Tạo nhóm chức hydrazit: Phân tử hydrazin thứ hai tấn công nucleophin vào nhóm cacbonyl este ($-\text{COOC}_2\text{H}_5$), sau đó loại bỏ phân tử etanol ($\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$) để tạo dẫn xuất carbohydrazit ($-\text{CONHNH}_2$).
Để nâng cao hiệu suất, hydrazin hydrat được dùng dư theo tỷ lệ mol 1:8 và được chia thành nhiều đợt nhằm duy trì môi trường kiềm yếu, tránh môi trường bazơ quá mạnh làm thủy phân nhóm este.
3. Biện giải dữ liệu phổ FT-IR và $^1\text{H-NMR}$
-
Phổ FT-IR của chất (1):
- Vân hấp thụ ở $3124\text{ cm}^{-1}$: Dao động hóa trị của liên kết $\text{C}_{\text{sp}2}\text{-H}$ vòng thơm.
- Vùng $3000\text{--}2850\text{ cm}^{-1}$: Dao động hóa trị của liên kết $\text{C-H}$ no (nhóm etyl).
- Vân đôi ở $1728$ và $1718\text{ cm}^{-1}$: Dao động hóa trị của liên kết $-\text{C=O}$ este và xeton liên hợp.
- Vân ở $1578\text{ cm}^{-1}$: Dao động hóa trị $\text{C=C}$ vòng thơm.
- Vân ở $1522\text{ cm}^{-1}$: Dao động hóa trị của nhóm $-\text{NO}_2$ liên kết trực tiếp với nhân thơm.
-
Phổ FT-IR của hydrazit pyrazole (2):
- Vân ở $1690\text{ cm}^{-1}$: Dao động hóa trị của liên kết $>\text{C=O}$ hydrazit (tần số giảm rõ rệt so với $1728\text{ cm}^{-1}$ của este do hiệu ứng liên hợp mạnh với đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ).
- Vân đôi nhọn ở $3192$ và $3123\text{ cm}^{-1}$: Dao động hóa trị của nhóm $-\text{NH}_2$ và $\text{N-H}$.
- Vân ở $3080\text{ cm}^{-1}$: Dao động $\text{C}_{\text{sp}2}\text{-H}$.
- Vân ở $1645$ và $1601\text{ cm}^{-1}$: Dao động của liên kết $\text{C=N}$ và $\text{C=C}$ trên dị vòng pyrazole.
-
Phổ $^1\text{H-NMR}$ của hydrazit pyrazole (2):
- Tín hiệu ở $\delta = 8,01\text{--}8,06\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, doublet, $^3J = 8,5\text{ Hz}$) và $\delta = 8,31\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, doublet, $^3J = 8,0\text{ Hz}$): Quy kết cho các proton $\text{H}{3,4}$ và $\text{H}{1,2}$ trên vòng benzen. Do nhóm $-\text{NO}2$ hút electron mạnh, proton $\text{H}{1,2}$ bị dịch chuyển về phía trường yếu hơn ($\delta$ lớn hơn).
- Tín hiệu tù rộng tại $\delta = 9,49\text{ ppm}$ và $\delta = 9,87\text{ ppm}$ (tổng cường độ $1\text{H}$): Quy kết cho proton $\text{H}_5$ trên dị vòng pyrazole. Sự xuất hiện của hai tín hiệu này với tỷ lệ tích phân xấp xỉ 7:3 chứng minh sự tồn tại của hai đồng phân vị trí trong hỗn hợp sản phẩm.
- Tín hiệu singlet ở $\delta = 14,00\text{ ppm}$ ($1\text{H}$): Proton nhóm $\text{N-H}$ của vòng pyrazole ($\text{H}_7$).
- Tín hiệu singlet ở $\delta = 7,36\text{ ppm}$ ($1\text{H}$): Proton tại vị trí $\text{C}_4$ của dị vòng pyrazole ($\text{H}_6$).
- Tín hiệu tù rộng ở $\delta = 4,56\text{ ppm}$ ($2\text{H}$): Quy kết cho hai proton của nhóm $-\text{NH}_2$ trên mạch hydrazit.
-
Phổ FT-IR của dãy hydrazit $N$-thế (3a–f):
- Xuất hiện dải hấp thụ trong vùng $3110\text{--}3200\text{ cm}^{-1}$ ($\text{N-H}$ liên kết), vùng $2850\text{--}2950\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}_{\text{sp}3}\text{-H}$), vùng $1670\text{--}1700\text{ cm}^{-1}$ ($>\text{C=O}$ amit), và vùng $1600\text{--}1620\text{ cm}^{-1}$, $1510\text{--}1520\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C=N}$ và $\text{C=C}$ thơm).
- Dẫn xuất 3a xuất hiện thêm dải hấp thụ tù rộng có đỉnh tại $3489\text{ cm}^{-1}$ (đặc trưng cho nhóm $-\text{OH}$ tạo liên kết hydro nội phân tử) và vân ở $544\text{ cm}^{-1}$ (dao động hóa trị của liên kết $\text{C-Br}$).
Kết quả và đóng góp
Kết quả chính
- Đã thiết lập quy trình tổng hợp 2 giai đoạn điều chế este trung gian etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) ($t^\circ_{\text{nc}} = 115\text{--}116^\circ\text{C}$) và chất đầu 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit (2) ($t^\circ_{\text{nc}} = 170\text{--}172^\circ\text{C}$).
- Tổng hợp thành công dãy 6 dẫn xuất hydrazit $N$-thế (3a–f) với hiệu suất phản ứng đạt từ 57,4% đến 65,5%.
- Thực hiện thành công phản ứng đóng vòng tạo 2 dẫn xuất dị vòng kép pyrazole - 1,3,4-oxadiazolin (4b, 4c) với hiệu suất lần lượt đạt 45,0% và 52,0%.
- Xác lập và quy kết đầy đủ các tín hiệu phổ FT-IR và $^1\text{H-NMR}$ đặc trưng, chứng minh cấu trúc hóa học của các chất và xác định tỷ lệ tạo thành hỗn hợp hai đồng phân pyrazole bất đối xứng là 7:3.
Đóng góp khoa học
- Đóng góp vào ngân hàng dữ liệu hóa học hữu cơ thực nghiệm các quy trình tổng hợp chi tiết và số liệu phổ nghiệm của các dẫn xuất hydrazit $N$-thế mới chứa khung pyrazole mang nhóm thế 4-nitrophenyl.
- Cung cấp bằng chứng thực nghiệm rõ ràng về tỷ lệ đồng phân lập thể và cơ chế đóng vòng khi cho hydrazin tác dụng với hợp chất 1,3-dicacbonyl bất đối xứng.
- Mở ra hướng chuyển hóa mới từ hydrazit $N$-thế sang hệ đa dị vòng pyrazole - oxadiazolin có tiềm năng ứng dụng trong nghiên cứu dược chất.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
- Hạn chế: Quy trình đóng vòng tạo dẫn xuất 1,3,4-oxadiazolin mới chỉ dừng lại ở bước thử nghiệm trên 2 dẫn xuất (4b và 4c); chưa tiến hành phản ứng đóng vòng cho toàn bộ các chất còn lại trong dãy (3a, 3d, 3e, 3f). Nghiên cứu chưa thực hiện việc phân lập riêng rẽ hai đồng phân vị trí của hợp chất (2) bằng sắc ký cột.
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Hoàn thiện phản ứng đóng vòng oxadiazolin cho các dẫn xuất 3a, 3d, 3e, 3f để thu được trọn vẹn dãy dị vòng kép.
- Nghiên cứu điều kiện sắc ký để tách riêng từng đồng phân cấu tạo của dẫn xuất pyrazole.
- Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro (kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế enzyme và độc tế bào ung thư) đối với các dãy dẫn xuất đã tổng hợp.
Giá trị tham khảo
Tài liệu là nguồn tham khảo chuyên môn hữu ích cho:
- Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học: Tham khảo quy trình điều chế các hợp chất dị vòng thơm, phương pháp kiểm soát phản ứng ngưng tụ Claisen và phản ứng thế nucleophin.
- Cán bộ nghiên cứu tổng hợp hữu cơ: Tham khảo phương pháp nâng cao hiệu suất phản ứng este hóa tự xúc tác (tách nước đẳng phí bằng benzen) và kỹ thuật phân tích, quy kết các vân phổ FT-IR, độ dịch chuyển hóa học trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của các hệ dị vòng chứa nitơ.
Câu hỏi thường gặp
1. Tại sao phản ứng este hóa điều chế dietyl oxalat không sử dụng xúc tác axit sunfuric đặc?
Axit oxalic là axit hữu cơ có tính khử mạnh. Nếu sử dụng axit sunfuric đặc làm xúc tác ở nhiệt độ cao, $\text{H}_2\text{SO}_4$ đặc sẽ oxy hóa axit oxalic thành $\text{CO}_2$ và $\text{H}_2\text{O}$, làm phân hủy chất phản ứng và giảm mạnh hiệu suất tạo este. Do đó, phản ứng được tiến hành theo cơ chế tự xúc tác bởi chính axit oxalic kết hợp với việc dùng benzen để lôi cuốn và tách nước liên tục.
2. Phổ $^1\text{H-NMR}$ của hợp chất (2) chứng minh sự tồn tại của những đồng phân nào và tỷ lệ ra sao?
Do phản ứng khép vòng xuất phát từ hợp chất 1,3-dicacbonyl bất đối xứng (1), sản phẩm sinh ra gồm 2 đồng phân vị trí: 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit (đồng phân chính) và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohydrazit (đồng phân phụ). Trên phổ $^1\text{H-NMR}$, proton $\text{H}_5$ trên dị vòng pyrazole tách thành 2 mũi tù rộng rõ rệt ở $\delta = 9,49\text{ ppm}$ và $\delta = 9,87\text{ ppm}$ với tỷ lệ cường độ tích phân xấp xỉ 7:3, tương ứng với tỷ lệ mol của hai đồng phân trong hỗn hợp.
3. Tác giả đã áp dụng những giải pháp kỹ thuật nào để tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp hydrazit pyrazole (2)?
Để nâng cao hiệu suất, ba giải pháp kỹ thuật đã được áp dụng: (1) Dùng dư hydrazin hydrat theo tỷ lệ mol 1:8 so với este (1) để đảm bảo đủ tác nhân cho cả hai phản ứng khép vòng và thế nhóm este; (2) Cho từ từ hydrazin hydrat chia làm nhiều đợt để duy trì môi trường kiềm yếu, tránh môi trường kiềm mạnh gây thủy phân hủy este; (3) Sử dụng lượng etanol khan vừa đủ để hòa tan hoàn toàn chất phản ứng, tránh dùng quá dư làm cân bằng chuyển dịch theo chiều nghịch.
4. Phổ FT-IR của hợp chất (2) có những đặc trưng nào chứng minh sự chuyển hóa nhóm este thành hydrazit?
Trên phổ FT-IR của chất (2), vân hấp thụ của liên kết $>\text{C=O}$ dịch chuyển từ $1728\text{ cm}^{-1}$ (ở este 1) xuống $1690\text{ cm}^{-1}$ (ở hydrazit) do sự liên hợp mạnh của đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ với nhóm cacbonyl. Đồng thời, xuất hiện hai vân hấp thụ mạnh ở $3192\text{ cm}^{-1}$ và $3123\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho dao động tự do của nhóm $\text{-NH}_2$ và liên kết $\text{N-H}$.
5. Phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất dị vòng kép 1,3,4-oxadiazolin (4b, 4c) được thực hiện trong điều kiện nào và đạt hiệu suất bao nhiêu?
Phản ứng đóng vòng được thực hiện bằng cách đun hồi lưu $0,01\text{ mol}$ dẫn xuất hydrazit $N$-thế (3b hoặc 3c) với 8 ml anhydrit axetic $(\text{CH}3\text{CO})2\text{O}$ trong 4 giờ. Hiệu suất thu hồi sản phẩm sau khi kết tinh lại bằng hệ dung môi dioxan : etanol (1:1) đạt 45,0% đối với hợp chất 4b ($t^\circ{\text{nc}} = 206\text{--}208^\circ\text{C}$) và 52,0% đối với hợp chất 4c ($t^\circ{\text{nc}} = 212\text{--}214^\circ\text{C}$).
Kết luận
Khóa luận đã nghiên cứu và thực hiện thành công quy trình tổng hợp hữu cơ đa bước từ 4-nitroaxetophenon để tạo ra 10 hợp chất, bao gồm este 1,3-dioxo, 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit, 6 dẫn xuất hydrazit $N$-thế và 2 dẫn xuất chứa đồng thời dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazolin. Cấu trúc và độ tinh khiết của các sản phẩm được kiểm chứng đầy đủ thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ FT-IR và phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$. Công trình đã làm sáng tỏ cơ chế phản ứng ngưng tụ đóng vòng bất đối xứng tạo hỗn hợp đồng phân vị trí với tỷ lệ 7:3, cung cấp cơ sở dữ liệu thực nghiệm quan trọng phục vụ cho các nghiên cứu tiếp theo về hóa học dị vòng và sàng lọc hoạt tính sinh học.