Chương 1: TỔNG QUAN 1. Sơ lược về dị ứng thuốc 1. Phản ứng bất lợi do thuốc và phân loại Thuốc được xem là chất lạ đối với cơ thể, ngoài các tác dụng dược lý, thuốc có khả năng kích hoạt các phản ứng của cơ thể được biết đến dưới tên gọi chung “phản ứng bất lợi do thuốc” (Advesse Drug Reactions – ADR). ADR được định nghĩa là “một phản ứng có hại hoặc gây khó chịu đáng kể liên quan đến việc sử dụng một thuốc; tác dụng bất lợi thường dự đoán nguy cơ trong việc sử dụng ở tương lai và bảo đảm dự phòng, hoặc điều trị đặc hiệu, hoặc thay đổi liều lượng, hoặc thu hồi sản phẩm”[16].
ADR được chia làm 2 dạng là loại A và loại B.[17] Loại A bao gồm các phản ứng phụ thuộc liều thuốc (dose-dependent) và có thể dự đoán được dựa trên dược động học của thuốc. Phản ứng loại này chiếm đến 80% ADR. Loại B gồm các phản ứng “kì lạ” mang tính đặc ứng và không thể dự đoán được nếu chỉ dựa vào dược động học của thuốc. Dị ứng thuốc nằm trong loại phản ứng B của ADR.
Dị ứng thuốc là ADR chiếm đến 1/7 các trường hợp được báo cáo [17]. Dị ứng thuốc và phân loại Dị ứng thuốc xảy ra do hiện tượng kích hoạt quá mức hoặc đáp ứng không phù hợp của hệ miễn dịch và được phân loại dựa theo thời gian khởi phát triệu chứng, chất đáp ứng miễn dịch và kháng nguyên.[18], [19], [20] Dựa vào đáp ứng miễn dịch đặc trưng, các phản ứng dị ứng nói chung và dị ứng thuốc nói riêng được chia làm 4 nhóm theo Coombs và Gell. Phân loại các dạng dị ứng thuốc Loại Cơ chế miễn dịch Biểu hiện lâm sàng Phản ứng qua trung gian tế bào Phản vệ, phù mạch, mày đay, hen I mast phụ thuộc IgE (phản vệ) phế quản, viêm mũi dị ứng Phản ứng độc tế bào phụ thuộc Giảm các tế bào máu miễn dịch IIa kháng thể (kháng thể IgG/IgM); thường liên quan đến bổ thể Các phản ứng kích thích tế bào Bệnh Graves, mày đay mạn tính IIb phụ thuộc kháng thể vô căn (tự phát) Hoạt hóa bổ thể qua trung gian Bệnh huyết thanh, lupus do thuốc, III lắng đọng các phức hợp miễn dịch viêm mạch Hoạt hóa đại thực bào qua trung Đái tháo đường tuýp I, viêm da IVa gian tế bào Th1 tiếp xúc (với loại IVc), phản ứng test tuberculin Phản ứng viêm liên quan đến bạch Phát ban dát sẩn (Maculopapular IVb cầu ái toan qua trung gian tế bào Exanthema-MPE), DRESS, hen Th2 dai dẳng, viêm mũi dị ứng Các phản ứng qua trung gian tế SJS/TEN IVc bào T gây độc Phản ứng viêm bạch cầu trung tính AGEP, bệnh Behcet IVd qua trung gian tế bào T 1. Dị ứng nặng do thuốc chống động kinh 1.
Phân loại và cấu trúc thuốc chống động kinh 1. Phân loại thuốc chống động kinh Nhiều loại thuốc chống động kinh (Antiepileptic Drug - AED) đã được phát triển và được lựa chọn để điều trị bệnh động kinh và một số bệnh lý tâm thần kinh khác. Phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ Thế hệ Khoảng thời gian Tên thuốc sử dụng Một Hơn 100 năm Benzodiazepin, carbamazepin, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin, primidone, valproate Hai ≥ 20 năm Felbamat, gabapentin, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepin, pregabalin, tiagabin, topiramat, vigabatrin, zonisamide Ba < 10 năm Eslicarbazepin, lacosamide, perampanel, retigabin, rufinamid, stiripentol 1. Cấu trúc thuốc chống động kinh và mối liên quan với SCARs Cơ chế tại sao AED gây ra phản ứng da nặng do thuốc đến nay vẫn chưa được hiểu rõ.
Trong ba thế hệ của thuốc chống động kinh nói trên có chứa các thuốc được chuyển hóa bằng cách hydroxyl hóa vòng thơm (aromatic) (ví dụ, phenytoin, primidone, zonisamide, carbamazepin, lamotrigine, phenobarbital, felbamate và oxcarbazepin) và do đó, được gọi là AED vòng thơm. Một trong những giả thuyết được ủng hộ nhất là do các AED có cấu trúc chứa vòng thơm có thể tạo thành dạng trung gian arene oxit (Hình 1.[22] Sản phẩm của phản ứng hóa học này có thể trở thành chất sinh miễn dịch thông qua tương tác với protein hoặc các đại phân tử tế bào theo giả thuyết hapten, cho thấy rằng sự giống nhau về cấu trúc này giữa các AED có thể gây ra các phản ứng quá mẫn. Giả thuyết này ban đầu dựa trên các báo cáo trường hợp ngẫu nhiên và các thí nghiệm in-vitro.[23] Các nghiên cứu sau đó cũng rất ủng hộ giả thuyết này. Cho đến nay, đã có nhiều nghiên 6 cứu quan sát hoặc thực nghiệm in-vivo để đánh giá mối liên hệ giữa sự hiện diện của vòng thơm trong cấu trúc AED và các phản ứng trên da [24].
Con đường chuyển hóa có thể tạo ra các chất chuyển hóa gây độc của thuốc chống động kinh có vòng thơm [22] Nói chung, các phân tử nhỏ có trọng lượng phân tử < 1kDa không thể trực tiếp tạo ra phản ứng miễn dịch. AED cũng thuộc nhóm thuốc phân tử nhỏ. AED có thể gây ra phản ứng dị ứng thông qua mô hình hapten hoặc mô hình tương tác dược lý (mô hình p-i). Năm 1974, quá trình chuyển hóa hình thành arene oxit đã được mô tả.
Theo nghiên cứu này, arene oxit là nguyên nhân gây ra tính độc và gây ung thư của hydrocacbon thơm. Các nghiên cứu khác cho thấy sự mẫn cảm chéo đã được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng AED vòng thơm. Tỷ lệ phản ứng chéo giữa các AED có vòng thơm đã được báo cáo rất cao, tới 80% trong một thử nghiệm in vitro. Cấu trúc của các thuốc chống động kinh vòng thơm và không chứa vòng thơm được mô tả trong Hình 1.
Cấu trúc các thuốc động kinh vòng thơm Hình 1. Cấu trúc các thuốc chống động kinh không vòng thơm 1. Cơ chế bệnh sinh của phản ứng da nặng do thuốc Theo phân loại của Gell và Coombs, SCARs thuộc nhóm quá mẫn chậm tuýp IV (Hình 1.[27] Các phản ứng tuýp IV là các phản ứng qua trung gian tế bào T xảy ra chậm, vài ngày đến vài tuần sau lần đầu tiên tiếp xúc với thuốc. Mô hình đề xuất cho sự hình thành miễn dịch của các phản ứng da nặng do thuốc.
Các tế bào T đặc hiệu với thuốc giải phóng các protein phân giải tế bào và các chất trung gian gây viêm khác. Phân loại Gell và Coombs sửa đổi dựa theo các tế bào tác động và các cytokine liên quan.[27] Trong khi các cơ chế bệnh sinh miễn dịch cơ bản vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, việc trình diện thuốc bởi các phân tử kháng nguyên bạch cầu người (HLA) lớp I và sự kích hoạt, nhân rộng dòng tế bào T CD8+ sau đó dường như là cần thiết để kích hoạt các đáp ứng miễn dịch. Hầu hết các thuốc là các phân tử nhỏ không thể gây phản ứng dị ứng độc lập. Có nhiều mô hình khác nhau tồn tại để giải thích về cách các phân tử nhỏ tương tác với tế bào T và kích hoạt các phản ứng miễn dịch, bao gồm: - Mô hình hapten- prohapten - Mô hình tương tác dược lý hay mô hình p-i - Mô hình biến đổi peptid - Giả thuyết nguy hiểm - Mô hình miễn dịch dị loài Vai trò của phân tử HLA trong cơ chế bệnh sinh SCARs được thể hiện chủ yếu trong mô hình hapten – prohapten, mô hình p-i và mô hình biến đổi peptid (Hình 1.
Cơ chế bệnh sinh của phản ứng da nặng (A) Minh họa giả thuyết Hapten và Pro-hapten. Trong mô hình này, thuốc (VD: Piperacillin) được xử lý nội bào và trình diện trên bề mặt của APC thông qua phức hợp MHC lớp I. Trên thực tế, thuốc liên kết với peptide hoặc protein nội sinh bằng các liên kết hóa trị. (B) cho thấy mô hình P-I.
Trong mô hình này, thuốc hoặc chất chuyển hóa của chúng (VD: CBZ hoặc Allopurinol) có thể liên kết trực tiếp với TCR bằng liên kết không hóa trị mà không có quá trình xử lý nội bào của thuốc. (C) cho thấy mô hình biến đổi peptide. Trong mô hình này, thuốc (VD: abacavir) có thể liên kết với MHC (rãnh liên kết peptide) và điều này dẫn đến sự thay đổi thành phần peptide. Các yếu tố kích thích, bao gồm cả nhiễm trùng hoặc tái hoạt virus, có thể tham gia vào cơ chế gây bệnh, kèm theo sự trao đổi chéo giữa tế bào đuôi gai và tế bào diệt tự nhiên.
Từ đó, các kiểu hình lâm sàng khác nhau của SCAR sẽ được hình thành tùy theo các tế bào chủ chốt và các cytokine liên quan. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng da nặng do thuốc Tổn thương da do thuốc có biểu hiện lâm sàng đa dạng, từ nhẹ như phản ứng đỏ da cho đến diễn biến nguy kịch, nguy cơ tử vong cao. Các phản ứng da nhẹ thường gặp là mày đay, phát ban dát sẩn (Maculopapular Exanthem – MPE) có thể là biểu hiện ban đầu của các phản ứng da nặng (Severe Cutaneous Adverse Reactions - SCARs) do thuốc.[29] SCARs bao gồm SJS, TEN, hội chứng chuyển tiếp SJS/TEN, DRESS, AGEP.[5], [6] Đây là các phản ứng quá mẫn loại IV với thuốc theo phân loại của Gell và Coombs, có thể đe dọa tính mạng người bệnh. SCARs có thể gặp ở cả người lớn và trẻ em.
Ở trẻ em, các phản ứng da chiếm khoảng 35% các tác dụng phụ do thuốc, trong đó SCARs chiếm khoảng 2 – 6.[7] Mặc dù hiếm gặp, SCARs gây tổn thương da và niêm mạc nghiêm trọng, có thể gây tổn thương các cơ quan, nội tạng, thậm chí tử vong. Tỉ lệ tử vong ở trẻ bị SCARs khoảng dưới 5% với AGEP, 1 – 5% cho SJS, 10% với DRESS, lên đến 25 – 35% ở trẻ mắc TEN. Phát ban dát sẩn (Maculopapular Exanthem – MPE) Phát ban dát sẩn là tổn thương da hay gặp nhất trong số các tổn thương da do thuốc, chiếm từ 31 – 95% các tổn thương da do thuốc.[30] Xuất hiện sau từ 7 đến 14 ngày sau dùng thuốc ở bệnh nhân chưa có mẫn cảm. Với người bệnh mẫn cảm thì có thể xuất hiện sớm sau từ 6 đến 12 tiếng sau khi dùng thuốc.
Tổn thương ban đầu điển hình có dạng ban màu hồng nhạt, giống màu cá hồi, sau đó có thể tiến triển thành ban sẩn, lan tỏa rồi hợp lại với nhau. Thường khởi phát từ vùng thân mình rồi lan ra mặt và chi, đối xứng. Tổn thương cũng có thể gặp ở vùng da chuyển tiếp (nách, khoeo, khuỷu tay. Bệnh nhân cũng có thể ngứa và sốt.
Niêm mạc thường không bị ảnh hưởng, tuy nhiên cũng có trường hợp niêm mạc đỏ (không phồng rộp). Thời gian từ khi 11 bệnh khởi phát đến khi khỏi thường là 2 tuần, ban chuyển màu nâu đỏ rồi bong vảy. SJS và TEN Chỉ số ngày: SJS và TEN xuất hiện trong vòng 4 tuần (4-28 ngày) sau khi bắt đầu dùng thuốc.