I. Tổng Quan Nghiên Cứu Về Hợp Chất 1 3 4 Thiadiazine
Các hợp chất monosaccharide có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử có hệ thống liên hợp. Các 1,3,4-Thiadiazine có nhiều hoạt tính sinh học hữu ích. Các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp, nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Trong những năm qua, những hợp chất mesoionic đã được tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lưỡng cực trong phân tử.
1.1. Cấu trúc phân tử đặc trưng của 1 3 4 Thiadiazine
Syndnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Syndnone được nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lượng lớn syndnone được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống virus, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… Các hoạt tính sinh học của syndnone được giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kích thước tương đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng đều.
1.2. Tầm quan trọng của 1 3 4 Thiadiazine trong dược phẩm
Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hưởng của syndnone có tác dụng đáng kể trong sự tương tác của nó với các phân tử sinh học. Từ khi được Earl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, syndnone đã luôn nhận được sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đưa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của syndnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, syndnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử syndnone. Mặt khác, syndnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pyrazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng.
II. Tính Chất Hóa Học 1 3 4 Thiadiazine Phân Tích Chi Tiết
Với hy vọng rằng, một hợp chất Thiadiazine có chứa cả hai hợp phần syndnone và thiosemicarbazid của monosaccharide trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất Thiadiazine, luận văn Thạc sĩ với đề tài là “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số 4-acetylsyndnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm các nhiệm vụ chính như sau: tổng hợp các hợp chất 3-(Γ-phenyl)syndnone đi từ các aniline thế qua các hợp chất N-(Γ-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(Γ-phenyl)glycine tương ứng.
2.1. Phân tích cấu trúc phổ của 1 3 4 Thiadiazine
Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsyndnone)-6H-1,3,4-Thiadiazine. Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất Thiadiazine đã tổng hợp được. Syndnone là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà syndnone thường được gọi là hợp chất mesoionic. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lý nhất cho các hợp chất này.
2.2. Phản ứng hóa học đặc trưng của 1 3 4 Thiadiazine
Mặc dầu vậy, syndnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolat ngoài vòng. Các dạng mô tả cấu tạo thành ở thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng. Điều này được khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của syndnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxy ngoài vòng.
III. Phương Pháp Tổng Hợp 1 3 4 Thiadiazine Hướng Dẫn Chi Tiết
Nhiều syndnone được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Syndnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy syndnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy.
3.1. Quy trình tổng hợp 1 3 4 Thiadiazine nhiều bước
Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy syndnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinehydrazin. Một dạng phân hủy khác của syndnone được phát hiện bởi Puranik và Sushitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-bromosyndnonetạo thành glycineamid với hiệu suất đáng kể. Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng syndnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil.
3.2. Các chất xúc tác sử dụng trong tổng hợp 1 3 4 Thiadiazine
Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: Thế electrophil của vòng thơm; Deproton hóa sau đó cộng electrophil. Nhìn chung, các cơ chất syndnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et20 và aceton.
IV. Hoạt Tính Sinh Học 1 3 4 Thiadiazine Kháng Khuẩn Ung Thư
Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxocarbenium để tạo thành (2). Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid (4-(tetra-O-clo và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với clorosulfonyl isocyanatetạo thành syndnone một lần thế. Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển.
4.1. 1 3 4 Thiadiazine và khả năng kháng khuẩn kháng nấm
Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen syndnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp: Cả N-alkyl và N-aryl syndnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt. Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất của syndnone. Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng brom hóa của vòng syndnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl.
4.2. Tiềm năng điều trị ung thư của 1 3 4 Thiadiazine
Phản ứng lithi hóa syndnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của syndnone là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với N-butyl lithi.
V. Ứng Dụng Y Học 1 3 4 Thiadiazine Điều Trị Bệnh Truyền Nhiễm
Một vài phương pháp để loại Br khỏi syndnone đã được phát hiện. Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl syndnone. Họ tìm ra rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nước, tái tạo lại được syndnone k0 thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ bromo có thể thực hiện được bằng hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thioresolat.
5.1. Vai trò 1 3 4 Thiadiazine trong phát triển thuốc mới
Mặc dù hiệu suất không được nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl syndnone 1. Tien đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi một loạt các syndnone: Toàn bộ quá trình brom hóa và loại bromo đã được sử dụng như một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl syndnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa BO có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác nhau.
5.2. Nghiên cứu lâm sàng về 1 3 4 Thiadiazine
Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn. Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một phương thức aryl hóa, alkenynyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của syndnone. Nhiều dẫn xuất thơm của iod và bromo có thể phản ứng cho hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã được nối vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá cao.
VI. Tương Lai Nghiên Cứu Ứng Dụng 1 3 4 Thiadiazine Y Học
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của syndnone là pứ cộng đóng vòng với alkynyl. Quá trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng hợp-đóng vòng phù hợp với một loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng như là các chất có chứa nhóm chức rượu, acetal, acyl và ester.
6.1. Hướng phát triển dược chất mới từ 1 3 4 Thiadiazine
Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kỹ lưỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các syndnone và alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hướng phản ứng.
6.2. Đánh giá độc tính và tác dụng phụ của 1 3 4 Thiadiazine
Phản ứng cộng đóng vòng của syndnone thường được tiến hành với các alkyn thiếu hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết ba carbon-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao như dienophil, dimethyl acetylene dicarboxylate phản ứng dễ dàng với C4 thế syndnone, và tính chất này đã được tận dụng để tổng hợp N các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức: Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì chúng cung cấp một phương pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của sản phẩm pyrazole.
