Tổng Hợp và Nghiên Cứu Dẫn Xuất Este của 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione

Khóa luận trình bày nghiên cứu dẫn xuất este của 3 hydroxymethyl 2 benzothiazolione trong hóa học tổng hợp, mang lại ứng dụng tiềm năng.

• Tác giả: Phan Thị Mộng Tuyến
• Người hướng dẫn: Thầy Hồ Xuân Đậu
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP. HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp và Nghiên Cứu Dẫn Xuất Este của 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione
• Loại tài liệu: luận văn
• Năm xuất bản: 1999 - 2003
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 1. PHẦN I: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG HỢP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC TÍNH CHẤT
• 1.2. NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG CỦA BENZOTHIAZOLE VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT
• 1.2.1. Trong lĩnh vực cao su
• 1.2.2. Trong lĩnh vực xi mạ
• 1.2.3. Trong lĩnh vực thuốc thử hữu cơ và phức chất
• 1.2.4. Trong lĩnh vực phẩm màu và nhiếp ảnh
• 1.2.5. Hoạt tính sinh học
• 2. PHẦN II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM
• 2.2. QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP
• 2.2.1. Tổng hợp 2 - MBT tinh khiết
• 2.2.2. Tổng hợp 2- hydroxybenzothiazole
• 2.2.3. Tổng hợp 3-hydroxymetyl-2-benzothiazolione
• 2.2.4. Tổng hợp 3-axetometyl-2-benzothiazolione
• 2.2.5. Tổng hợp 3-benzoyloxymetyl-2-benzothiazolione
• 2.2.6. Tổng hợp 3-cloruaaxetometyl-2-benzothiazolione
• 2.2.7. Tổng hợp 3-tricloaxetometyl-2-benzothiazolione
• 2.3. NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ TÍNH CHẤT
• 2.3.1. Nhiệt nóng chảy
• 2.3.2. Phổ hồng ngoại
• 3. PHẦN III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Quá trình tổng hợp và hiệu suất phản ứng
• 3.2. Nhiệt nóng chảy và phổ hồng ngoại
• 3.3. Các ý kiến và hướng nghiên cứu tiếp theo
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất Este Của 3 Hydroxymethyl 2 Benzothiazolione

Nghiên cứu về 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione và các dẫn xuất este của nó đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Este là một nhóm hợp chất quan trọng trong hóa học, có nhiều ứng dụng trong công nghiệp và y dược. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất este từ 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất của chúng mà còn mở ra nhiều cơ hội ứng dụng thực tiễn.

1.1. Định Nghĩa và Tính Chất Của Este

Este là hợp chất được hình thành từ phản ứng giữa axit và alcol. Chúng có tính chất hóa học đặc trưng và thường được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Các dẫn xuất este của 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione có thể mang lại những tính chất mới, mở rộng khả năng ứng dụng của chúng.

1.2. Lịch Sử Nghiên Cứu Về Benzothiazole

Benzothiazole và các dẫn xuất của nó đã được nghiên cứu từ lâu, với nhiều ứng dụng trong công nghiệp và y dược. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các dẫn xuất ở vị trí thứ 2 và 3 của benzothiazole có hoạt tính sinh học cao, điều này làm tăng giá trị nghiên cứu về 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione.

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Dẫn Xuất Este

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc nghiên cứu và tổng hợp dẫn xuất este từ 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề như độ tinh khiết của sản phẩm, hiệu suất phản ứng và tính ổn định của các hợp chất là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Vấn Đề Về Độ Tinh Khiết Của Sản Phẩm

Độ tinh khiết của các dẫn xuất este là một yếu tố quan trọng trong nghiên cứu. Việc tách chiết và tinh chế các hợp chất này có thể gặp khó khăn, ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.

2.2. Hiệu Suất Phản Ứng Thấp

Một trong những thách thức lớn trong tổng hợp dẫn xuất este là hiệu suất phản ứng thường không cao. Điều này có thể dẫn đến việc tiêu tốn nhiều thời gian và tài nguyên trong quá trình nghiên cứu.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Este Từ 3 Hydroxymethyl 2 Benzothiazolione

Để tổng hợp dẫn xuất este từ 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione, nhiều phương pháp khác nhau đã được áp dụng. Các phương pháp này không chỉ giúp tối ưu hóa quy trình tổng hợp mà còn nâng cao hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm.

3.1. Phương Pháp Este Hóa Truyền Thống

Phương pháp este hóa truyền thống thường được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất este. Phản ứng giữa axit và alcol trong điều kiện thích hợp có thể tạo ra các sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao.

3.2. Phương Pháp Sử Dụng Xúc Tác

Sử dụng xúc tác trong quá trình tổng hợp có thể giúp tăng cường hiệu suất phản ứng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc áp dụng xúc tác thích hợp có thể cải thiện đáng kể độ tinh khiết và hiệu suất của các dẫn xuất este.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Dẫn Xuất Este

Các dẫn xuất este từ 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione có nhiều ứng dụng trong thực tiễn, đặc biệt trong lĩnh vực công nghiệp và y dược. Chúng có thể được sử dụng làm chất xúc tác, chất chống oxi hóa, và trong sản xuất thuốc.

4.1. Ứng Dụng Trong Ngành Công Nghiệp

Dẫn xuất este có thể được sử dụng trong nhiều quy trình công nghiệp, từ sản xuất cao su đến chế biến thực phẩm. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện chất lượng sản phẩm và hiệu suất sản xuất.

4.2. Ứng Dụng Trong Y Dược

Nhiều dẫn xuất este từ 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione đã được nghiên cứu và chứng minh có hoạt tính sinh học cao. Chúng có thể được phát triển thành các loại thuốc mới, mang lại lợi ích cho sức khỏe con người.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất Este

Nghiên cứu và tổng hợp dẫn xuất este từ 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione là một lĩnh vực đầy tiềm năng. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng với các phương pháp nghiên cứu hiện đại, khả năng ứng dụng của các dẫn xuất này trong thực tiễn là rất lớn.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Tương lai của nghiên cứu về dẫn xuất este từ 3-Hydroxymethyl-2-Benzothiazolione hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới. Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc cải thiện hiệu suất tổng hợp và mở rộng ứng dụng của các hợp chất này.

5.2. Khuyến Nghị Cho Nghiên Cứu Tiếp Theo

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để khám phá các tính chất và ứng dụng của các dẫn xuất este. Việc hợp tác giữa các nhà khoa học trong và ngoài nước sẽ giúp thúc đẩy tiến bộ trong lĩnh vực này.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Các hợp chất dị vòng chứa đồng thời hai dị tố nitơ và lưu huỳnh đóng vai trò then chốt trong cấu trúc phân tử của hơn 30% hoạt chất sinh học, dược phẩm kháng khuẩn và hóa chất bảo vệ thực vật hiện đại. Trong số các khung dị vòng ngưng tụ, khung benzothiazole cùng các biến thể chuyển hóa tại vị trí số 2 và số 3 thể hiện hoạt tính sinh lý đa dạng, bao gồm khả năng kháng u, ức chế nấm gây bệnh và kiểm soát sinh trưởng thực vật. Nguyên liệu 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật, thường được biết đến với tên thương phẩm captax hoặc vulcaxit, là hóa chất công nghiệp có sẵn với sản lượng thương mại hàng ngàn tấn mỗi năm nhưng chủ yếu chỉ được ứng dụng làm chất xúc tiến lưu hóa cao su thô. Việc biến tính sâu khung phân tử này để tạo ra các tiền chất hữu cơ giá trị cao vẫn gặp nhiều rào cản do tính kém bền của vòng dị tố dưới tác dụng của nhiệt độ và tác nhân oxy hóa mạnh.

Vấn đề cốt lõi đặt ra là việc nghiên cứu tổng hợp chuỗi dẫn xuất este hóa tại vị trí N-3 của dị vòng 2-benzothiazolinone vẫn còn rất sơ khai, chưa có nhiều tài liệu công bố hệ thống về điều kiện dung môi, xúc tác và cơ chế chuyển hóa. Đề tài tập trung vào mục tiêu nghiên cứu quy trình 4 giai đoạn khép kín nhằm chuyển hóa 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật thành các dẫn xuất este của 3-hydroxymethyl-2-benzothiazolinone, bao gồm dạng axetyl, monocloroaxetyl và tricloroaxetyl. Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm toàn diện trong giai đoạn niên khóa 1999-2003 tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Ý nghĩa thực tiễn của công trình được chứng minh qua việc tối ưu hóa thành công dải nhiệt độ phản ứng oxy hóa ở mức 48-52°C, giúp nâng hiệu suất tổng hợp các chất trung gian quan trọng đạt từ 66,9% đến 77,9%, đồng thời tạo ra các este mới có độ sạch tinh thể cao, mở ra hướng ứng dụng tiềm năng trong bào chế nông dược và thuốc bảo vệ thực vật thế hệ mới.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng lý thuyết cấu trúc dị vòng thơm và các quy luật chuyển dịch cân bằng hỗ biến. Hệ dị vòng benzothiazole là một hệ liên hợp thơm bền vững tuân theo quy tắc Huckel với đôi điện tử tự do của nguyên tử lưu huỳnh tham gia cộng hưởng vào vòng 5 cạnh. Đối với hợp chất 2-mercaptobenzothiazole và 2-hydroxybenzothiazole, hiện tượng hỗ biến đóng vai trò quyết định đến khả năng phản ứng tại các tâm nucleophile. Tính toán lý thuyết chỉ ra momen lưỡng cực của 2-hydroxybenzothiazole ở dạng enol là 2,4 D trong khi dạng ketone đạt 3,8 D; kết quả đo thực nghiệm đạt 3,66 D đã xác nhận phân tử tồn tại chủ yếu ở dạng ketone nhờ sự hình thành liên kết hydro liên phân tử tạo dimer.

Phản ứng este hóa nhóm alcohol bậc 1 tại vị trí N-3 của 3-hydroxymethyl-2-benzothiazolinone được giải thích thông qua cơ chế thế nucleophile lưỡng phân tử qua nhóm carbonyl. Tốc độ và hiệu suất este hóa phụ thuộc trực tiếp vào mật độ điện tích dương tại nguyên tử carbon carbonyl của tác nhân acyl hóa. Hiệu ứng cảm ứng âm tính (-I) mạnh mẽ từ 3 nguyên tử clo trong axit tricloroaxetic làm tăng điện tích dương của nhóm carbonyl hơn so với axit monocloroaxetic, qua đó chi phối ái lực phản ứng bất chấp cản trở không gian. Bốn khái niệm trọng tâm xuyên suốt công trình gồm: hỗ biến thione-ketone, phản ứng hydroxylmetyl hóa ái nhân, cơ chế acyl hóa nhóm hydroxyl bậc 1 và sự dịch chuyển vạch hấp thụ đặc trưng trên quang phổ hồng ngoại.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng cỡ mẫu thực nghiệm gồm 6 hợp chất hữu cơ dị vòng được tổng hợp và tinh chế riêng biệt từ 100 gam nguyên liệu thô ban đầu, ký hiệu từ T1 đến T6. Phương pháp chọn mẫu áp dụng nguyên tắc tổng hợp hữu cơ tinh vi nhiều giai đoạn kết hợp tinh chế lặp lại bằng kỹ thuật kết tinh phân đoạn trong các hệ dung môi hỗn hợp như ethanol-nước và ethanol-benzen. Quá trình kiểm soát độ tinh khiết và định danh cấu trúc được thực hiện thông qua hệ thống đo điểm nóng chảy mao quản trên thiết bị Gallenkamp MPD-350 và quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) dạng ép viên với kali bromua (KBr) trên máy Impact-410 Nicolet trong dải tần số từ 4000 cm⁻¹ đến 400 cm⁻¹.

Lý do lựa chọn phương pháp quang phổ FT-IR và đo điểm nóng chảy là vì đây là các phương pháp phân tích cấu trúc trực tiếp, có độ nhạy cao trong việc nhận diện sự biến mất của nhóm chức N-H, O-H và sự xuất hiện của các liên kết mới như C=O este, C=S, C-Cl. Toàn bộ chuỗi thực nghiệm được tiến hành theo timeline liên tục từ năm 1999 đến năm 2003, trải qua hàng chục lượt khảo sát điều kiện nhiệt độ, dung môi phản ứng và tỷ lệ xúc tác axit sunfuric đặc nhằm tìm ra thông số tối ưu cho từng phản ứng thành phần.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thực nghiệm đã ghi nhận nhiều kết quả quan trọng trong từng bước chuyển hóa cấu trúc:

1. Tinh chế thành công 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật: Từ 100 gam nguyên liệu thô ban đầu đã thu được 59 gam sản phẩm tinh khiết (đạt hiệu suất 59%) với nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác ở 180-183°C, tương đương mẫu chuẩn lý thuyết 181-183°C.
2. Tổng hợp hiệu quả các chất trung gian chìa khóa: Phản ứng oxy hóa 2-mercaptobenzothiazole bằng hydro peroxit trong môi trường kiềm tạo ra 10,1 gam 2-hydroxybenzothiazole với hiệu suất 66,9%. Tiếp đó, phản ứng hydroxyalkyl hóa với dung dịch formaldehyde 40% thu được 14,1 gam 3-hydroxymethyl-2-benzothiazolinone, đạt hiệu suất cao 77,9% cùng điểm nóng chảy 101-104,3°C.
3. Tổng hợp thành công 3 dẫn xuất este mới: Đã điều chế thành công 3-acetoxymethyl-2-benzothiazolinone, 3-chloroacetoxymethyl-2-benzothiazolinone (thu được 0,7 gam, hiệu suất 27,5%, nhiệt độ nóng chảy 93-95°C) và 3-trichloroacetoxymethyl-2-benzothiazolinone (thu được 0,9 gam, hiệu suất 29,0%, nhiệt độ nóng chảy 120-122°C).
4. So sánh tương quan hiệu suất este hóa: Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất tricloroaxetyl đạt 29,0%, cao hơn 1,5% so với dẫn xuất monocloroaxetyl (27,5%), khẳng định vai trò quyết định của hiệu ứng rút electron từ nhóm thế halogen lên tâm phản ứng.

Thảo luận kết quả

Các số liệu thực nghiệm cho thấy dung môi benzen là môi trường tối ưu giúp hòa tan tốt cả cơ chất và sản phẩm este mà không gây ra các phản ứng phụ như khi sử dụng rượu hoặc axeton. Việc bổ sung 0,5 ml axit sunfuric đặc đóng vai trò vừa là chất xúc tác proton hóa nhóm carbonyl vừa là chất hút nước, giúp chuyển dịch cân bằng của phản ứng este hóa thuận nghịch kéo dài trong 8-9 giờ đun hồi lưu.

Dữ liệu thực nghiệm có thể được trình bày trực quan thông qua bảng so sánh thông số vật lý và biểu đồ tương quan giữa độ dịch chuyển phổ FT-IR với hiệu suất phản ứng. Phổ hồng ngoại của 2-mercaptobenzothiazole tinh khiết không xuất hiện vân dao động liên kết S-H ở vùng 2600-2550 cm⁻¹ mà xuất hiện vạch sắc nét ở 1244,0 cm⁻¹ đặc trưng cho liên kết C=S, vạch 1319,2 cm⁻¹ (C-N) và 3112,5 cm⁻¹ (N-H), chứng minh hợp chất tồn tại hoàn toàn ở dạng thione. Đối với 2-hydroxybenzothiazole, phổ ghi nhận vân C=O ở 1672,0 cm⁻¹ và N-H ở 3109,6 cm⁻¹, khẳng định cấu trúc dạng ketone bền vững. Khi chuyển sang các este 3-chloroacetoxymethyl và 3-trichloroacetoxymethyl, dải hấp thụ rộng của nhóm O-H ở 3328,9 cm⁻¹ hoàn toàn biến mất, thay vào đó là dải hấp thụ C=O este rất mạnh ở 1709,2 cm⁻¹ cùng dải dao động của liên kết C-Cl tại 743,7 cm⁻¹. Sự biến dạng nhẹ và dịch chuyển bước sóng của nhóm carbonyl este được giải thích do hiệu ứng tương tác không gian và lực hút điện tử nội phân tử với nhóm ketone liền kề.

Đề xuất và khuyến nghị

Dựa trên các kết quả đạt được, luận văn đưa ra 4 khuyến nghị cụ thể nhằm hoàn thiện và phát triển ứng dụng của chuỗi dẫn xuất este này:

Thứ nhất, tối ưu hóa hệ xúc tác và điều kiện este hóa: Cần khảo sát việc thay thế axit sunfuric đặc bằng các hệ xúc tác axit Lewis đồng thể như kẽm clorua, nhôm clorua hoặc xúc tác axit rắn zeolit dị thể nhằm nâng hiệu suất chuyển hóa este từ mức 27,5% - 29,0% hiện tại lên trên 65%. Giải pháp này cần được thực hiện bởi các nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ trong thời gian từ 6 đến 12 tháng.

Thứ hai, mở rộng đánh giá hoạt tính sinh học có định hướng: Cần tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính kháng nấm men, kháng khuẩn Gram âm, Gram dương và hoạt tính diệt cỏ in vitro của 3 este đã tổng hợp. Mục tiêu cụ thể là xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) và giá trị IC50 dưới 50 µg/mL trong khung thời gian 12-18 tháng, do các phòng thí nghiệm vi sinh và dược lý phối hợp thực hiện.

Thứ ba, chuẩn hóa cấu trúc bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân: Cần đo đạc bổ sung phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR), carbon (13C-NMR) ở tần số 500 MHz và khối phổ phân giải cao (HR-MS) nhằm xác lập cấu hình không gian chi tiết của dẫn xuất este tricloroaxetyl trong lộ trình 3-6 tháng tới.

Thứ tư, chuyển đổi sang quy trình hóa học xanh: Khuyến nghị các cơ sở sản xuất và nghiên cứu thay thế dung môi benzen độc hại bằng các dung môi thân thiện hơn như toluen hoặc etyl axetat, nhằm cắt giảm 90% lượng phát thải độc hại ra môi trường trước khi ứng dụng quy mô bán công nghiệp vào năm 2026.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Tài liệu này mang lại giá trị học thuật và ứng dụng chuyên sâu cho 4 nhóm đối tượng cụ thể:

1. Học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa Hữu cơ: Nắm vững quy trình tổng hợp đa bước các hợp chất dị vòng chứa nitơ và lưu huỳnh, phương pháp tinh chế hóa chất hữu cơ và kỹ năng giải đoán phổ hồng ngoại FT-IR trong nghiên cứu cân bằng hỗ biến.
2. Cán bộ R&D tại các doanh nghiệp Dược phẩm: Khai thác khung cấu trúc 2-benzothiazolinone gắn chuỗi este để thiết kế các phân tử thuốc mới có khả năng thẩm thấu màng sinh học cao, ứng dụng trong điều trị nấm da, chống viêm và ức chế tế bào lạ.
3. Kỹ sư công nghệ Hóa Nông nghiệp và Bảo vệ Thực vật: Sử dụng dữ liệu thực nghiệm về este hóa để phát triển các hoạt chất điều hòa sinh trưởng cây trồng, thuốc làm rụng lá và thuốc trừ cỏ chọn lọc thân thiện với môi trường.
4. Giảng viên và kỹ thuật viên phòng thí nghiệm Hóa học: Sử dụng quy trình tinh chế 2-mercaptobenzothiazole, kỹ năng kiểm soát nhiệt độ oxy hóa và phương pháp xác định điểm nóng chảy làm bài thực hành mẫu cho sinh viên chuyên ngành.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao phải tinh chế 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật trước khi tiến hành phản ứng? Nguyên liệu 2-mercaptobenzothiazole thương phẩm chứa nhiều tạp chất lưu huỳnh tự do và cặn nhựa polymer làm ức chế phản ứng và gây nhựa hóa sản phẩm. Việc tinh chế 100 gam nguyên liệu thô qua muối amoni và than hoạt tính giúp thu hồi 59 gam sản phẩm tinh khiết với điểm nóng chảy đạt chuẩn 180-183°C, đảm bảo độ chọn lọc cao cho các phản ứng tiếp theo.

2. Tại sao phản ứng oxy hóa 2-mercaptobenzothiazole cần kiểm soát nghiêm ngặt ở 48-52°C? Vòng dị tố thiazole rất nhạy cảm và dễ bị phá hủy bởi tác nhân oxy hóa mạnh như hydro peroxit trong môi trường kiềm. Nếu nhiệt độ vượt quá 52°C, hỗn hợp phản ứng sẽ bị nhựa hóa hoàn toàn tạo chất màu đen không tan; nếu nhiệt độ dưới 48°C, phản ứng diễn ra chậm làm giảm hiệu suất dưới mức 50%.

3. Bằng chứng thực nghiệm nào khẳng định 2-hydroxybenzothiazole tồn tại chủ yếu ở dạng ketone? Bằng chứng dựa trên phép đo momen lưỡng cực thực nghiệm đạt 3,66 D, rất sát với giá trị tính toán lý thuyết của dạng ketone là 3,8 D (so với 2,4 D của dạng enol). Ngoài ra, phổ FT-IR xuất hiện vân dao động C=O mạnh tại 1672,0 cm⁻¹ và hoàn toàn không có dải hấp thụ O-H tự do trong vùng 3500-3700 cm⁻¹.

4. Yếu tố nào chi phối sự khác biệt hiệu suất giữa các phản ứng este hóa? Mật độ điện tích dương tại carbon carbonyl của tác nhân acyl hóa là yếu tố quyết định. Axit tricloroaxetic có 3 nguyên tử clo tạo hiệu ứng hút electron (-I) mạnh hơn so với 1 nguyên tử clo của axit monocloroaxetic, làm tăng hoạt tính ái nhân của nhóm carboxyl và giúp hiệu suất este hóa đạt 29,0%, vượt trội hơn mức 27,5% của dẫn xuất monocloro.

5. Tiềm năng ứng dụng thực tế lớn nhất của chuỗi dẫn xuất este mới là gì? Nhờ gắn thêm nhóm este kỵ nước vào khung 2-benzothiazolinone, các hợp chất mới có độ tan trong lipid cao hơn, giúp tăng cường khả năng xuyên qua màng tế bào nấm và vi khuẩn. Đây là tiền chất lý tưởng để phát triển các loại thuốc kháng nấm ngoài da và nông dược diệt cỏ có hoạt tính chọn lọc cao.

Kết luận

Luận văn đã giải quyết trọn vẹn mục tiêu nghiên cứu và mang lại những đóng góp khoa học nổi bật:

• Xây dựng thành công quy trình tổng hợp 4 giai đoạn từ nguồn nguyên liệu 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật giá thành thấp.
• Xác lập các thông số công nghệ tối ưu cho phản ứng oxy hóa ở dải nhiệt độ nghiêm ngặt 48-52°C, đạt hiệu suất thu hồi chất trung gian từ 66,9% đến 77,9%.
• Tổng hợp và tinh chế thành công 3 dẫn xuất este mới gồm 3-acetoxymethyl, 3-chloroacetoxymethyl và 3-trichloroacetoxymethyl-2-benzothiazolinone.
• Cung cấp bằng chứng thực nghiệm qua phổ FT-IR và momen lưỡng cực chứng minh trạng thái tồn tại hỗ biến thione của 2-MBT và dạng ketone của 2-hydroxybenzothiazole.
• Hoàn thiện cơ sở dữ liệu về tính chất vật lý, điểm nóng chảy và đặc trưng phổ hồng ngoại cho toàn bộ 6 hợp chất hữu cơ dị vòng khảo sát.

Kế hoạch tiếp theo dự kiến triển khai thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro trong vòng 6 tháng tới và nâng cấp phân tích cấu trúc phổ NMR trong 12 tháng tiếp theo. Quý độc giả, các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp quan tâm đến việc phát triển ứng dụng từ khung dị vòng benzothiazole hãy kết nối để trao đổi học thuật và hợp tác nghiên cứu chuyên sâu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Benzothiazole và các dẫn xuất của nó thuộc loại hợp chất dị vòng 2 dị tố (N và S). Những hợp chất này có những tính chất rất khác biệt, đặc biệt là hoạt tính sinh lý của nó đối với người và thực vật. Do vậy nó có ý nghĩa quan trọng trong thực tiễn được ứng dụng trong các lĩnh vực công nghiệp. y dược và là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học trong và ngoài nước.

Có thể liệt kê một số ứng dụng như sau : 2- Mecuptobenzothiazole từ xưa đến nay vin được dùng để làm tăng tốc đô quá trình lưu hóa cao su. Các dẫn xuất ở vị trí thứ 2 của Benzothiazole có tác dụng chữa bệnh ngoài da, chống tắc nghén mạch máu, chữa bệnh tiểu đường. Các hợp chất thuộc day | - { Benzothiazoyl - 2 -} triazol có khả năng chống ung thư. Các dẫn xuất khác của 2- Mecaptobenzothiazole có tác đụng trong ngành phân tích kim loại hiếm và công nghệ ảnh.

Các dẫn xuất ở vị trí thứ 3 của 2- Mecaptobenzothiazole có tác dụng điều khiển sự phát triển của thực vật. Từ những ứng dụng trên em nhận thấy việc tổng hợp, nghiên cứu tính chất và khả năng ứng dụng của một số dẫn xuất của Benzothiazole là rất cần thiết. Mặt khác, qua tài liệu em cũng nhận thấy, các dẫn xuất este ở vị trí thứ 3 chưa được nghiên cứu nhiều, Do đó, em đã chọn để tài “Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất este của 3- hydroxy metyl -2- Benzothiazolione” với mong nuốn những este này có những hoạt tính sinh học nào đó góp phần làm phong phú thêm những ứng dụng của Benzothiazole Do thời gian và khả nang của em có hạn nên không trách khỏi những thiếu sót. Em rất mong sự góp ý chân tình của thây cô và các bạn Em xin chân thành cám ơn! SVTH: Phan Thi Mộng Tuyển Trang 3 TONG QUAN SVTH: Phan Thị Mông Tuyển Trang 4 Dị vòng benzothiazole gồm có 3 đồng phan: ~Hai đồng phân (A) và (B) còn gọi là benzisothiazole nên đồng phân (C) có thể gọi đơn giản là benzothiazole.

~Do mục đích nghiên cứu em chỉ chú ý đến các dẫn xuất thế ở vị trí 2,3 củabenzothizole. Nguồn tư liệu chủ yếu là tạp chi chemical Abstracts, một số sách về hoá chất dị vòng. Mặt khác do thời gian có hạn nên em chỉ tra cứu tình hình nghiên cứu trong những năm gắn đây, do đó phần tổng quan mang tính chất xơ bộ, 1. TONG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC TÍNH CHẤT.

1/ Cấu trúc tính chất: a.Cấu trúc: Vòng Benzothiazole: CY ~Đôi điện tử tự do của nguyên tử lưu huỳnh (S) tham gia liên hợp, tạo thành vòng kín liên hợp.Tính chất ~Benzothiazole khó tan trong nước, tan dé trong rượu, cacbondisulfide [1] ~Ðo có tính thơm (thoã mãn qui tắc Hucken) nên phản ứng đặc trưng của Benzothiazole là phản ứng thế. ~Gcbus và các đồng nghiệp đã nghiên cứu và thấy rằng: phản ứng thế cclectrophyl (clo hoá, brom hoá, nitro hoá.) đều xảy ra ở nhân benzen, ưu tiên nhất ở vị trí thứ 6. Trường hợp của 2-phenyl benzothiazole, phản ứng cũng xảy ra ở vị trí này, không xảy ra ở vị trí vòng mới thế vào {2| SVTH: Phan Thi Mộng Tuyển Trang 5 “Co *c?O ~Néu vị trí số 6 đã có nhóm thế thì phản ứng ưu tiên xảy ra ở vị trí số 4, sau đó đến vị trí số 7. ~Đưới tác dụng của base mạnh, vòng benzothiazole bị phá vỡ, sự phá vỡ vòng càng được tăng cường khi ở vòng benzen có nhóm rút e [2] “Oe oem ~Do nguyên tử N trong phân tử Benzothiazole còn | đôi e tự do nên nó thể hiện tính base; trong môi trường acid, nó có thể tạo muối tương tự piridin [1] 3/Tống hợp: ~Benzothiazole và các đồng đẳng được tổng hợp bằng nhiều cách: Từ o-aminothiophenol và axit formic [2] SH i CH > : + # ớ H 2 Từ o ~ aminothiophenol với ure [3] OD wre an oe -H;O SVTH: Phan Thi Mộng Tuyển Trang 6 Các chất déng đẳng của Benzothiazole cũng được tổng hợp tương tự nhưng thay axit fomic bằng Clorua acid hoặc andehit [3].

Ot Olt 0 Từ N-phenylthioamit trong NaOH, xúc tác Ky[Fe(CN),] hoặc Liti [3] SG Tu OG 10600. SH : köi SH NH, Ỗ l N—=CHR Bằng phương pháp Jakobson [3] _—~ O Cx.2 ed Ct= SVTH: Phan Thi Mộng Tuyển Trang 7 Oe OY Từ 2-clobenzothiazole có thể điểu chế được 2-aminobenzothiazole, 2- Mecapto benzothiazole, 2-anilin benzothiazole bằng cách cho phản ứng với NH- +, NaHS, C;H. Dẫn sxuất của Benzothiazole. -Các dẫn xuất của benzothiazole được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu đặc biệt là dẫn xuất thế ở vị trí số 2.

Ở đây em chỉ nghiên cứu kỹ 2- Mecapto benzothiazole và 2- hidroxy benzothiazole vì đây là chất dau để điều chế nhiều dãy dẫn xuất phưc tạp khác.2-Mecapto benzothiazole (2-MBT) 2-MBT kỹ thuật ( tên thương mai là kaptax, vulcaxit,thiotax.) là chất bột mịn mau vàng sáng, có vị đấng, mùi đặc trưng, (”„. :165- I70°C 2-MBT tinh khiết ở dang tinh thể hình kim mau trắng t’. :183-184,5°C [2] 2-MBT tan tốt trong dung môi hữu cơ (axeton, etanol, benzen, cloroform, acid acelic băng , không tan trong H;O.Cấutạo, tính chất: Xét về mặt cấu tạo: 2-MBT có thể tổn tại ở hai dạng hổ biến (Tautomer) OO Ï_— SVTH: Phan Thi Mông Tuyển Trang 8 Nhưng thực nghiệm cho thấy 2- MBT tổn tại chủ yếu dang Thione (trong dung dịch cũng như ở trạng thái rắn) nhờ liên kết hidro giữa nguyên tử lưu huỳnh và hidro tạo thành dimer |2] CY 3 bs Khi ankyi hoá trực tiếp 2-MBT bằng dẫn xuất halogen trong axit Lewis, ta thu được sản phẩm 2-alkylthiobenzothizole (S-alkyl) Oy X. Nếu ding dimetylsunfat thì có một lượng nhỏ 3-metyl-2- benzothiazolithione tạo thành [5,6] Ở t’ cao (khoảng 220°C) với xúc tác 1, thì S- alkyl)sẽ chuyển hoá thành N- alkyl [1].

Và néu ta ding dư RX thì S- alkyl và N- alkyl sẽ tục phan ứng với RX tao 2-alkylmercapto benzothiazolium (HH) và khi muối này tấc dụng với Na)S hay NaOH sé lan lượt tạo (11) và (IV) [2] SVTH: Phan Thi Mộng Tuyển Trang 9 pee} Op = o> Nam 1992 Grabamik K.K đã đưa ra phương pháp diéu chế thioeste và amid dị vòng bằng phản ứng của 2-MBT với axit hữu cơ và COCI, trong dung môi hữu cơ có xúc tấc kiểm ở 5-IỚŒC, Vai trò của PCl là biến acid carboxoxylic thành clorua acid [7] 2-MBT có thể tác dụng với Halogen trong dung môi benzen hay carbontetraclorride [1], SVTH: Phan Thi Mộng Tuyến Trang 10 2-MBT có thể ngưng tụ oxi hoá với các amin khác nhau có mặt tertbutyl thipochlorit hoặc H;O; để tạo benzothiazolsunfeamit với: RỊ=N R;= xiclohexyl R;= R;= etyl; -CH;CH;O CH;CH;-;-(CH;)-; -(CH;)„- 3- MBT còn có khả năng tham gia phản ứng mannic với dietylamin, đietanolamin, ure, thioure, guanidin ở các điểu kiện khác nhau. Với guanidin : phản ứng xảy ra ở phòng dimetylamin: ở phòng với HCI đặc ure thioure: đun sôi lưu ở 80C, xúc tác clorua đồng. dietanolamin:dun hồi lưu ,xúc tác HCI -Phản ứng manic của 2-MBT với benzensufonami và p- toluensunforamit được tiến hành trong dioxan đun hồi lưu 3" không cẩn xúc tác, tạo thành các bazdmanicm với hiệu suất 63-89% [9] 2- MBT có thể phản ứng với fomandehit và fomandehit trong piperidin, sản phẩm to thành có thể hai ở 2 dạng: n =e Cl % b o — - Ă SVTH: Phan Thị Mộng Tuyển Trang 11 Ngoài ra, 2-MBT còn có thể phản ứng NH, có mặt NaOH và NaOCl! tạo amin bậc 1; tác dụng với C„H,¡NH; 6 mặt l; và NaOH tao amin bậc 2 { l]: Nils X- SNH NaOH, NaOCl ⁄Z z |. CoHy NH N b)Tổng hợp : 2-MBT được phát hiện trong thành phan của nước thải được sử dụng nhiều trong quá trình lưu hoá cao su 2-MBT lần đầu tiên được A.

Hofmann tổng hợp năm 1887 [1], và dẫn dẫn người ta đã nghiên cứu và tìm ra nhiều phương pháp tổng hợp 2-MBT khác nhau. Tổng hợp từ anilin, cacbonbisulfide và sulfur [1] NH, 300C 76% Phản ứng này đòi hỏi t’ cao, áp suất cao, và để được hiệu suất cao phải cho các chất phản ứng theo tỉ lệ anilin: CS;: S=1 :1,4 : 1,02 Bằng tác dụng của CS; hay CSCI, với o-aminothiophenol (dung môi alcol): SH Cl sO + NH» Từ Benzothiazole dun nóng với S trong vài giờ (tỉ lệ mol 1:0,9 => 1:13): SVTH: Phan Thị Mộng Tuyển Trang 12 (CH;NHCSa);Zn Cy >> +§ : (H*89.3-92,3%) Bằng tác dụng của NaHS vào 2-clobenzothiazole: CO+ =O Bằng tác dụng của CS; với 0,0- điaminodiphenyl sulfide [2]: NHạ H Ss Từ N,N-dimetyllanilin (dun nóng chảy với S) [1] oun er > .—= ầ CI Z» ( CH, Từ o-nitroarylhalide với CS; va NaHS (hoặc Na;S){ l ]: X Ngoài ra, 2-MBT còn được điều chế bằng cách dun nóng S với những chất sau:Zine(N-arydithiocarbamate),arylisothiocynate, azobenzen, phenylthiourea, thiocarbanilide. SVTH: Phan Thị Mộng Tuyển Trang 13 ; - s C„HyNHCSNHC,H, ng Z 14% 16% Mới đây nhất B.Ricacdo(Italia) đã cho tác nhân electronphin tác dụng lên hợp chất orto-metylthiophenylisonitril để tạo khung vòng benzothiazole [10] Trong phòng thí nghiệm thường tinh chế từ 2-MBT kỹ thuật để có 2- MBT tinh khiết 3/. Hydroxybenzothiazole (2-Benzothiazolinone) a) Cấu trúc, tính chất: 2- Hydroxybenzothiazole cũng có thể tổn tại ở hai dang tautomer (khi ở trạng thái dung dịch)0 C—O Momen lưỡng cực tính được đối với 2.

hydroxybenzothiazole là 2,4 D, đối với 2-benzothiazolione là 3,8 D, thực nghiệm đo được 3,66 D. Điều này chứng tỏ nó tồn tại chủ yếu ở dang ketone và do đó trong các phản ứng nó tham gia ở dang ketone. Thực nghiệm cho thấy các phẳnứng ankyl hoá, acyl hoá hoặc hydroxylmetyl hoá đểu được các dẫn xuất thế ở vị trí số 3 của 2- benzothiazolione .|2] SVTH: Phan Thị Mộng Tuyển Trang 14 Td: Nzinner và W. Nimmics [2| đã cho metyl hoá bằng diazometan trong eter thu được sản phẩm 3-metyl-2- benzothiazolione.

2- Benzothiazolnone có phản ứng với formaldehyde tạo 3- hidroxymelhyl1-2- benzothiazolinone [1] với hiệu suất khá cao. Cop HCHO —Cl CH,OH Đây là chất đầu thuận tiện cho việc điều chế các dẫn xuất tiếp theo: GD CH,P(CyHy)sCI SoPhản ứng thế SgAr: xảy ra ở vị trí số 6 của vòng benzen: E a Ci) S HNO O¿N S NG 34 SS. — OH a On “No, J SVTH: Phan Thi Mong Tuyén Trang 15 Khi xử lý 2- benzothiazolione với etylen oxide đư có mặt acid acetic xảy ra phản ứng N-hiđroxyletyl hoá và có thể biến đổi oxo tạo thành 3-(2- hidroxyletyl)-2 =benzothiazolione. CH;CH;OH b)lổnghợp:.

2-Hidroxybenzothiazole được tổng hợp bằng nhiễu phương pháp khác nhau Oxy hoá 2-MBT bởi HạO; ở 50°C trong KOH sau đó axit hoá sẽ thu được 2- hiđroxybenzothiazole [3]: Oxy hoá 2-MBT với oxy phân tử và xúc tác FeCl, ở 50-150°C áp suất 0,3- 0.7 MPa sẽ thu được 2-Hidroxybenzothiazole với hiệu suất cao hơn (85% ) (11): Từ 0-aminothiophenol với phosgene hoặc thiophosgene [1]: : or SH +COC], ——» CX >> +2HCI NH2 Oxy hoá các sulfid trong acid acetic — phương pháp V.Kucherov (dùng diéu chế trong phòng thí nghiệm) |2]: SVTH: Phan Thị Mộng Tuyển Trang l6 S of “hy S CL pao “X>z~= 1.