CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Vật liệu kháng khuẩn Thời đại kháng sinh bắt đầu kể tử khi y học tinh chế được Penicillin và đưa vào điều trị. Khi ấy các nhà y học tưởng rằng nhân loại đã vẽ được một bức tranh tươi sáng mà trong đó các vi khuẩn gây bệnh phải đầu hàng loài người. Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra, hoặc do bán tổng hợp hay hoàn toàn do tổng hợp, có tác động ức chế hay giết chết vi khuẩn ở một nồng độ tối thiểu mà ở nồng độ này ít gây hại hay hoàn toàn không hại cho tế bào của cơ thể ký chủ.
Các nhóm kháng sinh chỷ yếu hiện nay hay sử dụng có nguồn gốc hữu cơ như penicillin (G,V), methicillin, cephalosporin, carbapanem, monobactam, macrolide, ketolide, lincosamide… Tuy nhiên ngay từ năm 1945, chỉ sau một thời gian ngắn sau khi con người đưa kháng sinh vào điều trị là đã xuất hiện các vi khuẩn có khả năng đề kháng, và cuộc chạy đua giữa con người với vi khuẩn ngày càng bị vi khuẩn thu ngắn khoảng cách: càng về sau vi khuẩn càng nhanh chóng xuất hiện cơ chế đề kháng lại các kháng sinh mới được con người đưa vào sử dụng. Không chỉ vậy, vi khuẩn còn truyền được tính đề kháng các kháng sinh mà nó sở hữu được cho các vi khuẩn cùng loài hay khác loài nên tỷ lệ đề kháng các kháng sinh gia tăng rất mạnh. Nguyên nhân của tình trạng đề kháng các kháng sinh của vi khuẩn ngày càng phổ biến chính là do chúng ta đã không biết sử dụng kháng sinh một cách hợp lý. Trong những năm gần đây, số vụ ô nhiễm có liên quan đến các vi khuẩn kháng lại kháng sinh đang tăng với cấp số nhân.
Theo một báo cáo của Trung tâm kiểm soát và ngăn ngừa bệnh của Mỹ thì số vụ nhiễm khuẩn hàng năm liên quan đến chủng khuẩn Staphylococcus aureus kháng lại thuốc (Multidrug-resistant S. aureus- MRSA) tăng từ 127000 lên 278000 từ năm 1999 đến 2005. Cùng trong thời gian đó, số vụ chết do MRSA gây ra cũng tăng từ 11000 lên 17000. Sự gia tăng đáng kể của MRSA có nguyên nhân phần lớn là do lạm dụng thuốc kháng sinh và sử dụng không phù hợp.
Hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất là khả năng tiêu diệt cục bộ vi khuẩn hay làm chậm lại sự sinh trưởng và phát triển của vi snh vật mà không làm hại cho các vật thể hay môi trường xung quanh. Hầu hết các vật liệu kháng khuẩn thông dụng là các hợp chất thiên nhiên được cải thiện hóa học như β-lactams, cephalosporins hay carbapanems [1]. Ngoài ra các hợp chất thiên nhiên thuần khiết như aminoglycoside cũng như các kháng 3 sinh tổng hợp từ thiên nhiên như sulfonamide cũng thường được ứng dụng trong kháng khuẩn. Khi tác động lên vi khuẩn, có thể chia ra thành hai dạng là vật liệu kháng khuẩn là vật liệu có tác dụng kìm hãm sự phát triển, ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn (bacteriostactic effiect) và vật liệu diệt khuẩn (bactericidal effect) có tác dụng giết hoàn toàn vi khuẩn, các vật liệu diệt khuẩn thì thường sử dụng nhiều để chống lại các bệnh truyền nhiễm.
Hiệu quả diệt khuẩn hay kìm khuẩn là tùy thuộc vào cơ chế tác động của vật liệu kháng khuẩn trên vi khuẩn. Ngoài ra còn tùy thuộc vào nồng độ: có thể ở nồng độ này thì kháng sinh có tác động kìm khuẩn, nhưng ở nồng độ cao hơn thì sẽ đạt tác động diệt khuẩn. Cùng với việc sử dụng rộng rãi và đôi khi lạm dụng các chế phẩm kháng sinh có nguồn gốc từ hữu cơ thì sự kháng lại thuốc của các vi khuẩn đã trở thành một vấn đề thường xuyên và nghiêm trọng do vi khuẩn luôn có cơ chế tự hoàn thiện và phát triển lên một mức cao hơn. Các loại kháng sinh có nguồn gốc hữu cơ có 4 cơ chế tác động chủ yếu lên vi khuẩn là ức chế sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, phá hủy hoạt động của màng tế bào vi khuẩn, ức chế sự tổng hợp của vi khuẩn, ức chế sự tổng hợp nucleuic acid của vi khuẩn.
Để đối kháng lại, vi khuẩn cũng có 4 cơ chế giúp chúng đề kháng lại tác động của kháng sinh có nguồn gốc hữu cơ: tiết ra enzym phá hủy kháng sinh, thay đổi cấu trúc đích mà kháng sinh tác động vào, thay đổi con đường biến dưỡng, ngăn cản kháng sinh vào tế bào hay tăng bơm thải kháng sinh. Vi khuẩn, với thời gian sinh trưởng và phát triển cực nhanh và số lượng rất lớn, có thể phát triển nhanh chóng cơ chế kháng lại các thuốc kháng sinh có nguồn gốc hữu cơ khi một quần thể vi khuẩn còn sống sót sau khi bị kháng sinh tiêu diệt. Cơ chế tự đề kháng thuốc của vi khuẩn có thể phát triển thông qua những cơ chế kết hợp theo nhiều cách khác nhau. Hiểu đơn giản thì cơ chế tự đề kháng thuốc khởi đầu bao gồm vi khuẩn làm biến đổi hay làm cho bất hoạt tính kháng sinh, làm thay đổi mục tiêu của thuốc, thay đổi quá trình trao đổi chất để tránh sự phá vỡ thành tế bào của thuốc, sự tích lũy thuốc sẽ giảm xuống vào vi khuẩn bằng cách hạn chế tối thiểu đường vào của thuốc và mở rộng tối đa các khoảng hở từ tế bào vi khuẩn.
Việc làm mất hoạt tính của kháng sinh, tự đề kháng kháng sinh có thể được cho là vi khuẩn có khả năng tự sửa chửa lại việc sản xuất enzyme beta-lactamase, enzyme này có tác dụng phá hủy vòng beta-lactm và làm mất tác dụng của các kháng sinh có nguồn gốc hữu cơ chứa beta-lactam như là penicillin [2]. Vi 4 khuẩn như chủng S. aureus có thể sử dụng riêng lẻ cơ chế nay, để giảm đáng kể sự nhạy cảm của vi khuẩn lên tác động diệt khuẩn của hầu hết các dòng kháng sinh truyền thống. Các tác nhân kháng khuẩn truyền thống không những có mặt hạn chế bởi sự phát triển của việc kháng thuốc của vi khuẩn mà còn có tác dụng làm hại đến tác động kết hợp.
Việc kháng thuốc còn làm cho việc sử dụng quá liều các chất kháng sinh dẫn đến việc gây ngộ độc thuốc, điều này dẫn đến việc phát triển nhiều phương án phối hợp nhau để giải quyết các bệnh do vi khuẩn gây ra. Do vấn đề kháng lại các tác nhân diệt khuẩn của vi khuẩn mà các bệnh truyền nhiễm đã, đang và sẽ trở thành một trong những thách thức lớn cho nhân loại trong việc bảo vệ sức khỏe. Vì lý do này, một phương pháp tiếp cận để giải quyết vấn đề hoàn toàn mới để phát triển các kháng sinh mới được phát triển, điều này là cần thiết để có thể theo kịp với sự thay đổi liên tục của việc tự đề kháng thuốc của vi khuẩn. Các vật liệu có kích thước nano đang nổi lên như là một hướng vật liệu kháng khuẩn nổi bật và mới lạ.
Các hạt nano (Nanoparticles-NPs) có cơ chế kháng lại vi khuẩn khác hoàn toàn so với tính kháng khuẩn của các thuốc kháng sinh có nguồn gốc hữu cơ truyền thống. Mối lo ngại về việc ô nhiễm do vi khuẩn tăng lên làm nổi lên của khoa học và công nghệ nano vô cơ trong vài thập kỷ gần đây cho thấy tiềm năng rất lớn trong khả năng kháng khuẩn của các hạt nano kim loại hay oxide kim loại. Công nghệ nano là một điểm nóng trong lĩnh vực khoa học vật liệu hiện đại, trải dài từ các hợp chất vải mang tính “mới”, công nghệ thực phẩm, các sản phẩm nông nghiệp cho đến kỹ thuật sản xuất dược phẩm phức tạp. Lĩnh vực này liên quan đến các loại vật liệu có kích thước thuộc vùng nanomet (1-100nm), các hạt kích thước nano (NPs) được định nghĩa là các hạt được khống chế và điều chỉnh ở cấp độ nguyên tử.
Vật liệu thuộc lĩnh vực nano là những loại vật liệu có cấu trúc hoàn toàn mới và có tính chất lý hóa và sinh học phụ thuộc vào kích thước khá nhiều, khác biệt hoàn toàn và vượt trội hơn hẳn so với vật liệu dạng khối. Tác động diệt khuẩn của các hạt nano được chứng minh là do kích thước nhỏ của hạt này, các hạt nano kim loại này với tính chất sát khuẩn có thể được cố định trên bề mặt của một sản phẩm, do đó có nhiều ứng dụng và đóng vai trò quan trọng trong các ngành sản xuất hàng tiêu dùng và gia dụng như công nghiệp dệt may, xử lý nước, dược phẩm, bao bì bảo quản thực phẩm, gạch men, các thiết bị vệ sinh… Cộng thêm việc các hợp chất hữu cơ thường được sử dụng để làm kháng khuẩn như Rhodamin, Halazon thường dùng trong xử lý nước lại mang đến một vài nhược điểm như có thể gây độc lên cả con 5 người. Do đó các vật liệu sát khuẩn có nguồn gốc vô cơ như các oxide kim loại có kích thước nano (nanoparticles-NPs) lại được chú ý ngày một nhiều hơn. Tại sao các hạt nano kim loại hay oxide kim loại lại có thể cải thiện tính năng diệt khuẩn hơn so với các chất diệt khuẩn có nguồn gốc hữu cơ truyền thống? Lý do là diện tích bề mặt riêng rất cao của chúng, điều này làm cho khả năng tiêu diệt vi khuẩn tăng lên rất nhiều [3].
Khi vật liệu trở nên nhỏ hơn, tỷ lệ nguyên tử trên bề mặt tăng, điều này dẫn đến những tính chất không thể dự đoán trước của các hạt nano oxide kim loại, các hạt này có thể tách xa nhau dẫn đến bề mặt của vật liệu nano có khả năng tiếp xúc vượt trội hơn so với tính chất dạng khối. Ở kích thước này, tỷ số diện tích trên thể tích (diện tích bề mặt riêng) của vật liệu lớn hơn dẫn đến có nhiều ứng dụng quang học, từ học, cơ học và điện học. Cấu trúc bề mặt tinh thể và diện tích bề mặt riêng lớn đã làm cho các hạt nano kim loại hay oxide kim loại có những tính chất đặc biệt. Kích thước của các hạt nano kim loại hay oxide kim loại gần bằng với cấu trúc phân tử của hầu hết các vi sinh vật, do đó người ta hay sử dụng các hạt nano này ứng dụng trong các thử nghiệm y sinh ở cấp độ in vivo và in vitro.
Loại vật liệu nano vô cơ đã thể hiện khả năng diệt khuẩn tốt lên vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Do đó việc tổng hợp, phân tích cấu trúc, cải tiến bề mặt của các hạt nano vô cơ đã mở ra hướng lớn cho việc phát triển thế hệ mới của các vật liệu kháng khuẩn. Nghiên cứu về các hạt có kích thước nano là một hướng mới mẻ trong khoa học, vì chúng được xem như là một cầu nối giữa các vật liệu dạng khối và mức độ phân tử.
