CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh thalassemia Thalassemia là một hội chứng bệnh hemoglobin (Hb) có tính chất di truyền, do thiếu hụt tổng hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin của Hb. Tùy theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi alpha (α), beta (β) hay cả ở chuỗi delta (δ) và β mà có tên gọi là alpha thalassemia (α - thal), beta thalassemia (β - thal), hay delta beta thalassemia (δβ - thal) [8]. Từ thalassemia là từ gốc Hy Lạp, có nghĩa là “Bệnh thiếu máu vùng biển”, do bệnh được phát hiện đầu tiên và phổ biến ở vùng Địa Trung Hải.
Những trường hợp thalassemia được mô tả đầu tiên là β - thal, do Thomas B.Cooley phát hiện năm 1925 trên những trẻ em gốc Italy, nên bệnh còn được biết đến với tên gọi “bệnh thiếu máu Cooley”. Sau đó, bệnh được phát hiện ở nhiều nước trên thế giới [8]. Dịch tễ học Thalasemia là một trong số các rối loạn di truyền phổ biến nhất trên thế giới, bệnh liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu, song có tính chất địa dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung Đông, Đông Nam Á và Bắc Phi. Số người mang gen bệnh trên thế giới rất lớn, theo báo cáo năm 2008 của liên đoàn thalassemia và của tổ chức y tế thế giới, có khoảng 7% dân số trên thế giới mang gen bệnh huyết sắc tố, 71% các nước trên thế giới bị ảnh hưởng, có trên 330000 trẻ em sinh ra hàng năm bị mắc bệnh; 1,1% các cặp vợ chồng sinh ra nguy cơ con mang bệnh [1].
Tỷ lệ người mang gen bệnh thalassemia đặc biệt cao trong ở Đông Nam Á, theo Suthat Fucharoen (2011), ở Bắc Thái Lan và Lào tỷ lệ mang gen bệnh α- thal 30 - 40%; 4,5% ở Malaysia và 5% ở Philippines; trong khi đó có từ 1 - luan an 4 9% mang gen bệnh β - thal ở khu vực này; ở vùng biên giới Thái Lan, Lào và Campuchia 50 - 60% mang gen bệnh HbE [9]. Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu của tác giả Nguyễn Công Khanh và cộng sự, tần số mang gen β - thal ở cộng đồng người Kinh khoảng 1,5 - 2%, cao hơn ở dân tộc ít người: Mường (20,6%), Thái (11,4%), Tày (11%), Nùng (7,1%), … [8],[10]. Trong cộng đồng người Kinh khoảng 1 - 9% mang gen bệnh Hb E, kết hợp với tỷ lệ mang gen β - thal khoảng 1,5 - 2%, sự phân bố rộng rãi các gen này khắp các vùng miền trong cả nước đã tạo ra thể bệnh HbE/β - thal chiếm tới 70% số bệnh nhân β - thal ở nước ta [10]. Theo kết quả bước đầu khảo sát tình trạng mang gen bệnh thalassemia trên toàn quốc năm 2017, hiện nay ở Việt Nam, có khoảng trên 12 triệu người mang gen bệnh thalassemia có trên 20.000 người bị thalassemia cần phải điều trị cả đời và mỗi năm có thêm khoảng 8.000 trẻ em sinh ra bị bệnh thalassemia, trong đó có khoảng 2.000 trẻ bị bệnh mức độ nặng [2].
Sinh bệnh học Trung bình có khoảng 4,5 đến 5 triệu tế bào hồng cầu/ml máu toàn phần, mỗi tế bào hồng cầu chứa khoảng 300 triệu phân tử hemoglobin (Hb), các phân tử này làm cho hồng cầu có màu đỏ. Phân tử Hb là một phức hợp protein gồm 2 thành phần chính: globin và hem có chứa sắt. Phân tử globin có cấu trúc bậc 4, được tạo thành từ bốn tiểu phần (tetramer), gồm hai cặp chuỗi polypeptid α (α1, α2, zeta (ζ)), và không α (β, δ, epsilon (ε), gamma (γ)). Thành phần chuỗi polypeptid của các loại Hb khác nhau có số lượng acid amin khác nhau và gen điều hoà tổng hợp riêng biệt.
Các phân tử globin là các protein được mã hóa trên gen. Gen tổng hợp các chuỗi globin họ α nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 16 và gen tổng hợp các chuỗi globin họ β nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 11 [11-13]. luan an 5 Hình 1.1: Phân bố các gen mã hóa các chuỗi globin họ α, và họ β (Nguồn: Schetter A. Trong α - thal: Do đột biến gen tổng hợp chuỗi α globin gây giảm hoặc không tổng hợp được chuỗi α, làm dư thừa các chuỗi không α,các chuỗi này kết hợp lại tạo thành β4 và γ4.
Như vậy, HbH (β4) và Hb Barts (γ4) xuất hiện là hậu quả của α - thal. Phức hợp β4 không bền vững, kết tủa trong các hồng cầu, hình thành nên các thể vùi (inclusion bodies), các hạt này phá huỷ màng hồng cầu, làm tăng tính thấm đối với các ion và tăng thực bào hồng cầu ở hệ liên võng nội mô. Đồng thời cả Hb Barts và HbH đều không có mối tương tác hem - hem và ái lực thấp với oxy, hậu quả là các hồng cầu chứa những Hb này vận chuyển oxy rất kém [3],[4],[12],[15]. Trong β - thal: Sự tổng hợp chuỗi β globin bị giảm sút một phần hoặc toàn bộ, gây ra tình trạng thiếu máu khi bệnh nhân được 3 - 6 tháng tuổi (đây là thời gian sự tổng hợp chuỗi γ globin giảm dần).
Sự thiếu máu này gây ra tình trạng stress trong tuỷ xương, làm cho HbF tiếp tục được tổng hợp, các luan an 6 phân tử này phân bố không đều trong hồng cầu làm cho hồng cầu có màu không đồng nhất (anisochromasia). Đồng thời sự mất cân bằng trong tổng hợp chuỗi β globin làm dư thừa các chuỗi α globin, các chuỗi globin này không hoà tan, tủa trong nguyên sinh chất hoặc màng tế bào tiền thân hồng cầu [16]. Các hồng cầu chứa các hạt tủa của các chuỗi globin dư thừa và các HbF phân bố không đều làm gia tăng hiện tượng chết theo chương trình (apoptosis), do đó mặc dù có một số lượng lớn hồng cầu được sản xuất nhưng lại bị phá hủy sớm trong tuỷ xương, sự tạo máu không hiệu quả này là đặc trưng chính của β - thal. Đồng thời, việc giảm sản xuất các chuỗi globin dẫn đến giảm lượng Hb trong tế bào hồng cầu, làm cho hồng cầu nhỏ và nhược sắc [15],[16].
Chẩn đoán và phân loại thể bệnh thalassemia Hiện nay có nhiều cách chẩn đoán và phân loại bệnh thalassemia dựa vào lâm sàng, xét nghiệm và phương pháp điều trị. Phân loại theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay ở chuỗi và β globin ta có các thể bệnh β - thal, β - thal hay β thalasemia (β - thal). Dựa vào biểu hiện lâm sàng, thalassemia được phân thành thalassemia thể nhẹ (bệnh nhân thường thiếu máu nhẹ, không cần truyền máu định kỳ, nhưng cần tư vấn di truyền), thể trung gian (biểu hiện thiếu máu nhẹ đến vừa, nhu cầu truyền máu không thường xuyên) và thể nặng (biểu hiện thiếu máu nặng, xuất hiện sớm, cần được truyền máu thường xuyên và thải sắt). Khi áp dụng phân loại này, bệnh nhân thalassemia thể trung gian thường không được quản lý điều trị thích hợp, mặc dù những bệnh nhân này không có thiếu máu nặng nhưng thường phát triển các biến chứng nghiêm trọng trong giai đoạn sau của cuộc đời (tăng huyết áp phổi, tạo máu ngoài tủy …) [3].
Để theo dõi và điều trị bệnh nhân thalassemia tốt hơn, từ năm 2012 trở lại đây, dựa vào mức độ phụ thuộc truyền máu của bệnh nhân mà thalassemia được phân thành thalassemia thể phụ thuộc truyền máu (TDT - Transfusion luan an 7 dependent thalassemia) và thalassemia thể không phụ thuộc truyền máu (NTDT - Non transfusion dependent thalassemia) [3]. Bệnh nhân TDT là những người cần truyền máu thường xuyên, gồm bệnh nhân thalassemia thể nặng theo phân loại trước đây (β - thal thể nặng, HbE/β - thal thể nặng, bệnh HbH phụ thuộc truyền máu và những bệnh nhân sống sót sau phù bào thai). Biểu hiện bệnh có thể xảy ra từ giai đoạn sơ sinh: ở bệnh nhân bị phù bào thai hoặc bệnh HbH gây vàng da sơ sinh nặng, cần truyền máu. Đối với β - thal thể nặng, biểu hiện bệnh thường xảy ra trong khoảng từ 6 tháng đến 2 năm đầu đời, biểu hiện thiếu máu tan máu nặng (Hb <7 g/dl), da xanh, vàng da, khó chịu, ăn kém, chậm tăng trưởng, những thay đổi về xương (biến dạng của xương dài, thay đổi xương sọ mặt (bướu trán, bướu đỉnh, mũi tẹt, có xu hướng lộ răng trên)), loãng xương, lách to và gan to tiến triển, hoặc tái phát các đợt nhiễm trùng[3].
Bệnh nhân NTDT (gồm β - thal thể trung gian, HbE/β - thal thể nhẹ và bệnh HbH) có biểu hiện thiếu máu tan máu mạn tính từ nhẹ đến trung bình, có thể có biểu hiện gan to, lách to… Những bệnh nhân NTDT không cần truyền máu thường xuyên trong giai đoạn đầu đời, tuy nhiên, họ có thể phải truyền máu thường xuyên hơn trong giai đoạn sau này hoặc khi bị nhiễm trùng [17]. Điều trị bệnh thalassemia 1. Truyền máu Thể bệnh thalassemia phụ thuộc truyền máu: bệnh nhân nên được truyền máu sớm, khi xét nghiệm Hb < 70 g/l trong 2 lần liên tiếp, truyền định kỳ 2 - 5 tuần/đợt để duy trì Hb trước truyền là 90 - 105g/l. Thể tích mỗi đợt truyền 10 - 15 ml/kg.Với bệnh nhân mắc kèm một số tình trạng bệnh lý khác (bệnh tim, suy hô hấp…) phải duy trì Hb trước truyền từ 110 - 120g/l.
Nồng độ Hb sau truyền máu không nên vượt quá 150g/l [3]. luan an 8 Thể bệnh thalassemia không phụ thuộc truyền máu: Bệnh nhân chỉ nên truyền máu khi có các dấu hiệu: Chậm phát triển thể chất, chậm dậy thì, biến dạng xương, lách to thêm 3 cm/năm (ở người trưởng thành) [17],[18]. Thải sắt Xem xét điều trị thải sắt sớm khi có các tiêu chuẩn sau [3]: Bệnh nhân đã nhận ≥ 10 đơn vị khối hồng cầu; Ferritin huyết thanh ≥ 500 ng/ml và bệnh nhân tiếp tục phải thường xuyên truyền máu …; Ferritin huyết thanh ≥ 800 ng/ml; Nồng độ sắt trong gan (Liver Iron Concentration - LIC) ≥ 5 mg/g. Ngừng điều trị thải sắt khi ferritin < 300 ng/ml hoặc LIC < 3 mg/g [3].
Cắt lách Phẫu thuật cắt lách đặt ra khi lâm sàng có cường lách (tăng nhu cầu truyền máu hơn ban đầu 50% trong 6 tháng, lượng khối hồng cầu truyền trong năm tăng quá 250 ml/kg/năm, có biểu hiện giảm bạch cầu hay tiểu cầu nặng. Hoặc tăng tình trạng nhiễm sắt (dù vẫn đang thải sắt theo phác đồ); lách quá to gây cản trở sinh hoạt hàng ngày hoặc gây đau cho người bệnh [3]. Điều trị khác Các thuốc tăng tổng hợp Hb bào thai (hydroxyurea, cytosine arabinosid, busulfan….): với β - thal thể trung gian [3] Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài: đối với thalassemia thể nặng, kết quả ghép tuỷ tốt hơn ở trẻ dưới 3 tuổi, mới truyền máu ít và không có biến chứng nặng [3]. Gen trị liệu: đây là biện pháp điều trị trong tương lai.