ĐẶT VẤN ĐỀ Loãng xương là một bệnh phổ biến ảnh hưởng đến khoảng 200 triệu người trên thế giới đặc trưng bởi giảm mật độ xương (Bone Mineral Density - BMD), tổn thương vi cấu trúc xương, gia tăng tính dễ gãy của xương1. Năm 2021, một phân tích tổng hợp của Nader Salari và cộng sự bao gồm 70 nghiên cứu trên 800.457 phụ nữ tuổi từ 15 đến 105, tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ trên thế giới là 23,1%, tỷ lệ loãng xương ở phụ nữ châu Âu là 19,8%, châu Mỹ là 15,1%, châu Á là 24,3%2. Tỷ lệ loãng xương cao kéo theo chi phí điều trị loãng xương và gãy xương tăng gây ảnh hưởng đáng kể về kinh tế, xã hội và gánh nặng lâm sàng. Ở Hoa Kỳ, chi phí hàng năm để điều trị gãy xương do loãng xương là 17 tỷ đô la1.
Phụ nữ sau mãn kinh là đối tượng có nguy cơ cao bị loãng xương. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Hồ Phạm Thục Lan cho thấy tỉ lệ loãng xương cổ xương đùi (CXĐ) ở phụ nữ sau mãn kinh thành phố Hồ Chí Minh là 28,6%3. Theo Nguyễn Thị Thanh Hương tỉ lệ loãng xương CXĐ và cột sống thắt lưng (CSTL) ở phụ nữ miền Bắc lần lượt là 23,1% và 49,5%4. Loãng xương là một bệnh lý chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố trong đó yếu tố gen đóng vai trò quan trọng.
Nghiên cứu trên các cặp sinh đôi và phả hệ cho thấy 50-85% sự biến đổi BMD là do gen qui định5. Đến nay có hơn 20 nghiên cứu toàn hệ gen (genome wide association studies)(GWAS) được công bố và GWAS lớn nhất cho đến năm 2019 là của Morris và cộng sự đã xác định 518 locus ảnh hưởng đến BMD6. Trong điều kiện Việt nam khi chưa thực hiện được nghiên cứu toàn hệ gen, chúng tôi chọn 3 đa hình gen ứng viên để nghiên cứu là MTHFR rs1801133, LRP5 rs41494349 và FTO rs1121980 vì trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa 3 đa hình gen này với BMD và các kết quả này được lặp lại ở nhiều chủng tộc trên thế giới. Nhiều nghiên cứu cho thấy người mang alen T của đa hình gen MTHFR rs1801133 có nguy cơ bị giảm BMD như nghiên cứu của tác giả Bo Abrahamsen trên phụ nữ sau mãn kinh Đan Mạch7, Xiumei Hong trên phụ nữ sau mãn kinh Trung Quốc8, Masataka Shiraki trên phụ nữ sau mãn kinh Nhật Bản9.
Sự có mặt của alen T làm giảm hoạt động của enzym 2 MTHFR (Methylen Tetrahydrofolat Reductase) dẫn đến tăng nồng độ homocystein máu có nguy cơ làm giảm BMD10. Một điều thú vị là mặc dù không can thiệp được trên gen này, song nếu tác động để đạt được sự bình thường của nồng độ homocystein máu, sẽ bảo vệ được BMD của những phụ nữ mãn kinh mang gen này. Gen LRP5 (LDL Receptor Related Protein 5) liên quan đến con đường tín hiệu Wnt/ β-catenin ảnh hưởng đến tế bào tạo xương và BMD. Đa hình gen LRP5 rs41494349 (Q89R) rất hiếm gặp ở người da trắng nhưng lại tương đối hay gặp ở người châu Á11.
Nghiên cứu của các tác giả Tomohiko Urano, Jung-Min Koh, Zhen- lin ZANG trên người Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc đều cho kết quả người mang alen R của đa hình gen Q89R có BMD thấp hơn người không mang alen R11,12,13.Gen FTO (Fat mass and Obesity Associated) ảnh hưởng đến trục yếu tố tăng trưởng biệt hóa 11 (growth differentiation factor 11) và gamma thụ thể kích hoạt chất tăng sinh peroxisome (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) gọi tắt là GDF11-FTO-PPARγ liên quan đến sự biệt hóa dòng tế bào gốc trung mô sang tế bào mỡ và ức chế sự hình thành xương, dẫn đến sự mất cân bằng giữa khối lượng xương và chất béo14. Nghiên cứu của Bích Trần và cộng sự (2013) trên người Úc cho kết quả phụ nữ có kiểu gen đồng hợp tử lặn TT của SNP rs1121980 có nguy cơ gãy CXĐ cao hơn 2,06 lần so với nhóm phụ nữ có kiểu gen đồng hợp tử trội CC15. Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào tìm hiểu mối liên quan của 3 đa hình gen trên với mật độ xương ở phụ nữ sau mãn kinh. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình của một số gen ở phụ nữ loãng xƣơng sau mãn kinh” với hai mục tiêu: 1.
Xác định tính đa hình của gen MTHFR rs1801133, LRP5 rs41494349, FTO rs1121980 ở phụ nữ loãng xƣơng sau mãn kinh 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa tính đa hình của gen MTHFR rs1801133, LRP5 rs41494349, FTO rs1121980 với mật độ xƣơng và một số yếu tố nguy cơ loãng xƣơng ở phụ nữ sau mãn kinh. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan loãng xƣơng và loãng xƣơng ở phụ nữ sau mãn kinh 1.
Định nghĩa loãng xương Định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1994: loãng xương là một bệnh lý của xương, được đặc trưng bởi sự giảm khối lượng xương kèm theo hư tổn cấu trúc của xương, dẫn đến tăng tính dễ gãy của xương, tức là có nguy cơ gãy xương. Do vậy, cần đo mật độ xương để đánh giá nguy cơ gãy xương16. Định nghĩa này đã được WHO sửa đổi năm 2001, loãng xương được đặc trưng bởi sự thay đổi sức mạnh của xương. Sức mạnh này được đặc trưng bởi mật độ xương và chất lượng xương.
Chất lượng xương được đánh giá bởi các thông số: cấu trúc của xương, chu chuyển xương, độ khoáng hóa, tổn thương tích lũy, tính chất của các chất cơ bản của xương. Trong các thông số này, chu chuyển xương đóng một vai trò quan trọng16.1: Mô xương bình thường và mô xương bị loãng xương (Nguồn http:www.org/diseases-conditions/osteoporosis/symptoms) 4 1.2 Chẩn đoán loãng xương Hiện nay, phương pháp tốt nhất để chẩn đoán loãng xương là đo mật độ khoáng xương bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA). Mật độ xương là lượng chất khoáng của xương được chia cho diện tích vùng được khảo sát, tính bằng gram/cm2. Để chẩn đoán loãng xương, BMD của một cá nhân được so với giá trị BMD trung bình của quần thể trong độ tuổi 20 - 40 (BMD đỉnh)17.
Chỉ số T (Tscore) là số độ lệch chuẩn (SD) của BMD hiện tại với BMD đỉnh. Một người được chẩn đoán loãng xương nếu chỉ số T là -2,5 hoặc thấp hơn, giảm mật độ xương nếu chỉ số T từ -2,5 đến -1,0, mật độ xương bình thường nếu chỉ số T là -1,0 trở lên. BMD thấp là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của gãy xương. Giảm 1 SD sẽ làm tăng nguy cơ gãy xương khoảng 2-3 lần18.
Do đó, điều cần thiết là phải có được số liệu BMD và chỉ số T chính xác. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo cổ xương đùi là vùng giải phẫu quan trọng nhất để chẩn đoán loãng xương. Tuy nhiên, hướng dẫn caủa Hiệp hội quốc tế về đo mật độ xương lâm sàng (ISCD) và Hội loãng xương Hoa Kỳ (NOF) khuyến cáo rằng chẩn đoán loãng xương nên dựa trên ba vị trí là cổ xương đùi, đầu trên xương đùi và cột sống thắt lưng. Phép đo tại các vị trí khác nhau này có thể đưa ra các kết quả khác nhau.
Hiệp hội quốc tế về đo mật độ xương lâm sàng khuyến cáo rằng nên sử dụng một nhóm tham chiếu nữ trẻ tuổi để tính chỉ số T cho cả nam và nữ19. Tuy nhiên, Hội loãng xương Hoa Kỳ cho rằng nên sử dụng giá trị nhóm tham chiếu trẻ cùng giới để chẩn đoán loãng xương. Phụ nữ có mức BMD thấp hơn nam giới và BMD bị ảnh hưởng bởi các yếu tố di truyền và môi trường4. Do đó, điều quan trọng là phải có các giá trị tham chiếu cụ thể về dân tộc và giới tính để có được chẩn đoán chính xác.1: Giá trị mật độ xương đỉnh (pBMD) (g/cm2) và tuổi đạt đỉnh ở người Việt Nam4 pBMD pBMD pBMD Tuổi đạt (với Lunar) (với Hologic) pBMD Vị trí Nữ Cổ xương đùi 0,94 (0,11) 0,80(0,10) 25 Đầu trên xương đùi 1,02 (0,12) 0,86(0,10) 32 Cột sống thắt lưng 1,16 (0,13) 0,98(0,11) 30 Nam Cổ xương đùi - 0,85(0,11) 25 Đầu trên xương đùi - 0,91(0,12) 30 Cột sống thắt lưng - 0,97(0,11) 32 Theo số liệu nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Hương và cộng sự năm 2012 (bảng 1) cho thấy giá trị mật độ xương đỉnh ở phụ nữ Việt nam thấp hơn nam giới Việt Nam, giá trị mật độ xương đỉnh đo trên máy Hologic thấp hơn máy Lunar Bảng 1.2: So sánh mật độ xương (g/cm2) của người Việt với các nước Châu Á khác và người da trắng4 pBMD ở cổ xƣơng đùi (X ± SD)(đo trên máy Hologic) Dân số Phụ nữ Đàn ông Người Việt ở miền Bắc 0,80 ± 0,10 0,85 ± 0,11 Người Việt ở thành phố Hồ Chí Minh 0,80 ± 0,11 0,85 ± 0,13 Người Nhật 0,83 ± 0,12 - Người Trung Quốc 0,81 ± 0,12 0,94 ± 0,15 Người Mỹ da trắng 0,86 ± 0,12 0,93 ± 0,14 6 Số liệu nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Hương và cộng sự năm 2012 (bảng 2) cho thấy giá trị mật độ xương đỉnh tại cổ xương đùi đo bằng máy Hologic ở Việt Nam là tương đương giữa miền Nam và miền Bắc.
Tuy nhiên, giá trị này thấp hơn người Trung Quốc và người Mỹ da trắng. Trong đề tài này, chúng tôi tính chỉ số T tại 3 vị trí cổ xương đùi, đầu trên xương đùi, cột sống thắt lưng. Chúng tôi lấy giá trị tham chiếu pBMD của phụ nữ miền Bắc Việt Nam trong độ tuổi 20 – 40, giá trị BMD đo bằng máy Hologic. Điều này đảm bảo chỉ số T của chúng tôi được tính chính xác vì giá trị BMD của đối tượng nghiên cứu được so với pBMD của người cùng chủng tộc, cùng giới và được sử dụng cùng loại máy đo mật độ xương là máy Hologic.
Sinh lý học quá trình phát triển xương Trong quá trình phát triển của xương trải qua hai quá trình mô hình (modelling) và tái mô hình (remodelling) 20. Mô hình hay còn gọi là chu chuyển xương lúc nhỏ, tái mô hình còn gọi là chu chuyển xương khi trưởng thành. Hai quá trình này xảy ra với những cơ chế khác nhau để biệt hóa các nhóm tế bào xương giúp đạt được sự tạo thành xương và hoặc làm mới xương. Trong giai đoạn mô hình, quá trình hủy xương diễn ra một cách độc lập với quá trình tạo xương.
Mô hình xương diễn ra trên bề mặt xương ảnh hưởng đến kích thước và hình dạng của xương. Trong giai đoạn mô hình, mật độ xương gia tăng đến mức tối đa. Quá trình mô hình dừng lại ở độ tuổi 18 - 20, trước khi trưởng thành. Khác với giai đoạn mô hình, trong giai đoạn tái mô hình quá trình hủy xương và tạo xương diễn ra song song.
Quá trình tái mô hình ảnh hưởng đến mật độ, độ khoáng hóa và vi cấu trúc của mô xương.