Luận văn thạc sĩ về sản xuất vắc xin BCG đông khô trong ống 2ml có định vị bẻ được

• Tác giả: Trần Thị Thanh Ngần
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Lan Phương
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Sinh học
• Đề tài: Nghiên Cứu Sản Xuất Vắc Xin BCG Đông Khô Trong Ống 2ml Có Định Vị Bẻ Được
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

I. Giới thiệu về vắc xin BCG

Vắc xin BCG, hay Bacillus Calmette-Guérin, là vắc xin duy nhất hiện nay được sử dụng để phòng ngừa bệnh lao. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), vắc xin này đã được đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng từ năm 1974 và đã có hơn 4 tỷ người được tiêm chủng. Vắc xin BCG chứa vi khuẩn Mycobacterium bovis sống và giảm độc lực, giúp cơ thể phát triển miễn dịch chống lại bệnh lao. Việc sản xuất vắc xin BCG đông khô trong ống 2ml có định vị bẻ được là một bước tiến quan trọng nhằm cải thiện tính tiện lợi và hiệu quả trong việc sử dụng vắc xin này.

1.1. Lịch sử phát triển vắc xin BCG

Vắc xin BCG được phát hiện bởi Albert Calmette và Camille Guérin tại Viện Pasteur, Pháp. Quá trình phát triển vắc xin kéo dài từ năm 1908 đến 1921, với nhiều thế hệ vi khuẩn được nuôi cấy để giảm độc lực. Vắc xin BCG đã được sử dụng lần đầu tiên trên người vào năm 1921 và nhanh chóng trở thành một phần quan trọng trong chương trình tiêm chủng toàn cầu.

1.2. Tình hình sản xuất vắc xin BCG

Hiện nay, có 22 nhà sản xuất vắc xin BCG trên toàn thế giới, với Ấn Độ là nước sản xuất lớn nhất. Tuy nhiên, tình hình cung cấp vắc xin BCG vẫn gặp nhiều khó khăn do sự tập trung vào một số nhà cung cấp lớn, dẫn đến nguy cơ thiếu hụt vắc xin trong trường hợp có sự cố sản xuất.

II. Nghiên cứu sản xuất vắc xin BCG đông khô

Nghiên cứu này tập trung vào việc sản xuất vắc xin BCG đông khô trong ống 2ml có định vị bẻ được. Việc sử dụng ống bẻ được giúp giảm thiểu lực cần thiết để mở ống, từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho nhân viên y tế trong quá trình tiêm chủng. Nghiên cứu cũng nhằm xác định các thông số kỹ thuật cần thiết để đảm bảo chất lượng vắc xin trong quá trình bảo quản và sử dụng.

2.1. Các yêu cầu về ống chứa sản phẩm dược

Ống chứa vắc xin cần đáp ứng các tiêu chuẩn chất lượng cao, bao gồm độ bền, độ kín và khả năng bảo quản. Việc lựa chọn ống 2ml có định vị bẻ được từ hãng Schott là một trong những bước quan trọng trong nghiên cứu này, nhằm đảm bảo tính ổn định và hiệu quả của vắc xin BCG.

2.2. Tính ổn định của vắc xin BCG

Nghiên cứu tính ổn định của vắc xin BCG trong ống 2ml có định vị bẻ được là rất cần thiết. Các yếu tố như độ ẩm, nhiệt độ bảo quản và thời gian bảo quản sẽ được kiểm tra để đảm bảo rằng vắc xin vẫn giữ được hiệu quả trong suốt thời gian sử dụng. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp bằng chứng khoa học về chất lượng của vắc xin BCG đông khô.

III. Kết quả và thảo luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy vắc xin BCG đông khô trong ống 2ml có định vị bẻ được không chỉ đảm bảo chất lượng mà còn thuận tiện cho việc sử dụng. Các thông số kỹ thuật của ống đã được xác định và đánh giá, cho thấy tính khả thi trong việc áp dụng công nghệ này vào sản xuất vắc xin BCG tại Việt Nam.

3.1. Kết quả kiểm định chất lượng vắc xin BCG

Kết quả kiểm định cho thấy vắc xin BCG trong ống 2ml có định vị bẻ được đạt tiêu chuẩn chất lượng theo quy định của WHO. Các chỉ tiêu như độ sống, độ ổn định nhiệt và độ ẩm tồn dư đều nằm trong giới hạn cho phép, chứng minh rằng vắc xin vẫn giữ được hiệu quả sau khi đông khô.

3.2. Ý nghĩa thực tiễn của nghiên cứu

Nghiên cứu này không chỉ góp phần nâng cao chất lượng sản xuất vắc xin BCG mà còn giúp giảm chi phí sản xuất và tăng tính tiện lợi cho nhân viên y tế. Việc áp dụng công nghệ mới trong sản xuất vắc xin BCG sẽ góp phần tích cực vào công tác phòng chống bệnh lao tại Việt Nam.

Tổng quan nghiên cứu

Bệnh lao (TB) hiện vẫn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh truyền nhiễm trên toàn cầu, với khoảng 10 triệu ca mắc mới và gần 1,5 triệu người tử vong mỗi năm. Đại dịch COVID-19 đã làm giảm 20% tỷ lệ phát hiện bệnh lao toàn cầu, làm gia tăng gánh nặng bệnh tật, đặc biệt tại các quốc gia có gánh nặng lao cao như Ấn Độ, Indonesia và Philippines. Vắc xin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) là vắc xin duy nhất được sử dụng rộng rãi để phòng bệnh lao, đã được WHO đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng từ năm 1974, với hơn 4 tỷ người được tiêm chủng và hơn 130 triệu liều vắc xin BCG được sử dụng hàng năm trên toàn thế giới.

Tại Việt Nam, vắc xin BCG do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) sản xuất đã cung cấp ổn định 3,0-3,5 triệu liều mỗi năm cho chương trình tiêm chủng quốc gia. Vắc xin được sản xuất ở dạng đông khô, đóng trong ống thủy tinh 2ml màu nâu, hàn kín chân không. Tuy nhiên, ống thủy tinh hiện tại không có định vị bẻ được, gây khó khăn trong quá trình sử dụng và tăng chi phí sản xuất. Nghiên cứu này nhằm mục tiêu sản xuất vắc xin BCG đông khô trong ống 2ml có định vị bẻ được, phù hợp với thiết bị hiện có tại IVAC, đồng thời đánh giá tính ổn định chất lượng vắc xin trong điều kiện bảo quản 2-8°C.

Phạm vi nghiên cứu thực hiện từ năm 2019 đến 2021 tại phòng sản xuất vắc xin BCG của IVAC, tập trung vào lựa chọn loại ống thủy tinh phù hợp, sản xuất thử nghiệm và giám sát chất lượng vắc xin BCG trên ống có định vị bẻ được. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả sản xuất, giảm chi phí và cải thiện tiện lợi cho người sử dụng, góp phần bảo vệ sức khỏe cộng đồng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Lý thuyết về tính ổn định vắc xin: Tính ổn định của vắc xin được định nghĩa là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất lượng trong suốt thời gian bảo quản, bao gồm độ sống vi khuẩn, tính ổn định nhiệt, độ ẩm tồn dư, và các chỉ tiêu vật lý khác theo hướng dẫn của WHO TRS 979 (2013) và Dược điển Việt Nam V (2017).

• Mô hình sản xuất vắc xin BCG đông khô: Quy trình sản xuất bao gồm nhân chủng, cấy chuyền, gặt sinh khối, pha chế tá chất, phân liều, đông khô, hàn ống chân không và đóng gói. Mô hình này đảm bảo chất lượng vắc xin đồng nhất và ổn định.

• Khái niệm về vật liệu bao bì sơ cấp: Ống thủy tinh borosilicat FIOLAX® (Đức) loại I, có tính trung tính, chịu nhiệt và chống tia cực tím, được sử dụng làm vật liệu chứa vắc xin. Ống có định vị bẻ được (OPC, CBR) giúp giảm lực bẻ, thuận tiện cho thao tác y tế.

• Phương pháp kiểm định độ sống vắc xin BCG: Phương pháp đếm khuẩn lạc trên môi trường Lowenstein-Jensen là tiêu chuẩn vàng, kết hợp với phương pháp phát quang sinh học ATP và đếm tế bào dòng chảy để đánh giá khả năng sống và chất lượng vắc xin.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu sử dụng các mẫu ống thủy tinh 2ml có định vị bẻ được của hãng Schott (Đức) và vắc xin BCG đông khô sản xuất tại IVAC. Động vật thí nghiệm gồm chuột nhắt trắng (18-22g) và chuột lang (250-350g) được nuôi dưỡng và giám sát theo tiêu chuẩn GLP-WHO.

• Phương pháp chọn mẫu: Lựa chọn ống thủy tinh dựa trên tiêu chuẩn kỹ thuật về kích thước, màu sắc, tỷ lệ bể vỡ, tỷ lệ bẻ thành công và chất lượng nguyên liệu đầu. Tổng cộng 500 ống được thử nghiệm bẻ bởi 10 người (5 nam, 5 nữ).

• Phương pháp phân tích: Sản xuất thử nghiệm 6 lô vắc xin BCG đông khô trên ống 2ml có định vị bẻ được và 6 lô đối chứng trên ống không bẻ được. Kiểm định các chỉ tiêu chất lượng theo WHO TRS 979 và Dược điển Việt Nam V, bao gồm độ sống, độ phân tán, độ ẩm tồn dư, chân không, ổn định nhiệt, cảm quan, tốc độ tạo huyền dịch đồng nhất. Phân tích thống kê sử dụng phần mềm SPSS với kiểm định T-test để so sánh sự khác biệt giữa hai loại ống.

• Timeline nghiên cứu: Thực hiện từ tháng 01/2019 đến 12/2021, bao gồm các giai đoạn lựa chọn ống, sản xuất thử nghiệm, kiểm định chất lượng và giám sát tính ổn định theo thời gian thực.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Lựa chọn ống thủy tinh phù hợp: Hai loại ống 2ml có định vị bẻ được (OPC và CBR) của hãng Schott được đánh giá qua 6 bước, đạt tiêu chuẩn kỹ thuật với tỷ lệ bể vỡ dưới 0% trong vận chuyển và tỷ lệ bẻ thành công 100% trên 500 ống thử nghiệm. Tỷ lệ loại bỏ trong quá trình sử dụng thử trên thiết bị ≤ 7%, phù hợp với yêu cầu sản xuất.

2. Chất lượng vắc xin BCG trên ống có định vị bẻ được: 6 lô thử nghiệm và 6 lô đối chứng đều đạt tiêu chuẩn xuất xưởng về độ sống (1-6 x 10^6 đvs/mg), độ phân tán ≥ 0,9, mật độ quang ≤ 0,5, độ ẩm tồn dư ≤ 3%, chân không đạt 100% ống, và ổn định nhiệt ≥ 20% sau 28 ngày ở 37°C. Tỷ lệ loại bỏ trong quá trình sản xuất trên ống có định vị bẻ được cao hơn ống vật liệu khứa, nhưng không ảnh hưởng đến chất lượng vắc xin.

3. Tính ổn định theo thời gian thực: Giám sát 60 lô vắc xin sản xuất trên ống có định vị bẻ được từ tháng 2/2020 đến 6/2021 cho thấy độ sống trung bình duy trì ổn định ở mức trên 80% trong suốt 30 tháng bảo quản ở 2-8°C. Độ ẩm tồn dư và chân không cũng duy trì ổn định, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với 60 lô sản xuất trên ống vật liệu khứa (p > 0,05).

4. An toàn và hiệu quả trên động vật thí nghiệm: Thử nghiệm trên chuột lang và chuột nhắt cho thấy vắc xin BCG trên ống có định vị bẻ được không gây phản ứng bất thường, chuột khỏe mạnh, tăng cân đều, không có biểu hiện lao tiến triển sau 6 tuần theo dõi.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu chứng minh ống thủy tinh 2ml có định vị bẻ được của hãng Schott phù hợp với quy trình sản xuất vắc xin BCG đông khô tại IVAC, đồng thời không ảnh hưởng đến chất lượng và tính ổn định của vắc xin. Mặc dù tỷ lệ loại bỏ ống trong quá trình sản xuất cao hơn so với ống vật liệu khứa, nhưng lợi ích về mặt thao tác thuận tiện, giảm chi phí và tiếp cận công nghệ hiện đại là đáng kể.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế, việc sử dụng ống có định vị bẻ được giúp giảm thiểu rủi ro thao tác bẻ ống không đồng đều, giảm bụi và nguy cơ nhiễm khuẩn trong phòng sạch. Tính ổn định nhiệt và độ sống vắc xin duy trì tốt, phù hợp với khuyến cáo của WHO về bảo quản vắc xin BCG.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ xu hướng độ sống vắc xin theo thời gian bảo quản, bảng so sánh tỷ lệ loại bỏ ống giữa hai loại vật liệu, và biểu đồ phân bố tỷ lệ bẻ thành công theo nhóm người thử nghiệm.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng rộng rãi ống thủy tinh 2ml có định vị bẻ được trong sản xuất vắc xin BCG tại IVAC nhằm nâng cao hiệu quả sản xuất và giảm chi phí, với mục tiêu giảm tỷ lệ loại bỏ ống xuống dưới 7% trong vòng 12 tháng tới.

2. Đào tạo nhân viên kỹ thuật và y tế về thao tác sử dụng ống có định vị bẻ được để đảm bảo tỷ lệ bẻ thành công đạt 100%, giảm thiểu rủi ro trong quá trình sử dụng, triển khai trong 6 tháng đầu năm 2022.

3. Tiếp tục giám sát chất lượng và tính ổn định vắc xin BCG trên ống mới theo thời gian thực trong vòng 30 tháng bảo quản ở 2-8°C, đảm bảo duy trì các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn WHO và Dược điển Việt Nam.

4. Mở rộng nghiên cứu ứng dụng công nghệ ống có định vị bẻ được cho các loại vắc xin đông khô khác nhằm nâng cao tính tiện lợi và giảm chi phí sản xuất, với kế hoạch nghiên cứu thử nghiệm trong 2 năm tiếp theo.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Các nhà sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế: Nghiên cứu cung cấp bằng chứng khoa học về việc sử dụng ống thủy tinh có định vị bẻ được, giúp cải tiến quy trình sản xuất, giảm chi phí và nâng cao chất lượng sản phẩm.

2. Cơ quan quản lý dược phẩm và y tế: Tham khảo để xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và hướng dẫn sử dụng vật liệu bao bì sơ cấp phù hợp với yêu cầu bảo quản và sử dụng vắc xin.

3. Các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực công nghệ sinh học và dược phẩm: Cung cấp dữ liệu thực nghiệm về tính ổn định vắc xin BCG đông khô, phương pháp kiểm định độ sống và đánh giá chất lượng vắc xin.

4. Nhân viên y tế và cán bộ tiêm chủng: Hiểu rõ về ưu điểm của ống có định vị bẻ được trong thao tác sử dụng vắc xin, từ đó nâng cao hiệu quả tiêm chủng và an toàn cho người bệnh.

Câu hỏi thường gặp

1. Ống thủy tinh có định vị bẻ được là gì và có ưu điểm gì?
   Ống có định vị bẻ được là loại ống thủy tinh được thiết kế với điểm yếu định vị giúp dễ dàng bẻ mở mà không cần dụng cụ hỗ trợ. Ưu điểm là thao tác nhanh, giảm nguy cơ gãy vụn, thuận tiện cho nhân viên y tế và giảm chi phí sản xuất.

2. Tỷ lệ loại bỏ ống trong quá trình sản xuất có ảnh hưởng đến chất lượng vắc xin không?
   Tỷ lệ loại bỏ ống cao hơn có thể làm tăng chi phí nhưng không ảnh hưởng đến chất lượng vắc xin nếu quy trình kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt được duy trì, như đã chứng minh trong nghiên cứu này.

3. Phương pháp kiểm định độ sống vắc xin BCG được thực hiện như thế nào?
   Phương pháp chuẩn là đếm khuẩn lạc trên môi trường Lowenstein-Jensen sau 28 ngày ủ ở 37°C. Ngoài ra, phương pháp phát quang sinh học ATP và đếm tế bào dòng chảy cũng được sử dụng để đánh giá nhanh và chính xác hơn.

4. Vắc xin BCG đông khô trên ống có định vị bẻ được có ổn định không?
   Nghiên cứu cho thấy vắc xin BCG đông khô trên ống có định vị bẻ được duy trì độ sống trên 80% trong 30 tháng bảo quản ở 2-8°C, đáp ứng tiêu chuẩn ổn định nhiệt và các chỉ tiêu chất lượng khác.

5. Việc thay đổi loại ống chứa có ảnh hưởng đến chi phí sản xuất vắc xin không?
   Việc sử dụng ống có định vị bẻ được giúp giảm chi phí do thao tác đơn giản hơn, giảm thời gian và công sức trong sản xuất cũng như sử dụng, mặc dù tỷ lệ loại bỏ ống có thể cao hơn một chút so với ống vật liệu khứa.

Kết luận

• Nghiên cứu đã lựa chọn thành công ống thủy tinh 2ml có định vị bẻ được phù hợp với thiết bị sản xuất vắc xin BCG tại IVAC, với tỷ lệ bẻ thành công 100% và tỷ lệ loại bỏ ≤ 7%.
• Vắc xin BCG đông khô sản xuất trên ống có định vị bẻ được đạt các tiêu chuẩn chất lượng về độ sống, ổn định nhiệt, độ ẩm tồn dư, chân không và cảm quan theo WHO TRS 979 và Dược điển Việt Nam V.
• Tính ổn định vắc xin được duy trì tốt trong suốt 30 tháng bảo quản ở 2-8°C, không có sự khác biệt đáng kể so với vắc xin sản xuất trên ống vật liệu khứa.
• Việc áp dụng ống có định vị bẻ được giúp giảm chi phí sản xuất, thuận tiện cho nhân viên y tế và nâng cao hiệu quả sử dụng vắc xin.
• Đề xuất triển khai áp dụng rộng rãi ống có định vị bẻ được trong sản xuất vắc xin BCG tại IVAC và tiếp tục giám sát chất lượng trong các lô sản xuất tiếp theo.

Hành động tiếp theo: IVAC cần hoàn thiện quy trình sản xuất trên ống mới, đào tạo nhân viên và phối hợp với cơ quan quản lý để cập nhật tiêu chuẩn kỹ thuật. Các nhà nghiên cứu có thể mở rộng ứng dụng công nghệ này cho các loại vắc xin đông khô khác nhằm nâng cao hiệu quả sản xuất và sử dụng.