CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Bệnh tạo xương bất toàn 1. Tình hình nghiên cứu + Trên thế giới Bệnh được phát hiện khoảng từ 1.000 trước Công nguyên sau khi khôi phục lại từng phần còn lại hộp sọ của xác ướp Ai Cập trong bảo tàng nước Anh [20], [21], khi nghiên cứu bằng phân tích ADN (Acid Deoxiribonucleic) đó là phần hộp sọ của một trẻ sơ sinh bị bệnh TXBT. Phần còn lại của hộp sọ trẻ sơ sinh bị bệnh tạo xương bất toàn với hình ảnh sọ biến dạng "Tam O'Shanter " * Nguồn: Lowenstein E.
Năm 1833 Lobstein đặt ra thuật ngữ “Osteopsathyrosis” [22] – TXBT (bệnh Lobstein) và ông là một trong những người đầu tiên hiểu chính xác nguyên nhân của bệnh này. Các tên gọi khác của bệnh: Bệnh giòn xương, hội chứng củng mạc màu xanh và cũng được sử dụng trong các nghiên cứu trên thế giới [23]. luan an 4 + Tại Việt Nam Hiện nay ở Việt Nam, số người mắc bệnh TXBT không nhiều nên số lượng nghiên cứu về bệnh TXBT ở Việt Nam còn hạn chế, chủ yếu nghiên cứu về mặt lâm sàng và xét nghiệm đột biến COL1A1, COL1A2 [24]. Đặc điểm về dịch tễ + Trên thế giới - Tỷ lệ mắc khoảng 6-7/100.000 số ca sinh.
Tỷ lệ mắc và tỷ lệ mắc phải khác nhau ở mỗi týp [20], [25], [26]. Bệnh TXBT là bệnh lý hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh dao động trong khoảng từ 1/10. - Năm 1979 Sillence và cs báo cáo: Týp I: Tỷ lệ mắc 3 - 4/100.000 và tỷ lệ mắc phải bệnh là 3,5/100.000 Týp II: Tỷ lệ mắc 1 - 2/100.000 (không có giá trị do BN tử vong sớm) Týp III: Tỷ lệ 1 - 2/100.000 Týp IV: Chưa có số liệu chắc chắn về tỷ lệ mắc [20] - Nam Phi: Ước tính tỷ lệ mắc bệnh TXBT týp III trong chủng tộc người da đen ở Nam Phi ở mức 1/125. Ước tính đối với tất cả các týp tỷ lệ lưu hành từ 1/10.
- Khu vực Châu Á, tỷ lệ mắc bệnh khác nhau tùy từng tác giả: Ở Ấn Độ năm 1960, tỷ lệ mắc bệnh là 1/25.000 trẻ sơ sinh; năm 1961 là 1/21. Tại Hàn Quốc (1970) có 5 trường hợp được báo cáo [29]. + Tại Việt Nam Hiện nay chưa có số liệu thống kê về tỷ lệ mới mắc hoặc tỷ lệ lưu hành bệnh theo báo cáo của Vũ Chí Dũng và cs [30], có 31 BN được chẩn đoán bệnh TXBT từ năm 2000 – 2004 tại Bệnh viện Nhi Trung ương: Týp III có tỷ lệ cao nhất 77,5% (24/31BN). Đặc điểm di truyền 1.
Di truyền trội - Nhiều thế hệ bị mắc bệnh. Nguy cơ mắc bệnh ở nam và nữ là như nhau. luan an 5 - Khi bố hoặc mẹ bị bệnh thì nguy cơ con bị bệnh là 50% và không bị bệnh là 50%. Bố truyền bệnh cho con trai [31].
Di truyền lặn - Nguy cơ mắc bệnh cao ở những anh chị em ruột của người bị bệnh. - Nam và nữ có nguy cơ mắc bệnh như nhau. - Nếu cả bố và mẹ mang gien lặn bị bệnh thì mỗi lần mang thai có 25% khả năng sinh con có cả hai gien bình thường, 50% nguy cơ con mang gien bị bệnh (trở thành người lành mang gen bệnh) và 25% nguy cơ con bị bệnh. - Kết hôn cùng huyết thống làm tăng tỷ lệ biểu hiện bệnh.
Đặc điểm lâm sàng và phân loại 1. Lâm sàng Biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào từng týp của bệnh TXBT nhưng xương giòn, dễ gãy xương, biến dạng xương dài là triệu chứng phổ biến của tất cả các týp. Mức độ nặng nhẹ của bệnh TXBT cũng rất khác nhau phụ thuộc vào từng thể đột biến gien [32]. Đặc trưng nổi bật về lâm sàng của bệnh TXBT là các xương dài dễ bị gãy, gãy xương xảy ra ở mọi lứa tuổi, gãy xương ngay từ trong giai đoạn mang thai, gãy xương tự phát hoặc tái phát nhiều lần gây biến dạng xương dài làm giảm chức năng vận động, củng mạc xanh (màu xanh da trời), tạo răng bất toàn (bệnh di truyền đặc trưng bởi sự tạo thành men răng bất thường với đặc điểm lâm sàng bao gồm sự thay đổi trong màu sắc của răng từ màu nâu sang màu xanh, đôi khi được mô tả như hổ phách hoặc màu xám với một ánh trắng), giảm hoặc mất thính lực và các triệu chứng khác: Khuôn mặt hình tam giác, vẹo cột sống, khớp và dây chằng lỏng lẻo, lồng ngực hình thùng, cơ thể chậm phát triển, tầm vóc thường nhỏ bé ở týp nặng, cân nặng lúc mới sinh có thể giống trẻ bình thường.
Các triệu chứng táo bón, chóng mặt, đổ mồ hôi, thoát vị thường gặp ở những BN týp nặng [3]. luan an 6 Ảnh 1. Tạo ngà răng bất toàn * Nguồn: Jesudass G. Phân loại bệnh tạo xương bất toàn Phân loại BN TXBT nhằm giúp ích trong việc đánh giá, tiên lượng và hiệu quả của các phương pháp điều trị.
Bảng phân loại được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay là của Sillence (1979) cho bệnh TXBT và được phân thành 4 týp, dựa trên lâm sàng, đặc điểm Xquang và di truyền [34], [35]. Cụ thể như sau: Týp I: Di truyền trội là dạng nhẹ nhất và phổ biến nhất. Collagen thì bình thường nhưng thiếu số lượng. Biểu hiện của bệnh: Xương dễ gãy nhưng tính chất gãy xương thay đổi, biến dạng xương mức độ trung bình.
Gãy xương lần đầu tiên có thể xảy ra ở độ tuổi đang tập đi, dễ liền xương, có thể thấy ổ can xương bồi đắp. Số lần gãy xương có xu thế giảm sau tuổi dậy thì nhưng có thể tăng khi về già do liên quan tới loãng xương. Ổ gãy xương cũ có thể thấy khi chụp Xquang. Củng mạc màu xanh (do các màng tĩnh mạch ở dưới lộ rõ vì củng mạc mỏng hơn so bình thường do khiếm khuyết tạo thành collagen týp I không phù hợp).
Điếc sớm (ít gặp), khoảng 50% điếc sau 40 tuổi. Vẹo cột sống và gù cột sống (20%) và có thể có nhiều xương thóp sọ trên phim Xquang sọ não. Có chiều cao bình thường, trương lực cơ yếu, lỏng khớp. Cân nặng khi sinh gần như trẻ bình thường, có thể bị gãy xương khi sinh và dễ bị bầm tím.
Týp I chia ra hai týp IA và týp IB, tạo ngà răng bất toàn là đặc trưng của týp IB, týp IA ngà răng bình thường [3]. luan an 7 Týp II: Di truyền gien trội (týp IIA, týp IIB) hoặc gien lặn (týp IIC) [20], [35], là týp nặng nhất. Collagen không đủ chất lượng hoặc số lượng. Biểu hiện của bệnh: Tất cả các BN có gãy xương trong tử cung bao gồm xương hộp sọ, xương dài hoặc xương đốt sống, các xương dài bị biến dạng nặng.
Củng mạc màu xanh đậm và tầm vóc rất nhỏ lúc sinh, mũi nhỏ, hàm nhỏ, thường tử vong khi sinh nhưng một số sống sót được vài tháng. Xương sườn có hình chuỗi hạt. Hầu hết các trường hợp chết sau sinh một năm do các xương sườn rất dễ gãy, thiểu sản phổi và các dị tật não hoặc xuất huyết não. Vấn đề hô hấp rất khó khăn do phổi kém phát triển.
Có nhiều xương thóp sọ với sự thiếu cốt hóa của xương sọ trên phim Xquang [3]. Týp II có thể được chia thành các nhóm A, B, C phân biệt bằng cách đánh giá chụp ảnh Xquang của các xương dài và xương sườn. Týp IIA: Các xương dài, rộng và ngắn, các xương sườn rộng và có dạng chuỗi hạt. Týp IIB: Các xương dài, rộng và ngắn, các xương sườn mỏng có ít hoặc không có dạng chuỗi hạt.
Týp IIC: Các xương dài và mỏng, các xương sườn mỏng và có dạng chuỗi hạt [34]. Týp III: Di truyền gien trội hoặc gien lặn [20], [35], là týp nặng nhất của trẻ em còn sống sau khi sinh [36]. Collagen tạo thành không phù hợp, tạo ra đủ nhưng bị khiếm khuyết. Biểu hiện của bệnh: Dễ gãy xương và gãy nhiều xương khi sinh và thường gãy xương trong tử cung, chân tay ngắn và biến dạng xương nặng và số lần gãy của các chi tăng theo tuổi.
Củng mạc màu xanh hoặc xanh nhạt khi sinh nhưng mờ dần và trở thành màu trắng ở tuổi trưởng thành. Răng có màu hơi xám hoặc hơi vàng gọi là tạo ngà răng bất toàn (DI) nhưng độc lập với mức độ nặng của bệnh, răng mọc sai vị trí. Có thể có khuôn mặt hình tam giác (trán lồi và thái dương lồi) và dị tật sọ, ngực nhô ức gà, gãy xương sườn, có thể thấy lồng ngực hình thùng hay gặp vấn đề luan an 8 về hô hấp. Cong vẹo cột sống, gù cột sống, dẹt đốt sống.
Cân nặng lúc sinh gần như trẻ bình thường, tầm vóc nhỏ. Khớp lỏng lẻo, trương lực cơ của tay và chân yếu, đau xương mãn tính, có thể gặp mất thính lực. Là loại thường được phẫu thuật chỉnh hình nhiều nhất. Trên phim Xquang thường có hình ảnh bỏng ngô ở hành xương của các xương dài, dẹt đốt sống và gù vẹo cột sống.
Lồng ngực rộng, khung chậu hẹp. Điểm khác biệt của týp III là "biến dạng tiến triển" nghĩa là trẻ có biểu hiện triệu chứng nhẹ lúc mới sinh và phát triển các triệu chứng nói trên trong suốt cuộc đời [20]. Týp IV: Di truyền gien trội hoặc lặn [20], [35]. Collagen tuy có đủ số lượng nhưng chất lượng không cao.
Biểu hiện của bệnh: Biến dạng xương ở mức độ nhẹ tới trung bình, dễ gãy xương, nhất là trước tuổi dậy thì, có thể có gãy xương trong tử cung. Củng mạc màu trắng, mất thính lực sớm. Tạo ngà răng bất toàn xuất hiện trong týp IVB (týp IV A ngà răng bình thường). Thường có gù vẹo cột sống và có chiều cao thay đổi.
Da mỏng, khớp và dây chằng lỏng lẻo, biến dạng van tim, dị dạng về sọ não liên quan tới lồng đáy sọ và đáy xương chẩm dịch lên trên (ít gặp) [3]. Xếp theo thứ tự từ nhẹ đến nặng sẽ là týp I < týp IV < týp III< týp II. Gần đây, một số týp mới của bệnh đã được xác định dựa vào sinh học phân tử. Bảng phân loại hiện nay có bổ sung các týp V,VI,VII,XII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV các týp này chiếm khoảng 10%, gây ra do các đột biến gien lặn [5], [37], [38].
Các týp này không có đột biến collagen týp I nhưng có bất thường mô học của xương và có kiểu hình tương tự [5], [39]. luan an 9 Bảng 1.