Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ hiện đại, việc nghiên cứu và phát triển các hệ xúc tác hữu cơ (organocatalysis) nhận được sự quan tâm lớn từ giới khoa học nhờ sở hữu nhiều ưu điểm vượt trội so với các hệ xúc tác kim loại nặng truyền thống: giảm thiểu độc tính, điều kiện phản ứng êm dịu, quy trình xử lý thân thiện với môi trường và có khả năng định hướng chọn lọc lập thể cao. Những đặc tính này mở ra tiềm năng ứng dụng thực tiễn đáng kể trong công nghiệp sản xuất dược phẩm và hóa mỹ phẩm.
L-proline cùng các dẫn xuất amide của nó (prolinamide) đã được chứng minh là xúc tác hữu cơ hữu hiệu trong nhiều phản ứng tạo liên kết carbon-carbon và carbon-dị tố, tiêu biểu như phản ứng aldol hóa, phản ứng cộng Michael hay phản ứng ghép vòng. Trong số các phản ứng hình thành liên kết C–C và C–N, phản ứng Mannich là một phương pháp kinh điển được ứng dụng rộng rãi nhằm tổng hợp các hợp chất $\beta$-amino carbonyl – khung cấu trúc cơ sở để phát triển các loại thuốc và tái tạo các hợp chất alkaloid tự nhiên. Mặc dù hoạt tính xúc tác của phân tử L-proline tự do trong phản ứng Mannich đã được ghi nhận ở nhiều công bố, việc ứng dụng các dẫn xuất L-prolinamide làm xúc tác cho phản ứng này vẫn chưa được khảo sát một cách toàn diện và phong phú. Xuất phát từ thực tế đó, tác giả lựa chọn thực hiện đề tài "Phản ứng Mannich với sự có mặt của L-prolinamide".
Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể như sau:
- Tổng hợp các tiền chất $N$-Boc-L-prolinamide thông qua phản ứng ghép cặp peptide giữa $N$-Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline khác nhau.
- Khử nhóm bảo vệ $N$-Boc để điều chế các muối xúc tác L-prolinamide trifluoroacetate tương ứng.
- Khảo sát hoạt tính xúc tác của các muối L-prolinamide tổng hợp được trong phản ứng Mannich ba thành phần một bình (one-pot) giữa benzaldehyde, aniline và acetophenone.
- Định danh cấu trúc của các tiền chất, muối xúc tác và sản phẩm base Mannich thu được bằng các phương pháp phổ nghiệm hiện đại.
- Đối tượng nghiên cứu: Phân tử $N$-Boc-L-proline; các amin thơm gồm aniline, $p$-chloroaniline, $p$-toluidine; các dẫn xuất $N$-Boc-L-prolinamide (ký hiệu 49a, 49b, 49c); các muối xúc tác pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4'-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4'-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c); và sản phẩm phản ứng Mannich 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one (51).
- Phạm vi nghiên cứu: Khóa luận thực hiện trong phạm vi nghiên cứu thực nghiệm hóa hữu cơ tại Phòng thí nghiệm Bộ môn Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, hoàn thành vào tháng 5 năm 2016.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Khóa luận xây dựng nội dung dựa trên nền tảng lý thuyết về hóa học xúc tác hữu cơ và cơ chế phản ứng ghép chuỗi đa thành phần:
- Khung lý thuyết về L-proline và Prolinamide: L-proline ((2S)-pyrrolidine-2-carboxylic acid, $\text{C}_5\text{H}9\text{NO}2$, $M = 115{,}13\text{ g/mol}$, $\text{p}K{\text{a1}} = 2{,}00$, $\text{p}K{\text{a2}} = 10{,}60$, $\text{pI} = 6{,}30$) là amino acid trung tính có cấu trúc dị vòng pyrrolidine. Khi chuyển hóa nhóm carboxyl thành nhóm amide sẽ tạo thành prolinamide, mang lại khả năng tạo liên kết hydro kép linh hoạt, làm tăng tính định hướng không gian và hoạt hóa cơ chất trong các phản ứng tổng hợp phi đối xứng.
- Cơ chế phản ứng Mannich: Quá trình tạo hợp chất $\beta$-aminoalkyl carbonyl diễn ra qua sự tương tác giữa một dạng enol (hoặc enamine hình thành từ hợp chất carbonyl) với một ion iminium (tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữa aldehyde và amine) dưới sự hỗ trợ của môi trường acid hoặc xúc tác hữu cơ.
- Tổng quan các công trình tiền đề: Tác giả hệ thống hóa các nghiên cứu tiêu biểu về ứng dụng L-proline và prolinamide trong phản ứng aldol (Hajos 1974, Zhe An 2006, Rong Tan 2013, Berkessel 2004, Kumar 2014, Eyckens 2015), phản ứng Michael (Benjamin List 2001, Wang 2014), cùng các hệ xúc tác dị thể (ZSM-5-$\text{SO}_3\text{H}$, MCM-41) và xúc tác hữu cơ cho phản ứng Mannich (Benjamin List 2000, Hayashi 2003, Ibrahem 2005, Gou 2013, Veverková 2010).
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:
- Phương pháp tổng hợp hóa học: Phản ứng ghép cặp peptide tạo liên kết amide sử dụng tác nhân ghép $N$-(3-dimethylaminopropyl)-$N'$-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) cùng base triethylamine ($\text{Et}_3\text{N}$) trong dung môi dichloromethane (DCM) dưới khí quyển trơ nitơ; phản ứng khử nhóm bảo vệ $tert$-butyloxycarbonyl (Boc) bằng dung dịch acid trifluoroacetic (TFA) trong DCM tỷ lệ 1:1 ($v/v$); phản ứng Mannich trực tiếp ba thành phần tiến hành trong dung môi tetrahydrofuran (THF) hoặc ở điều kiện không dung môi.
- Phương pháp tách và tinh chế: Chiết lỏng – lỏng (nước/ethyl acetate), làm khan pha hữu cơ bằng natri sulfat ($\text{Na}_2\text{SO}_4$), cô quay loại dung môi dưới áp suất thấp, sắc ký cột pha thuận (silica gel với hệ dung môi giải ly Hexane : Ethyl Acetate có bổ sung acid acetic) và kỹ thuật kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi Hexane – Ethyl Acetate.
- Phương pháp phân tích công cụ: Kiểm tra độ sạch và độ chuyển hóa bằng sắc ký lớp mỏng (TLC); đo nhiệt độ nóng chảy bằng máy Gallenkamp 220V-50W; đo phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) trên máy Shimadzu FTIR 8400S (phương pháp ép viên KBr); đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H}$-NMR) trên thiết bị Bruker Advanced 500 MHz sử dụng dung môi $\text{CDCl}_3$ và $\text{DMSO-d}_6$.
- Nguồn dữ liệu: Dữ liệu phổ nghiệm thực nghiệm thu nhận trực tiếp từ các sản phẩm tổng hợp và các dữ liệu so sánh trích xuất từ 27 tài liệu tham khảo học thuật quốc tế.
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1: Tổng quan
Chương 1 khái quát lý thuyết về cấu trúc, tính chất hóa lý của L-proline và dẫn xuất prolinamide, cùng lịch sử ứng dụng của chúng trong xúc tác hữu cơ bất đối xứng:
- L-proline trong tổng hợp hữu cơ: Điểm lại các cột mốc từ phản ứng aldol nội phân tử đầu tiên của Hajos (1974) đạt hiệu suất 99% ($93%\text{ ee}$); phản ứng aldol dị thể sử dụng chất mang đất sét khoáng LDHs của Zhe An (2006, hiệu suất 90%, $94%\text{ ee}$) và chất mang graphene oxide của Rong Tan (2013, hiệu suất 96%, $79%\text{ ee}$); phản ứng aldol ở nhiệt độ phòng tạo hợp chất 10 (hiệu suất 90%, $90%\text{ ee}$); phản ứng đóng vòng heptandial (hiệu suất 95%, $99%\text{ ee}$); phản ứng tổng hợp imidazole one-pot (hiệu suất 90%); phản ứng $\alpha$-aminoxy hóa ketone đạt hiệu suất $>99%$ ($>99%\text{ ee}$); và phản ứng cộng Michael tổng hợp $\gamma$-nitroketone (hiệu suất 94%).
- Prolinamide trong tổng hợp hữu cơ: Tổng hợp các công trình tiêu biểu từ sulfonamide proline của Berkessel (2004), phthalimido-prolinamide của Kumar (2014, hiệu suất 95%, $95%\text{ ee}$), prolinamide gắn ion của Eyckens (2015), prolinamide gắn polystyrene hoặc polyme hóa bằng enzyme Horseradish peroxidase (HRP), đến các prolinamide chứa vòng thơm trong phản ứng Michael (Wang 2014).
- Phản ứng Mannich: Trình bày định nghĩa, phân loại cơ chế phản ứng trong môi trường acid/trung tính; tổng quan các xúc tác dị thể như ZSM-5-$\text{SO}_3\text{H}$ (hiệu suất 97%, 100% anti) và MCM-41 (hiệu suất 95%); các xúc tác hữu cơ như dẫn xuất amine vòng của Ibrahem (2005, hiệu suất 89%, $94%\text{ ee}$), quinidine thiourea của Gou (2013, hiệu suất 96%, $96%\text{ ee}$), L-proline của Benjamin List (2000, hiệu suất 50%, $94%\text{ ee}$) và Hayashi (2003, hiệu suất 90–99%, $98%\text{ ee}$).
Chương 2: Thực nghiệm
Chương 2 mô tả chi tiết danh mục trang thiết bị, hóa chất nghiên cứu và các bước thao tác thực nghiệm chuẩn hóa:
- Hóa chất và thiết bị: Liệt kê các hóa chất tinh khiết phân tích từ Acros Organics và Sigma-Aldrich ($N$-Boc-L-proline, EDC.HCl, aniline, $p$-toluidine, 4-chloroaniline, benzaldehyde, acetophenone, TFA, DCM, THF) cùng các thiết bị đo phổ Gallenkamp, Shimadzu FTIR 8400S và Bruker Advanced 500 MHz.
- Quy trình tổng hợp dẫn xuất $N$-Boc-L-prolinamide (49a–c): Hòa tan 1,5 mmol aniline hoặc dẫn xuất trong 10 ml DCM, thêm 1,5 mmol $\text{Et}_3\text{N}$, khuấy 5 phút, sau đó nạp tiếp 1,5 mmol $N$-Boc-L-proline và 1,6 mmol EDC.HCl. Hỗn hợp phản ứng được khuấy liên tục dưới khí quyển nitơ trong 12 giờ ở nhiệt độ phòng. Hỗn hợp sau phản ứng được rửa với 10 ml nước cất, chiết bằng ethyl acetate, làm khan qua $\text{Na}_2\text{SO}_4$ và cô quay loại dung môi. Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký cột qua hệ dung môi:
- Hợp chất 49a ($X = \text{H}$): Hệ dung môi Hexane : Ethyl Acetate (3:2) + 1 giọt AcOH.
- Hợp chất 49b ($X = \text{Cl}$): Hệ dung môi Hexane : Ethyl Acetate (4:1) + 2 giọt AcOH.
- Hợp chất 49c ($X = \text{CH}_3$): Hệ dung môi Hexane : Ethyl Acetate (4:1) + 2 giọt AcOH.
- Quy trình điều chế xúc tác L-prolinamide trifluoroacetate (50a–c): Hòa tan 0,35 mmol tiền chất $N$-Boc-L-prolinamide (49a–c) vào hỗn hợp TFA : DCM tỷ lệ thể tích 1:1, khuấy dưới khí quyển nitơ trong 2 giờ ở nhiệt độ phòng. Sau phản ứng, cô quay chân không loại bỏ hoàn toàn dung môi và acid dư, thu nhận xúc tác muối trifluoroacetate dùng trực tiếp cho phản ứng Mannich.
- Quy trình phản ứng Mannich: Nạp 1,0 mmol benzaldehyde, 1,1 mmol aniline, 3,0 mmol acetophenone và 0,35 mmol xúc tác L-prolinamide (50a–c). Đối với xúc tác 50b và 50c, phản ứng tiến hành trong 1 ml dung môi THF; đối với 50a, phản ứng tiến hành ở điều kiện không dung môi. Quá trình khuấy duy trì ở nhiệt độ 64–66°C dưới khí nitơ trong thời gian 4,5 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được xử lý bằng 10 ml dung dịch $\text{NH}_4\text{Cl}$, chiết bằng ethyl acetate ($3 \times 20\text{ ml}$), làm khan bằng $\text{Na}_2\text{SO}_4$, cô quay và kết tinh lại trong hỗn hợp Hexane – Ethyl Acetate thu sản phẩm rắn màu trắng 51.
Chương 3: Kết quả – Thảo luận
Chương 3 trình bày các kết quả tổng hợp, số liệu phổ nghiệm định danh cấu trúc và đánh giá hiệu quả xúc tác:
- Tổng hợp và phân tích đặc trưng các tiền chất $N$-Boc-L-prolinamide (49a–c): Phản ứng ghép peptide giữa $N$-Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline cho hiệu suất từ 26,0% đến 41,5%.
| STT | Ký hiệu hợp chất | Nhóm thế ($X$) | Trạng thái, màu sắc | Nhiệt độ nóng chảy (°C) | Khối lượng thu được (mg) | Hiệu suất tổng hợp (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 49a | $-\text{H}$ | Chất rắn, màu trắng xám | 194,5 – 201,4 | 180,7 | 41,5 |
| 2 | 49b | $-\text{Cl}$ | Chất rắn, màu trắng | 180,9 – 186,7 | 126,7 | 26,0 |
| 3 | 49c | $-\text{CH}_3$ | Chất rắn, màu hồng nhạt | 178,1 – 182,6 | 170,3 | 37,3 |
Phổ $^1\text{H}$-NMR khẳng định cấu trúc các hợp chất 49a–c:
-
Tín hiệu proton linh động $-\text{NH}-$ dạng singlet ở vùng trường thấp: $\delta = 9{,}54\text{ ppm}$ (49a, $\text{DMSO-d}_6$), $\delta = 9{,}60\text{ ppm}$ (49b, $\text{CDCl}_3$), và $\delta = 9{,}34\text{ ppm}$ (49c, $\text{CDCl}_3$).
-
Tín hiệu proton nhóm $tert$-butyl: singlet tại $\delta = 1{,}41\text{ ppm}$ ($3\text{H}$) và $\delta = 1{,}28\text{ ppm}$ ($6\text{H}$) ở 49a; singlet tại $\delta = 1{,}45\text{ ppm}$ ($9\text{H}$) ở 49b; singlet tại $\delta = 1{,}47\text{ ppm}$ ($9\text{H}$) ở 49c.
-
Proton nhân thơm ($\text{H}_{\text{Ar}}$) xuất hiện đặc trưng ở vùng $\delta = 7{,}03 - 7{,}60\text{ ppm}$; các proton $-\text{CH}-$ và $-\text{CH}_2-$ của vòng pyrrolidine phân bố ở các vùng $\delta = 1{,}78 - 4{,}55\text{ ppm}$.
-
Phổ FT-IR của 49a–c ghi nhận dải hấp thụ dao động hóa trị $-\text{C}=\text{O}$ amide tại $1674\text{ cm}^{-1}$ (49a, 49b) và $1672\text{ cm}^{-1}$ (49c); dải hấp thụ liên kết $-\text{N}-\text{H}$ trong khoảng $3286 - 3450\text{ cm}^{-1}$, chứng minh phản ứng ghép đôi carboxyl và amino đã xảy ra hoàn toàn.
-
Quá trình điều chế xúc tác L-prolinamide trifluoroacetate (50a–c):
- Kiểm tra sắc ký bản mỏng (TLC) chỉ ghi nhận một vết duy nhất của muối triflate, phản ánh độ chuyển hóa của phản ứng gỡ nhóm Boc đạt 100%.
- Phổ $^1\text{H}$-NMR của hỗn hợp muối 50a–c sau phản ứng cho thấy các tín hiệu proton của nhóm $tert$-butyl hoàn toàn biến mất.
- Tín hiệu proton $-\text{NHCO}-$ xuất hiện tại $\delta = 10{,}28\text{ ppm}$ (50a), $\delta = 9{,}78\text{ ppm}$ (50b) và $\delta = 9{,}97\text{ ppm}$ (50c).
- Xuất hiện tín hiệu proton linh động của nhóm $-\text{NH}_2^+-$ ở vùng trường rất thấp: broad singlet tại $\delta = 11{,}67\text{ ppm}$ đối với 50a; hai tín hiệu tại $\delta = 10{,}53\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{s}$) và $\delta = 7{,}56\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{br}$) đối với 50b; hai tín hiệu tại $\delta = 9{,}45\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{s}$) và $\delta = 7{,}74\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{s}$) đối với 50c.
-
Ứng dụng L-prolinamide xúc tác phản ứng Mannich:
- Khảo sát phản ứng tổng hợp base Mannich 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one (51) từ benzaldehyde ($1{,}0\text{ mmol}$), aniline ($1{,}1\text{ mmol}$) và acetophenone ($3{,}0\text{ mmol}$) với sự có mặt của $0{,}35\text{ mmol}$ muối xúc tác ở 64–66°C trong 4,5 giờ.
| STT | Xúc tác sử dụng | Điều kiện dung môi | Hiệu suất sản phẩm 51 (%) |
|---|---|---|---|
| 1 | 50a | Không dung môi | 86,6 |
| 2 | 50b | Dung môi THF ($1\text{ ml}$) | 77,1 |
| 3 | 50c | Dung môi THF ($1\text{ ml}$) | 69,7 |
Kết quả chỉ ra rằng phản ứng đạt hiệu suất cao nhất ($86{,}6%$) khi sử dụng xúc tác 50a trong điều kiện không dung môi, trong khi các xúc tác 50b và 50c thực hiện trong dung môi THF đạt hiệu suất lần lượt là $77{,}1%$ và $69{,}7%$.
- Định danh cấu trúc sản phẩm base Mannich (51): Sản phẩm thu được có dạng chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $165{,}9 - 168{,}7^\circ\text{C}$.
- Phổ $^1\text{H}$-NMR ($\text{CDCl}_3$): Ghi nhận đầy đủ 15 proton thơm của 3 nhân benzene ở vùng $\delta = 6{,}56 - 7{,}90\text{ ppm}$; một proton $-\text{CH}-$ tại $\delta = 5{,}00\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{dd}$, $J = 5\text{ Hz}$, $J = 2{,}5\text{ Hz}$); một proton linh động $-\text{NH}-$ tại $\delta = 4{,}63\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{br}$); hai proton $-\text{CH}_2-$ tại cụm tín hiệu $\delta = 3{,}41 - 3{,}53\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, $\text{m}$).
- Phổ FT-IR: Vân hấp thụ nhọn đặc trưng cho liên kết $-\text{N}-\text{H}$ tại $3387\text{ cm}^{-1}$; đỉnh hấp thụ nhóm carbonyl $-\text{C}=\text{O}$ tại $1674\text{ cm}^{-1}$; các vân dao động $\text{C}{\text{sp}^3}-\text{H}$ no ở vùng $3055 - 2877\text{ cm}^{-1}$; các vân dao động $\text{C}{\text{sp}^2}-\text{H}$ vòng thơm ở vùng $1597 - 1388\text{ cm}^{-1}$. Toàn bộ dữ liệu phổ nghiệm hoàn toàn tương thích với các công bố khoa học trước đó.
Chương 4: Kết luận – Kiến nghị
Chương 4 đúc kết các kết luận thực nghiệm chính và đề xuất hướng phát triển tiếp theo:
- Kết luận: Đã tổng hợp thành công 3 dẫn xuất amide của L-proline và chuyển hóa thành các muối trifluoroacetate tương ứng; ứng dụng thành công các hệ xúc tác này vào phản ứng Mannich ba thành phần thu sản phẩm với hiệu suất khả quan (cao nhất đạt 86,6%).
- Kiến nghị: Mở rộng nghiên cứu tổng hợp thêm các xúc tác prolinamide gắn các nhóm thế khác nhau tại cả vị trí ortho và para trên vòng thơm của aniline; khảo sát phản ứng Mannich trên các hệ chất nền đa dạng hơn; nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố động học (nồng độ xúc tác, nhiệt độ, thời gian phản ứng); và đánh giá độ chọn lọc lập thể (tỷ lệ đồng phân đối quang $% \text{ee}$) của sản phẩm khi điều kiện trang thiết bị cho phép.
Kết quả và đóng góp
Khóa luận đã thu được các kết quả thực nghiệm cụ thể và đóng góp vào lĩnh vực hóa học hữu cơ thực nghiệm:
- Kết quả thực nghiệm định lượng:
- Tổng hợp thành công 3 hợp chất tiền chất $N$-Boc-L-prolinamide: 49a ($180{,}7\text{ mg}$, hiệu suất $41{,}5%$, đnc $194{,}5 - 201{,}4^\circ\text{C}$); 49b ($126{,}7\text{ mg}$, hiệu suất $26{,}0%$, đnc $180{,}9 - 186{,}7^\circ\text{C}$); 49c ($170{,}3\text{ mg}$, hiệu suất $37{,}3%$, đnc $178{,}1 - 182{,}6^\circ\text{C}$).
- Khử bảo vệ nhóm Boc với độ chuyển hóa đạt $100%$, tạo thành công 3 muối xúc tác L-prolinamide trifluoroacetate (50a–c).
- Tổng hợp thành công base Mannich 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one (51) (đnc $165{,}9 - 168{,}7^\circ\text{C}$) với hiệu suất xúc tác đạt $86{,}6%$ (50a), $77{,}1%$ (50b) và $69{,}7%$ (50c).
- Đóng góp học thuật: Đóng góp dữ liệu thực nghiệm về quy trình điều chế nhanh muối trifluoroacetate của các dẫn xuất prolinamide thơm mà không cần qua khâu tinh chế trung gian phức tạp; chứng minh khả năng hoạt động hiệu quả của hệ xúc tác muối prolinamide trong phản ứng Mannich ba thành phần trực tiếp, đặc biệt là trong điều kiện không sử dụng dung môi (solvent-free).
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Khóa luận tự nhìn nhận các hạn chế kỹ thuật và đề xuất hướng nghiên cứu tiếp nối:
- Hạn chế:
- Nhóm thế trên vòng thơm của dẫn xuất aniline làm xúc tác mới chỉ khảo sát ở vị trí para ($-\text{H}$, $-\text{Cl}$, $-\text{CH}_3$), chưa khảo sát các nhóm thế ở vị trí ortho hoặc meta.
- Phản ứng Mannich mới chỉ được tiến hành trên một hệ cơ chất duy nhất (benzaldehyde, aniline và acetophenone).
- Chưa tiến hành khảo sát tối ưu hóa đa thông số (như tỷ lệ nồng độ mol xúc tác, các mức nhiệt độ và thời gian phản ứng khác nhau).
- Do giới hạn về điều kiện trang thiết bị, đề tài chưa tiến hành đo và đánh giá độ chọn lọc lập thể ($% \text{ee}$ / $\text{dr}$) của sản phẩm base Mannich thu được.
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Tổng hợp thêm các xúc tác prolinamide có nhóm thế đa dạng hơn và gắn nhóm thế ở vị trí ortho trên vòng thơm của aniline.
- Mở rộng khảo sát phản ứng Mannich trên các chất nền aldehyde, ketone và amine khác nhau để làm phong phú dữ liệu phản ứng.
- Khảo sát chi tiết ảnh hưởng của các yếu tố động học và nồng độ xúc tác lên tiến trình phản ứng.
- Đo độ chọn lọc lập thể của sản phẩm base Mannich bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao cột bất đối xứng (chiral HPLC).
Giá trị tham khảo
Khóa luận là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho:
- Đối tượng: Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược, Sư phạm Hóa học và Công nghệ Hóa học quan tâm đến tổng hợp hữu cơ và xúc tác phi đối xứng.
- Nội dung giá trị tham khảo:
- Quy trình ghép peptide chuẩn mực sử dụng EDC.HCl và $\text{Et}_3\text{N}$ để gắn liên kết carboxyl với amine thơm.
- Phương pháp khử nhóm bảo vệ Boc bằng TFA/DCM tạo muối trifluoroacetate dùng trực tiếp làm xúc tác hữu cơ không qua tinh chế cột.
- Hệ dung môi giải ly sắc ký cột silica gel có bổ sung acid acetic để tinh chế hiệu quả các dẫn xuất prolinamide phân cực.
- Bộ dữ liệu phổ nghiệm chi tiết ($^1\text{H}$-NMR và FT-IR) phục vụ việc tra cứu và đối chiếu cấu trúc của các dẫn xuất prolinamide và khung phân tử base Mannich.
Câu hỏi thường gặp
1. Tác nhân nào được sử dụng để thực hiện phản ứng ghép cặp giữa $N$-Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline?
Phản ứng ghép cặp peptide sử dụng tác nhân $N$-(3-dimethylaminopropyl)-$N'$-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC.HCl, 1,6 mmol) cùng base triethylamine ($\text{Et}_3\text{N}$, 1,5 mmol) trong dung môi dichloromethane (DCM, 10 ml), khuấy 12 giờ dưới khí quyển nitơ ở nhiệt độ phòng.
2. Hiệu suất tổng hợp và nhiệt độ nóng chảy của ba dẫn xuất $N$-Boc-L-prolinamide (49a–c) là bao nhiêu?
- Hợp chất 49a ($X = -\text{H}$): Hiệu suất $41{,}5%$, nhiệt độ nóng chảy $194{,}5 - 201{,}4^\circ\text{C}$.
- Hợp chất 49b ($X = -\text{Cl}$): Hiệu suất $26{,}0%$, nhiệt độ nóng chảy $180{,}9 - 186{,}7^\circ\text{C}$.
- Hợp chất 49c ($X = -\text{CH}_3$): Hiệu suất $37{,}3%$, nhiệt độ nóng chảy $178{,}1 - 182{,}6^\circ\text{C}$.
3. Muối xúc tác L-prolinamide trifluoroacetate (50a–c) được điều chế như thế nào và có cần tinh chế trước khi dùng không?
Tiền chất $N$-Boc-L-prolinamide (0,35 mmol) được khử nhóm bảo vệ Boc bằng hỗn hợp TFA : DCM tỷ lệ 1:1 trong 2 giờ ở nhiệt độ phòng dưới khí nitơ. Sau phản ứng, dung môi và acid được loại bỏ bằng máy cô quay chân không; muối thu được có độ chuyển hóa đạt 100% (kiểm tra qua TLC chỉ thấy 1 vết) và được sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản ứng Mannich mà không cần qua bước tinh chế sắc ký cột.
4. Kết quả phản ứng Mannich ba thành phần thay đổi như thế nào giữa các hệ xúc tác 50a, 50b và 50c?
Phản ứng giữa benzaldehyde ($1{,}0\text{ mmol}$), aniline ($1{,}1\text{ mmol}$) và acetophenone ($3{,}0\text{ mmol}$) ở 64–66°C trong 4,5 giờ cho hiệu suất tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one (51) đạt cao nhất là $86{,}6%$ khi dùng xúc tác 50a (điều kiện không dung môi). Khi dùng xúc tác 50b và 50c trong dung môi THF, hiệu suất đạt lần lượt là $77{,}1%$ và $69{,}7%$.
5. Sản phẩm base Mannich 51 được xác định cấu trúc qua những tín hiệu phổ đặc trưng nào?
Sản phẩm 51 là chất rắn màu trắng, đnc $165{,}9 - 168{,}7^\circ\text{C}$. Phổ $^1\text{H}$-NMR ghi nhận proton $-\text{CH}-$ tại $\delta = 5{,}00\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{dd}$, $J = 5\text{ Hz}$, $J = 2{,}5\text{ Hz}$), proton $-\text{NH}-$ tại $\delta = 4{,}63\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{br}$), hai proton $-\text{CH}_2-$ tại $\delta = 3{,}41 - 3{,}53\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, $\text{m}$) cùng 15 proton thơm ($\delta = 6{,}56 - 7{,}90\text{ ppm}$). Phổ FT-IR xác nhận vân $-\text{N}-\text{H}$ tại $3387\text{ cm}^{-1}$ và vân $-\text{C}=\text{O}$ tại $1674\text{ cm}^{-1}$.
Kết luận
Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Phạm Dương Thanh Sang đã thực hiện thành công quy trình điều chế ba dẫn xuất $N$-Boc-L-prolinamide và chuyển hóa triệt để thành các muối xúc tác L-prolinamide trifluoroacetate tương ứng. Nghiên cứu đã chứng minh tính hiệu quả của hệ xúc tác hữu cơ này trong phản ứng Mannich ba thành phần trực tiếp, trong đó xúc tác 50a ở điều kiện không dung môi mang lại hiệu suất tạo base Mannich 51 đạt tới 86,6%. Các sản phẩm trung gian và sản phẩm cuối đều được cô lập và xác thực cấu trúc một cách rõ ràng thông qua hệ thống dữ liệu phổ $^1\text{H}$-NMR và FT-IR.