Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. HỘI CHỨNG THẬN HƯ TIÊN PHÁT Ở TRẺ EM 1. Khái niệm Hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP) là bệnh cầu thận phổ biến nhất trong các bệnh về thận ở trẻ em.
Là một hội chứng lâm sàng và sinh hóa, xuất hiện khi có tổn thương cầu thận do nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau, các triệu chứng chính là: phù, protein niệu tăng cao, protein máu giảm, albumin máu giảm, lipid và cholesterol máu tăng. Thuật ngữ "thận hư" được dùng lần đầu vào năm 1905 bởi Friedrich Von Muller để chỉ những bệnh thận mà các tổn thương giải phẫu bệnh chỉ có tính chất thoái hóa, không có đặc tính viêm [25]. Theo nghiên cứu của P.Niaudet, khoảng 20% bệnh nhân HCTHTP bị kháng với thuốc steroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác, trong đó 50% bệnh nhân sẽ tiến triển thành suy thận hoặc các bệnh thận giai đoạn cuối gây ảnh hưởng rất lớn đến sức khỏe và cuộc sống của trẻ cũng như gia đình bệnh nhi [41]. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo tuổi, giới tính, chủng tộc, địa dư và cơ địa.
Khoảng 90% trường hợp xảy ra ở tuổi dưới 16, tần suất gặp 2/30. HCTHTP xảy ra ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái (tỷ lệ nam/nữ là 2/1). Ở Mỹ, Châu Âu, Châu Úc tỷ lệ mắc mới hàng năm là 1-3/100.000 trẻ dưới 16 tuổi. Ở Anh tỷ lệ mắc mới ở trẻ em gốc Châu Á cao gấp 6 lần trẻ em Châu Âu [16].
Tại Nhật Bản, khoảng 5/100. Ở Việt Nam hiện chưa có thống kê tỷ lệ mắc mới hàng năm. Tại một số khoa Nhi hoặc bệnh viện Nhi số trẻ em bị HCTH chiếm khoảng 0,5-1% tổng số bệnh nhân nhi nội trú và chiếm khoảng 10-30% tổng số trẻ bị bệnh thận [17]. Lịch sử nghiên cứu 1.
Các nghiên cứu trên thế giới Năm 1827, Bright là người đầu tiên mô tả về lâm sàng và giải phẫu của bệnh nhân thận, đến đầu thế kỷ XX những bệnh nhân có phù và protein niệu vẫn được gọi chung là bệnh Bright. Cùng thời điểm đó John Bostock, Robert Christion và một số nhà khoa học khác đã chứng minh được có nhiều trường hợp có biểu hiện 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com lâm sàng giống bệnh Bright (phù, protein niệu) nhưng khi mổ tử thi lại không thấy hình ảnh của thận viêm [28, 43]. Vì vậy, đến năm 1905, Friedrich Von Miiller đã đưa ra thuật ngữ “thận hư” để chỉ các triệu chứng bệnh lý ở thận có tính chất thoái hóa mà không phải do viêm [25]. Năm 1913, Munk dùng thuật ngữ "thận hư nhiễm mỡ" để chỉ một loại bệnh thận mà về lâm sàng có phù, protein niệu, giảm protein máu và tăng lipid máu, đồng thời giải phẫu bệnh có hiện tượng nhiễm mỡ trong các tế bào ống thận trong khi cầu thận gần như bình thường [25].
Cùng thời điểm đó, Volhard F. Năm 1937, Epstein đề xướng giả thuyết "thận hư nhiễm mỡ" không phải là bệnh ở thận mà là tình trạng rối loạn chuyển hóa lipid. Quan điểm này được ủng hộ rộng rãi trong một thời gian dài và còn được gọi là bệnh "Epstein" [18]. Cho đến năm 1950, nhờ tiến bộ của khoa học kỹ thuật như sinh thiết thận, kính hiển vi điện tử, miễn dịch huỳnh quang người ta thấy rằng những tổn thương trong bệnh "thận hư nhiễm mỡ" và bệnh "Epstein" không phải do nhiễm mỡ ở ống thận gây nên mà tổn thương mô bệnh học chủ yếu ở cầu thận.
Ngày nay, các nghiên cứu cho thấy các triệu chứng của thận hư có thể gặp trong nhiều bệnh cầu thận tiên phát và thứ phát, các tổn thương thận cũng đa dạng. Vì vậy thận hư không phải là một bệnh đơn thuần như những quan niệm trước kia nữa. Do đó các nhà nghiên cứu đều thống nhất sử dụng thuật ngữ "hội chứng thận hư" [22, 53]. Các nghiên cứu ở Việt Nam Từ năm 1974 đến năm 1978 tại Viện Nhi, số trẻ bị HCTH chiếm 2,48% tổng số bệnh nhân nội trú và gần 50% bệnh nhân khoa thận [9, 16].
Năm 1981, theo nghiên cứu trên 59 bệnh nhân HCTHTP của tác giả Tạ Thị Hòa cho thấy tỷ lệ khỏi 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com bệnh hoàn toàn sau 7 năm là 61,2%, thuyên giảm một phần là 10,2%, tái phát là 26,5% và tử vong là 2% [5]. Năm 1996, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Diệu Thúy về "Đặc điểm lâm sàng và biến đổi sinh học của suy thận cấp trong HCTHTP ở trẻ em" cho thấy tần suất suy thận cấp là 84,6%, tỷ lệ mạn tính và tử vong là 15,4% [13]. Năm 2012, theo nghiên cứu của Đoàn Thị Thắm về "Nhận xét kết quả điều trị hội chứng thận hư tiên phát ở trẻ em" tại khoa Thận-Tiết niệu bệnh viện Nhi TW trong 3 năm từ 2008-2011 đã gặp chủ yếu là bệnh nhân HCTH đơn thuần 83,04% và HCTH kết hợp có biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng nặng hơn bị HCTH đơn thuần [14]. Hội chứng thận hư kháng corticoid HCTHTP kháng corticoid đã được chú ý từ những năm 1950 với biểu hiện lâm sàng sau khi điều trị liều tấn công 4-8 tuần bằng corticoid, thậm chí dùng cả liều rất cao (1000 mg/1,73 m2 cơ thể/ngày) mà bệnh không thuyên giảm [16].
Cho đến nay đã có nhiều khái niệm về HCTPTP kháng corticoid, song gần đây đều thống nhất với định nghĩa "HCTHTP kháng corticoid là HCTHTP sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng corticoid và 3 liều Methylprednisolon bolus 1000 mg/1,73m2 cơ thể/48h mà protein niệu vẫn ≥ 50 mg/kg/24h" [41]. Năm 1970, theo báo cáo của trung tâm nghiên cứu bệnh thận trẻ em quốc tế tỷ lệ bệnh nhân nhạy cảm với corticoid là 93-98% ở những bệnh nhân mắc HCTH thể sang thương tối thiểu; thể xơ hóa cầu thận cục bộ từng phần chỉ 17-30% bệnh nhân nhạy cảm với corticoid, tỷ lệ kháng thuốc là 20% [19]. Năm 1998, theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Sáng trên 52 bệnh nhi mắc HCTHTP cho thấy tỷ lệ kháng thuốc là 12,4% [12]. Nghiên cứu của tác giả Lê Nam Trà và cộng sự trên 42 bệnh nhi mắc HCTHTP kháng corticoid được điều trị bằng methylprednisolon liều cao truyền tĩnh mạch cho kết quả tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn là 33,3%, thuyên giảm một phần là 30,9% và không thuyên giảm là 35,7% [15].
5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Sinh lý bệnh HCTHTPTE 1. Nguyên nhân Bình thường protein trong máu rất khó lọt qua được màng lọc của cầu thận vì có lớp điện tích âm ngăn cản [7]. HCTHTP ở trẻ em xảy ra là do tăng tính thấm màng mao mạch cầu thận đối với protein.
Mao mạch cầu thận bị tổn thương do có phức hợp kháng nguyên - kháng thể lưu hành (bệnh tự miễn) gây hủy hoại lớp điện tích âm của màng đáy cầu thận, đồng thời có sự hiện diện một số chất lymphokines ở đây đã làm thay đổi lỗ lọc của màng đáy cầu thận khiến cho các protein mang điện tích âm lọt ra ngoài thành mạch, nhất là những protein có trọng lượng phân tử nhỏ như albumin [7, 16, 32]. Gần đây người ta nhận thấy sự thay đổi của các phân tử ceratin bộc lộ trên chân giả của tế bào biểu mô tạng, đặc biệt là nephrin, podocin và α-actin cũng có vai trò gây xuất hiện protein niệu. Một số nghiên cứu còn cho thấy có vai trò của yếu tố di truyền trong cơ chế sinh bệnh học HCTH nguyên phát, có khoảng 20-30% bệnh nhân nhi mắc HCTH kháng corticoid hoặc mắc HCTH bẩm sinh có nguyên nhân do gen di truyền [31]. Rối loạn chuyển hóa trong HCTH Ở bệnh nhân HCTH, mất protein niệu có tính chọn lọc, chỉ để thoát ra ngoài những protein có trọng lượng phân tử nhỏ như albumin 69.
Albumin bị mất nhiều qua nước tiểu gây ra giảm albumin máu do gan không kịp bù đắp. Khi albumin máu giảm xuống dưới 25 g/l thì phù sẽ xuất hiện do giảm áp lực keo huyết tương khiến muối và nước từ lòng mao mạch thoát vào các tổ chức kẽ. Phù làm giảm thể tích tuần hoàn hiệu dụng, giảm lưu lượng máu tưới cho thận gây cường aldosterone thứ phát (làm tăng tái hấp thu Na+ ở ống lượn xa) và tăng tiết ADH (Antidiuretic hormone) bất thường (làm tăng tái hấp thu nước ở ống góp). Từ đó gây ra hiện tượng giữ nước, đái ít, phù tăng, có thể có rối loạn khác về nước và điện giải [7, 16].
Giảm áp lực keo máu và rối loạn điều chỉnh tổng hợp protein đã kích thích gan tăng tổng hợp đạm nhằm bù trừ protein máu giảm, trong đó có lipoprotein sẽ vận chuyển nhiều triglycerid, cholesterol ra máu ngoại vi làm tăng lipid máu, nếu nhiều 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com sẽ gây tổn thương thành mạch và tắc mạch, đồng thời làm xuất hiện các thể mỡ trong nước tiểu. Sinh lý bệnh HCTH Các protein khác mất qua nước tiểu bao gồm cả các enzym, hormon, các yếu tố đông máu dẫn tới nhiều rối loạn chuyển hóa. Các protein này bao gồm protein mang thyroxin, mang vitamin D3, transferin và mang các yếu tố vi lượng. Tình trạng tăng đông là do antithrombin III bị mất qua nước tiểu; giảm nồng độ protein C, protein S huyết thanh; tăng fibrinogen máu và tăng ngưng tập tiểu cầu.
Một số bệnh nhân bị mất IgG nặng có thể gây giảm khả năng miễn dịch và dễ bị nhiễm khuẩn. Các phản ứng viêm của bệnh tự miễn hoặc có kèm theo bội nhiễm làm tăng tốc độ máu lắng, ngoài ra có thể làm tăng bạch cầu đa nhân [1, 7, 16]. 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tiêu chuẩn chẩn đoán Dựa vào dịch tễ học, các yếu tố thuận lợi và dấu hiệu lâm sàng xuất hiện sớm: phù nhanh toàn thân (mềm, trắng, ấn lõm, không đau), tiểu ít, rối loạn tiêu hóa, khó thở, dễ nhiễm khuẩn [7].
Chẩn đoán HCTHTP theo tiêu chuẩn của KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) năm 2012 gồm: Protein niệu ≥ 50 mg/kg/24h hoặc Protein niệu/Creatinin niệu ≥ 200 mg/mmol, Albumin máu ≤ 25 g/l, Protein máu ≤ 56 g/l [36]. Chẩn đoán HCTHTP kháng steroid theo một trong ba tiêu chuẩn sau [10]: không thuyên giảm sau 6 tuần điều trị bằng prednisolon liều tấn công 2 mg/kg/ngày mỗi ngày liên tục; không thuyên giảm sau 4 tuần điều trị bằng prednisolon liều tấn công 2 mg/kg/ngày mỗi ngày liên tục và 4 tuần điều trị bằng prednisolon liều 2 mg/kg/ngày mỗi ngày cách ngày; không thuyên giảm sau 4 tuần điều trị bằng prednisolon liều tấn công 2 mg/kg/ngày mỗi ngày liên tục và 3 liều truyền Methylprednisolon bolus 1000 mg/1,73 m2 cơ thể/48h. Ở trẻ em sinh thiết thận không cần thiết vì đa số (80-90%) có tổn thương tối thiểu và đáp ứng tốt với corticoid, nhất là đối với trẻ em dưới 8 tuổi.