Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu về kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết, đề xuất giải pháp khoa học cho vấn đề thực tiễn.

• Tác giả: Trần Kim Sơn
• Người hướng dẫn: GS. Huỳnh Văn Minh
• Trường học: Đại học Y Dược Huế
• Chuyên ngành: Nội Tim Mạch
• Đề tài: Nghiên Cứu Kháng Insulin Ở Bệnh Nhân Suy Tim Mạn
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Huế

Mục lục chi tiết

• Trang phụ bìa
• Lời cảm ơn
• Lời cam đoan
• Các chữ viết tắt
• Danh mục các bảng
• Danh mục các hình vẽ, biểu đồ, sơ đồ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• Tính cấp thiết của đề tài
• Mục tiêu nghiên cứu
• Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Suy tim mạn
• 1.2. Kháng Insulin
• 1.3. Kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn
• 1.4. Các công trình nghiên cứu kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm suy tim và một số yếu tố liên quan trên nhóm nghiên cứu
• 3.2. Tình trạng và tỷ lệ kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn
• 3.3. Nguy cơ kháng insulin, giá trị dự báo kháng insulin và mối tương quan giữa kháng insulin với phân độ suy tim theo NYHA, bilan lipid, nồng độ NT-proBNP, adrenalin, testosterone huyết thanh, LVMI, EF trên siêu âm tim ở bệnh nhân suy tim mạn
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm suy tim và một số yếu tố liên quan trên đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Tình trạng và tỷ lệ kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn
• 4.3. Nguy cơ Kháng insulin, giá dự báo kháng insulin và mối tương quan giữa kháng insulin với phân độ suy tim theo NYHA, bilan lipid, nồng độ NT-proBNP, adrenalin, testosterone huyết thanh, LVMI, EF trên siêu âm tim ở bệnh nhân suy tim mạn
• KIẾN NGHỊ VÀ HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
• DANH MỤC CÁC BÀI BÁO LIÊN QUAN ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Giới thiệu và tính cấp thiết của đề tài

Nghiên cứu kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn là một vấn đề y học quan trọng, đặc biệt trong bối cảnh suy tim đang trở thành gánh nặng lớn cho cộng đồng. Suy tim là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và bệnh tật, với tỷ lệ ngày càng gia tăng trên toàn cầu. Kháng insulin, một tình trạng liên quan đến rối loạn chuyển hóa, được xem là yếu tố nguy cơ độc lập ở bệnh nhân suy tim. Nghiên cứu này nhằm khám phá mối liên hệ giữa kháng insulin và suy tim, đồng thời đánh giá tác động của nó lên tiến triển bệnh. Đây là một trong những nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam về chủ đề này, mang lại ý nghĩa khoa học và thực tiễn sâu sắc.

1.1. Bối cảnh và mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trong bối cảnh suy tim và kháng insulin đang là vấn đề y tế toàn cầu. Mục tiêu chính là khảo sát đặc điểm suy tim, xác định tỷ lệ kháng insulin, và đánh giá mối tương quan giữa kháng insulin với các yếu tố lâm sàng như phân độ suy tim theo NYHA, bilan lipid, và các chỉ số tim mạch khác. Nghiên cứu cũng hướng đến việc đề xuất các biện pháp dự phòng và điều trị hiệu quả.

1.2. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn

Nghiên cứu không chỉ làm sáng tỏ vai trò của kháng insulin trong suy tim mà còn cung cấp các chỉ số dự báo và phương pháp chẩn đoán dễ áp dụng. Kết quả nghiên cứu có thể giúp giảm gánh nặng bệnh tật và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân suy tim.

II. Tổng quan về suy tim và kháng insulin

Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp, đặc trưng bởi sự giảm khả năng bơm máu của tim. Kháng insulin là tình trạng gia tăng nhu cầu insulin, thường liên quan đến bệnh lý đái tháo đường và hội chứng chuyển hóa. Mối liên hệ giữa kháng insulin và suy tim được mô tả từ thế kỷ 19, với các cơ chế liên quan đến hoạt động thần kinh nội tiết và rối loạn chuyển hóa.

2.1. Dịch tễ học suy tim

Suy tim là nguyên nhân tử vong hàng đầu, với tỷ lệ gia tăng đáng kể ở các nước phát triển và đang phát triển. Tại Việt Nam, số liệu thống kê chính xác về suy tim vẫn còn hạn chế, nhưng xu hướng gia tăng là rõ ràng.

2.2. Cơ chế kháng insulin trong suy tim

Kháng insulin trong suy tim được cho là do sự gia tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm và hệ RAA, dẫn đến tăng nồng độ catecholamin và axit béo tự do. Điều này làm giảm tín hiệu insulin và tăng nguy cơ rối loạn chuyển hóa.

III. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp đo lường các chỉ số kháng insulin như HOMA-IR và QUICKI, kết hợp với đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim. Đối tượng nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán suy tim mạn, với các tiêu chí cụ thể về phân độ NYHA và các chỉ số tim mạch.

3.1. Đối tượng và tiêu chí nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên 190 bệnh nhân suy tim mạn, chia thành hai nhóm: suy tim phân suất tống máu giảm (STEFG) và suy tim phân suất tống máu bảo tồn (STEFBT). Các tiêu chí lựa chọn bao gồm tuổi, giới tính, và các yếu tố nguy cơ tim mạch.

3.2. Phương pháp đo lường và phân tích

Các chỉ số kháng insulin được đo lường thông qua xét nghiệm máu, kết hợp với siêu âm tim và đánh giá lâm sàng. Phương pháp phân tích thống kê được sử dụng để đánh giá mối tương quan giữa các chỉ số.

IV. Kết quả và thảo luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn là cao, đặc biệt ở nhóm STEFG. Có mối tương quan chặt chẽ giữa kháng insulin và các yếu tố như phân độ NYHA, nồng độ NT-proBNP, và các chỉ số lipid máu. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng kháng insulin là yếu tố nguy cơ độc lập trong tiến triển suy tim.

4.1. Tỷ lệ kháng insulin và các yếu tố liên quan

Tỷ lệ kháng insulin ở nhóm STEFG là 65%, cao hơn so với nhóm STEFBT (45%). Các yếu tố như tuổi, BMI, và nồng độ NT-proBNP có liên quan chặt chẽ với kháng insulin.

4.2. Mối tương quan giữa kháng insulin và tiến triển suy tim

Kháng insulin có mối tương quan đáng kể với phân độ NYHA và các chỉ số tim mạch khác. Điều này cho thấy vai trò quan trọng của kháng insulin trong tiến triển bệnh suy tim.

V. Kết luận và kiến nghị

Nghiên cứu khẳng định kháng insulin là yếu tố nguy cơ quan trọng ở bệnh nhân suy tim mạn. Các biện pháp dự phòng và điều trị kháng insulin cần được áp dụng để cải thiện tiên lượng bệnh. Nghiên cứu cũng đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo để làm sáng tỏ hơn cơ chế và tác động của kháng insulin trong suy tim.

5.1. Ý nghĩa lâm sàng

Kết quả nghiên cứu có thể giúp các bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, kết hợp thay đổi lối sống và sử dụng thuốc để giảm nguy cơ kháng insulin.

5.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Cần có thêm các nghiên cứu quy mô lớn để xác định rõ hơn cơ chế và tác động của kháng insulin trong suy tim, cũng như đánh giá hiệu quả của các biện pháp can thiệp.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Trần Kim Sơn với đề tài "Nghiên cứu kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn", chuyên ngành Nội tim mạch (mã số: 62 72 01 41), được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Huỳnh Văn Minh tại Trường Đại học Y Dược - Đại học Huế vào năm 2017.

Về tính cấp thiết, suy tim mạn là một gánh nặng y tế lớn với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong gia tăng nhanh chóng trên toàn cầu. Theo số liệu do tác giả trích dẫn, thế giới có khoảng 23 triệu người mắc suy tim; tại Hoa Kỳ năm 2016, cứ 9 trường hợp tử vong thì có 1 trường hợp liên quan đến suy tim; thống kê của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (AHA/ACCF) năm 2017 ghi nhận số người mắc suy tim từ 5,8 triệu đến 6,5 triệu (ở nhóm trên 20 tuổi) và dự kiến tăng 46% đến năm 2030; tỷ lệ tử vong trong 5 năm đầu sau chẩn đoán xấp xỉ 50%. Tại Việt Nam, tần suất bệnh lý tim mạch và suy tim cũng đang gia tăng nhanh cùng tiến trình phát triển kinh tế. Song song với đó, kháng insulin—thành tố cốt lõi của hội chứng chuyển hóa được Gerald Reaven mô tả năm 1988 dưới tên hội chứng X và N.M. Kaplan gọi là "tứ chứng chết người" năm 1989—đã được chứng minh là yếu tố nền tảng trong nhiều bệnh lý tim mạch. Cơ chế bệnh sinh cho thấy suy tim và kháng insulin tạo thành vòng xoắn bệnh lý hai chiều: suy giảm cung lượng tim mạn tính dẫn đến kích hoạt hệ thần kinh giao cảm (SNS) và hệ Renin–Angiotensin–Aldosteron (RAA), làm tăng nồng độ catecholamin và nồng độ axit béo tự do (FFA) trong máu, từ đó ức chế tín hiệu insulin và giảm sử dụng glucose tại cơ xương lẫn cơ tim.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ thực trạng các công trình quốc tế nghiên cứu về mối liên quan giữa kháng insulin và suy tim còn hạn chế, các kết quả công bố mang tính rời rạc và chưa hoàn toàn thống nhất. Phương pháp kẹp đẳng đường tăng insulin máu vốn là "tiêu chuẩn vàng" để xác định kháng insulin nhưng không thể áp dụng cho người bệnh suy tim vì nguy cơ gây quá tải tuần hoàn thể tích. Tại Việt Nam, nhiều công trình đã nghiên cứu kháng insulin trên các đối tượng bệnh nhân tăng huyết áp, tai biến mạch máu não, béo phì hoặc bệnh mạch vành ở nam giới, song chưa có công trình nào khảo sát toàn diện về tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 3 nội dung:

1. Khảo sát đặc điểm suy tim và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân suy tim mạn.
2. Xác định tình trạng kháng insulin và tỷ lệ kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn.
3. Đánh giá nguy cơ, giá trị dự báo kháng insulin và mối tương quan giữa kháng insulin với phân độ suy tim theo NYHA, bilan lipid, nồng độ NT-proBNP, adrenalin, testosterone huyết thanh, LVMI, EF trên siêu âm tim ở bệnh nhân suy tim mạn.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng: Nhóm bệnh gồm 190 bệnh nhân suy tim mạn (được phân loại thành 114 bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm - STEFG và 76 bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn - STEFBT) và nhóm chứng gồm các cá thể không suy tim tương đồng.
• Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ.
• Thời gian nghiên cứu: Thu thập số liệu lâm sàng và xét nghiệm từ tháng 04/2013 đến tháng 05/2016.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các mốc lịch sử và công trình khoa học trong và ngoài nước về mối tương tác giữa suy tim và chuyển hóa carbohydrate:

• Leyden (1881) lần đầu tiên mô tả mối liên hệ giữa kháng insulin và suy tim; 30 năm sau đó xuất hiện báo cáo từ một bác sĩ người Anh về hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân suy tim.
• Paolisso (1991) tiến hành thử nghiệm dung nạp glucose và kỹ thuật kẹp đẳng đường tăng insulin máu trên 8 bệnh nhân suy tim mạn và 10 người khỏe mạnh. Kết quả ghi nhận ở điều kiện cơ bản, nhóm bệnh có nồng độ glucose máu tương đương nhóm chứng (5,2 ± 0,1 so với 4,9 ± 0,2 mmol/L), nhưng nồng độ insulin máu cao hơn rõ rệt (125,7 ± 9,2 so với 35,7 ± 3,3 pmol/L, p < 0,01), noradrenalin cao hơn (5,39 ± 0,13 so với 1,47 ± 0,22 nmol/L, p < 0,001) và axit béo tự do cao hơn (927 ± 79 so với 792 ± 88 mmol/L, p < 0,05).
• Jonathan W. Swan (1994) nghiên cứu trên 10 bệnh nhân nam suy tim mạn tính nặng, ghi nhận nồng độ glucose bình thường nhưng nồng độ insulin (p = 0,002) và C-peptide (p = 0,02) tăng cao, độ nhạy insulin của nhóm suy tim thấp hơn 73%.
• Swan J.W. và cộng sự (1997) nghiên cứu 79 nam giới (38 bệnh nhân suy tim, 21 bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ không suy tim, 20 người khỏe mạnh), ghi nhận nồng độ insulin lúc đói (I0) ở bệnh nhân suy tim tăng cao (67 so với 29 pmol/L, p < 0,002), độ nhạy insulin giảm 58% (p < 0,0001). Phân tích đa biến xác định tuổi (p = 0,0006), triglycerid (p = 0,0023), insulin đói (p = 0,0037) và sự hiện diện của suy tim (p = 0,018) là các yếu tố dự báo độc lập về kháng insulin (R² = 0,53, p < 0,0001).
• Amato và cộng sự (1997) tại Ý nghiên cứu 1.339 bệnh nhân suy tim, ghi nhận 29,6% bệnh nhân từ 80–84 tuổi mắc đái tháo đường; suy tim là yếu tố dự báo đái tháo đường độc lập (OR = 1,4, 95% CI: 1,1–1,8); đối với bệnh nhân không được điều trị suy tim thì mối liên quan càng chặt chẽ (OR = 4,0, 95% CI: 3,4–5,8).
• Tenenbaum và cộng sự (2003) qua nghiên cứu BIPS theo dõi 2.616 bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ không đái tháo đường, phát hiện tỷ lệ mắc đái tháo đường mới tích lũy tăng dần theo phân độ suy tim: NYHA I là 13%, NYHA II là 15%, NYHA III là 20%; phân tích đa biến cho thấy suy tim NYHA III làm tăng 1,7 lần nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường (OR = 1,7, 95% CI: 1,1–2,6).
• Wisniacki và cộng sự (2005) khảo sát 52 bệnh nhân suy tim tâm thu và tâm trương so sánh với 26 người khỏe mạnh, chứng minh chỉ số HOMA-IR ở nhóm suy tim tâm thu cao hơn nhóm suy tim tâm trương và nhóm chứng.
• Nadja Scherbakov và cộng sự (2015) công bố nghiên cứu trên 18 bệnh nhân STEFG, 22 bệnh nhân STEFBT và 22 người khỏe mạnh, cho thấy HOMA-IR ở bệnh nhân STEFG cao hơn STEFBT và nhóm chứng (trung vị HOMA-IR lần lượt là 3,1; 1,9 và 1,2; p < 0,001).
• Công trình trên tạp chí ESC (05/2016) trên 524 bệnh nhân suy tim ghi nhận sau can thiệp tăng sức co bóp cơ tim, nồng độ insulin 2 giờ sau nghiệm pháp (I2) giảm từ 170,2 ± 56,2 xuống 146,8 ± 54,8 (p = 0,002) và HOMA-IR giảm từ 2,6 ± 1,4 xuống 1,8 ± 0,8 (p = 0,002).
• Về nội tiết tố nam, Anna Florvaag công bố tỷ lệ thiếu hụt testosterone ở bệnh nhân nam suy tim mạn là 39%, nồng độ testosterone huyết thanh tương quan nghịch với tuổi (r = -0,32, p = 0,001), phân độ NYHA (r = -0,28, p = 0,001) và nồng độ NT-proBNP.

Khoảng trống và vị trí của luận án: Luận án định vị là công trình đầu tiên tại Việt Nam tiếp cận toàn diện vấn đề kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn, khảo sát đồng thời cả hai phân nhóm chức năng tâm thu (STEFG và STEFBT), áp dụng phối hợp các chỉ số gián tiếp và đánh giá mối liên hệ đa biến với các chất chỉ điểm sinh học thần kinh nội tiết (NT-proBNP, adrenalin, testosterone).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án vận dụng khung sinh lý bệnh học tim mạch - chuyển hóa hiện đại để luận giải cơ chế kháng insulin trong suy tim:

• Chuyển hóa cơ tim: Ở người trưởng thành bình thường, 60%–70% (hoặc 70%–90%) ATP cơ tim được sản xuất từ quá trình beta-oxy hóa các axit béo tự do (FFA), 10%–40% còn lại đến từ oxy hóa pyruvate bắt nguồn từ đường phân và lactate. Khi cơ tim chịu áp lực quá tải hoặc thiếu máu cục bộ trong suy tim, cơ tim có cơ chế thích nghi là chuyển dịch sang oxy hóa glucose vì quá trình này hiệu quả hơn, tạo ra nhiều hơn từ 13% đến 40% lượng ATP trên mỗi phân tử oxy tiêu thụ so với oxy hóa FFA. Khi tình trạng kháng insulin xuất hiện, tín hiệu insulin bị suy giảm thông qua hiện tượng phosphoryl hóa serine của cơ chất thụ thể insulin 1 (IRS-1) do stress oxy hóa, các gốc oxy hóa tự do (ROS), protein kinase C (PKC) và phức hợp mTOR/S6K1. Sự ức chế này làm giảm vận chuyển GLUT-4, ngăn cản cơ tim chuyển sang sử dụng glucose, dẫn đến thiếu hụt năng lượng tế bào cơ tim.
• Rối loạn cân bằng nội môi canxi: Tín hiệu canxi nội bào điều hòa co bóp qua thụ thể ryanodine (Ryr) và kênh trao đổi natri/canxi (NCX), trong khi quá trình giãn cơ phụ thuộc vào tái hấp thu canxi vào lưới nội chất nhờ bơm SERCA2a. Tình trạng kháng insulin làm suy giảm con đường tín hiệu PI3K/Akt, ức chế hoạt tính SERCA2a gây suy giảm chức năng tâm trương và tâm thu.
• Tương tác thần kinh thể dịch: Cung lượng tim giảm kích thích SNS giải phóng catecholamin (adrenalin, noradrenalin) và kích hoạt hệ RAA (renin, angiotensin II, aldosterone). Adrenalin kích thích phân giải lipid làm gia tăng FFA huyết tương, ức chế giải phóng insulin từ tế bào beta tụy, đồng thời thúc đẩy tân tạo đường và ly giải glycogen ở gan; Angiotensin II và Aldosterone thúc đẩy stress oxy hóa ty thể và xơ hóa cơ tim. Testosterone với vai trò hormon đồng hóa giúp duy trì khối cơ xương và giãn mạch, khi bị suy giảm ở bệnh nhân suy tim sẽ làm mất khối cơ (suy mòn) và giảm ức chế bài tiết natriuretic peptide, dẫn đến gia tăng nồng độ NT-proBNP.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích và so sánh đối chứng (nhóm bệnh và nhóm chứng).
• Tiêu chuẩn chẩn đoán:
  • Chẩn đoán suy tim mạn xác định theo hướng dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu (ESC 2012, cập nhật 2016) dựa trên triệu chứng cơ năng (khó thở, mệt mỏi, phù), triệu chứng thực thể (tĩnh mạch cổ nổi, ran phổi, phù ngoại vi, gan to) và dấu chứng bất thường cấu trúc/chức năng tim trên siêu âm tim hoặc xét nghiệm nồng độ peptid lợi niệu (BNP, NT-proBNP).
  • Phân nhóm chức năng: Phân loại thành STEFG và STEFBT theo tiêu chuẩn AHA/ACCF 2013 (cập nhật 2016) và ESC 2016. Phân độ suy tim theo mức độ hoạt động thể lực của Hội Tim New York (NYHA từ độ I đến IV).
• Kỹ thuật thăm dò chức năng và chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm tim Doppler đo kích thước các buồng tim, tính chỉ số khối cơ thất trái (LVMI) và xác định phân suất tống máu thất trái (EF) bằng phương pháp Simpson từ mặt cắt 2 buồng và 4 buồng từ mỏm.
• Kỹ thuật xét nghiệm hóa sinh - miễn dịch:
  • Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (NPDNG): Lấy máu định lượng glucose máu lúc đói (G0) và sau uống 75g glucose 2 giờ (G2).
  • Định lượng insulin máu: Đo nồng độ insulin lúc đói (I0) và sau 2 giờ làm NPDNG (I2) bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA).
  • Định lượng NT-proBNP, adrenalin, testosterone huyết thanh (ở đối tượng nam giới), bilan lipid máu (cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL-c, LDL-c) theo tiêu chuẩn NCEP-ATP III (2001).
• Các chỉ số và công thức xác định kháng insulin:
  • Chỉ số HOMA-IR: $$\text{HOMA-IR} = \frac{I_0 \ (\mu\text{U/ml}) \times G_0 \ (\text{mmol/L})}{22,5}$$
  • Chỉ số QUICKI: $$\text{QUICKI} = \frac{1}{\log I_0 \ (\mu\text{U/ml}) + \log G_0 \ (\text{mg/dl})}$$ (Quy định kháng insulin khi giá trị nhỏ hơn ngưỡng $\bar{X} - 1\text{SD}$ của nhóm chứng).
  • Chỉ số McAuley: $$\text{McAuley} = \exp[2,63 - 0,28 \ln(I_0 \ \mu\text{U/ml}) - 0,31 \ln(\text{triglycerid} \ \text{mg/dL})]$$
  • Chỉ số Bennett: $$\text{Bennett} = \frac{1}{\ln(I_0 \ \mu\text{U/ml}) \times \ln(G_0 \ \text{mmol/L})}$$
  • Tỷ số I0/G0, I2/G2; chỉ số M của chức năng tế bào beta: $M = (20 \times I_0) / (G_0 - 3,5)$; chỉ số insulin: $(I_2 - I_0) / (G_2 - G_0)$.
  • Tiêu chuẩn tăng insulin máu: Giá trị nồng độ insulin vượt ngưỡng $\bar{X} + 1\text{SD}$ của nhóm chứng.
• Xử lý dữ liệu: Sử dụng phần mềm thống kê y học MedCalc để phân tích bảng tiếp liên 2x2 tính độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo; phân tích hồi quy đơn biến xác định tỷ số chênh (OR); phân tích đa biến; xây dựng đường cong đặc trưng hoạt động máy thu (ROC) nhằm xác định diện tích dưới đường cong (AUC) và điểm cắt tối ưu (cut-off) với ngưỡng HOMA-IR ≥ 2,53.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: TỔNG QUAN

Chương 1 gồm 38 trang, tổng hợp 4 chuyên đề chính:

• Suy tim mạn: Dịch tễ học toàn cầu và khu vực; định nghĩa theo ESC 2016; các cơ chế thích ứng của tim (cơ chế Frank-Starling, phì đại tâm thất); phản ứng hệ thống và phản ứng thần kinh thể dịch bao gồm hệ giao cảm SNS, hệ RAA, hệ vasopressin, hệ thống peptide lợi niệu (ANP, BNP, NT-proBNP), nitric oxit (NO), endothelin-1, stress oxy hóa (gốc tự do, xanthine oxidase, axit uric) và các cytokin tiền viêm (TNF-α, IL-1, IL-6). Chương này cũng đối chiếu chi tiết đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giữa STEFG và STEFBT:

Thông số đối chiếu	Suy tim phân suất tống máu giảm (STEFG)	Suy tim phân suất tống máu bảo tồn (STEFBT)
Bệnh nguyên ưu thế	Bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim, bệnh cơ tim giãn	Tăng huyết áp, đái tháo đường, rung nhĩ
Cơ cấu giới tính và tuổi	Nam nhiều hơn nữ; tuổi trung bình 50–60	Nữ nhiều hơn nam; tuổi trung bình 60–70
Tái cấu trúc thất trái	Tăng thể tích buồng thất (giãn tâm thất trái)	Phì đại đồng tâm thất trái, không giãn buồng thất
Dấu hiệu lâm sàng	Tim lớn, tiếng T3, diện tim to, EF giảm nặng	Tiếng T4, phì đại thất trên điện tim và siêu âm, EF bảo tồn

• Kháng insulin: Định nghĩa, cấu tạo phân tử insulin (chuỗi A gồm 21 axit amin, chuỗi B gồm 30 axit amin liên kết bởi cầu nối disulfid); vai trò sinh học của insulin trên cơ tim; cơ chế xơ vữa động mạch qua trung gian IGF-1, rối loạn lipid máu, tăng PAI-1; tổng quan các phương pháp trực tiếp, gián tiếp và nghiệm pháp kẹp đẳng đường.
• Kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn: Phân tích cơ chế bệnh sinh hai chiều giữa suy tim và kháng insulin; cơ chế phân tử tại tim (rối loạn vận chuyển canxi SERCA2a, tích tụ FFA, kích hoạt PPAR-α, tổn thương ty thể); vai trò suy giảm testosterone ở nam giới suy tim.
• Các công trình nghiên cứu kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn: Tổng thuật chi tiết các bằng chứng lâm sàng quốc tế từ Paolisso (1991), Swan (1994, 1997), Amato (1997), Tenenbaum (2003), Wisniacki (2005), Banerjiee (2013), Nadja Scherbakov (2015) và báo cáo can thiệp tăng co bóp cơ tim trên ESC (2016).

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 trình bày chuẩn mực quy trình nghiên cứu lâm sàng:

• Đối tượng: Thu nhận 190 bệnh nhân suy tim mạn tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ, chia làm 2 phân nhóm: 114 bệnh nhân STEFG và 76 bệnh nhân STEFBT, cùng nhóm chứng không mắc suy tim.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Thỏa mãn đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim của ESC (2012, 2016), phân định STEFG và STEFBT theo hướng dẫn ESC 2016 và AHA/ACCF 2013.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Không đưa vào nghiên cứu các trường hợp có chống chỉ định làm NPDNG hoặc các bệnh lý cấp tính gây nhiễu chuyển hóa glucose.
• Phương pháp thu thập dữ liệu: Đo đạc nhân trắc học (tuổi, giới, vòng bụng, vòng mông, chỉ số khối cơ thể BMI, huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương); siêu âm tim Simpson hai bình diện; quy trình lấy máu làm nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống; quy trình xét nghiệm RIA đo nồng độ insulin đói và sau 2 giờ; kỹ thuật định lượng NT-proBNP, adrenalin, testosterone, bilan lipid.
• Phân tích thống kê: Trình bày chi tiết công thức toán học tính các chỉ số HOMA-IR, QUICKI, McAuley, Bennett; cách thức lập bảng tiếp liên 2x2 trên phần mềm MedCalc; phân tích diện tích dưới đường cong ROC và kiểm định mối tương quan Pearson/Spearman.

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày các phát hiện qua hệ thống bảng số liệu và biểu đồ:

• Đặc điểm suy tim và các yếu tố liên quan: Khảo sát phân bố tuổi, giới tính, BMI, huyết áp, nồng độ NT-proBNP trung bình, tỷ lệ suy tim nặng (dựa trên mốc NT-proBNP > 10.000 pg/mL), nồng độ adrenalin trung bình và tỷ lệ tăng nồng độ adrenalin máu (> 100 pg/mL). Đánh giá nồng độ testosterone huyết thanh trung bình và tỷ lệ suy giảm testosterone (< 3 ng/mL) ở nam giới; ghi nhận các thông số rối loạn lipid máu theo NCEP-ATP III và chỉ số LVMI, EF trên siêu âm tim.
• Tình trạng và tỷ lệ kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn:
  • So sánh giá trị trung bình giữa nhóm bệnh và nhóm chứng đối với các thông số: I0, I2, G0, G2, HOMA-IR, QUICKI, McAuley, Bennett, tỷ số I0/G0 và I2/G2. Nồng độ insulin và glucose ở các thời điểm của nhóm suy tim đều tăng cao hơn nhóm chứng.
  • So sánh sự khác biệt giữa hai phân nhóm STEFG và STEFBT: Bệnh nhân nhóm STEFG có mức độ đề kháng insulin, nồng độ I0, I2 và chỉ số HOMA-IR cao hơn nhóm STEFBT có ý nghĩa thống kê.
  • Đánh giá tỷ lệ tăng insulin máu (với ngưỡng $\bar{X} + 1\text{SD}$ của nhóm chứng) và tỷ lệ kháng insulin xác định theo từng chỉ số gián tiếp (HOMA-IR, QUICKI, McAuley, Bennett, I0/G0, I2/G2).
• Nguy cơ, giá trị dự báo và tương quan:
  • Phân tích đơn biến xác định tỷ số chênh (OR) của các chỉ số kháng insulin ở nhóm suy tim toàn bộ, nhóm STEFG và nhóm STEFBT so với nhóm chứng, cũng như so sánh trực tiếp giữa STEFG với STEFBT.
  • Đánh giá tỷ số chênh của các mức độ suy tim nặng (NYHA III–IV, NT-proBNP > 10.000 pg/mL), suy giảm testosterone (< 3 ng/mL), tăng adrenalin (> 100 pg/mL) và rối loạn lipid máu dựa trên chỉ số HOMA-IR.
  • Ứng dụng đường cong ROC với điểm cắt kháng insulin HOMA-IR ≥ 2,53: Xác định diện tích dưới đường cong AUC và điểm cắt cut-off của NT-proBNP, nồng độ adrenalin, testosterone và phân suất tống máu EF trong dự báo tình trạng kháng insulin.
  • Phân tích tương quan: Chỉ số HOMA-IR tương quan thuận có ý nghĩa thống kê với phân độ suy tim theo NYHA, nồng độ NT-proBNP, nồng độ adrenalin, chỉ số LVMI, nồng độ triglycerid và LDL-c; tương quan nghịch với phân suất tống máu EF (cả ở phân nhóm STEFG n = 114 và STEFBT n = 76) và nồng độ testosterone huyết thanh ở nam giới.
  • Phân tích hồi quy đa biến giữa nồng độ NT-proBNP với chỉ số HOMA-IR, adrenalin, testosterone và các thành phần lipid huyết thanh.

Chương 4: BÀN LUẬN

Chương bàn luận được cấu trúc bám sát 3 mục tiêu nghiên cứu:

• Biện luận về đặc điểm lâm sàng, các yếu tố chuyển hóa, tình trạng kích hoạt hệ giao cảm thể hiện qua nồng độ adrenalin, vai trò của peptit lợi niệu NT-proBNP và sự suy giảm nội tiết tố đồng hóa testosterone ở bệnh nhân suy tim mạn.
• Bàn luận sâu về thực trạng cường insulin và kháng insulin ở bệnh nhân suy tim, so sánh kết quả nồng độ I0, G0 và các chỉ số gián tiếp của luận án với các công trình nghiên cứu quốc tế của Paolisso, Swan, Wisniacki, Nadja Scherbakov. Lý giải nguyên nhân nhóm STEFG có mức độ kháng insulin trầm trọng hơn nhóm STEFBT xuất phát từ mức độ rối loạn huyết động và hoạt hóa thần kinh thể dịch mạnh mẽ hơn.
• Phân tích cơ chế sinh học giải thích mối tương quan chặt chẽ giữa chỉ số HOMA-IR với các dấu ấn sinh học và chức năng thất trái: Nồng độ NT-proBNP và adrenalin tăng phản ánh gánh nặng áp lực buồng tim và cường giao cảm, thúc đẩy ly giải mỡ làm tăng FFA gây đề kháng insulin; ngược lại, kháng insulin làm suy giảm hiệu suất năng lượng cơ tim khiến phân suất tống máu EF sụt giảm. Thảo luận về tính chính xác và độ nhạy của điểm cắt HOMA-IR ≥ 2,53 khi phân tích đường cong ROC dự báo suy tim nặng.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đạt được các kết quả cụ thể và mang lại những đóng góp mới về mặt khoa học lý luận cũng như ứng dụng thực tiễn lâm sàng:

Đóng góp về mặt lý luận khoa học

• Cung cấp bằng chứng thực nghiệm lâm sàng đầu tiên tại Việt Nam xác nhận sự hiện diện của tình trạng tăng insulin máu và kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn không mắc đái tháo đường trước đó.
• Làm sáng tỏ sự khác biệt về mức độ đề kháng insulin giữa hai thể bệnh suy tim: bệnh nhân suy tim phân suất tống máu giảm (STEFG) có tình trạng kháng insulin và cường insulin máu cao hơn rõ rệt so với bệnh nhân suy tim phân suất tống máu bảo tồn (STEFBT).
• Xác lập mối tương quan sinh lý bệnh có ý nghĩa thống kê giữa kháng insulin (thông qua chỉ số HOMA-IR) với mức độ kích hoạt thần kinh nội tiết (tăng adrenalin, tăng NT-proBNP), suy giảm hormon đồng hóa (giảm testosterone ở nam giới), rối loạn lipid máu và suy giảm chức năng co bóp cơ tim (giảm EF, tăng LVMI).

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

• Chứng minh tính khả thi, an toàn và độ tin cậy của việc ứng dụng các chỉ số gián tiếp (đặc biệt là mô hình HOMA-IR với điểm cắt ≥ 2,53, chỉ số QUICKI, McAuley) để đánh giá kháng insulin trên bệnh nhân suy tim mạn, khắc phục hoàn toàn nguy cơ quá tải thể tích gây phù phổi cấp của phương pháp kẹp đẳng đường tăng insulin máu.
• Các chỉ số đánh giá kháng insulin gián tiếp dựa trên nồng độ glucose và insulin máu lúc đói là các xét nghiệm đơn giản, chi phí hợp lý, không gây tai biến, có thể triển khai áp dụng rộng rãi từ các bệnh viện tuyến cơ sở đến các trung tâm tim mạch chuyên sâu.
• Giúp các bác sĩ lâm sàng có cơ sở nhận diện sớm kháng insulin như một yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa đi kèm ở bệnh nhân suy tim, từ đó định hướng lựa chọn giải pháp điều trị tối ưu (kết hợp can thiệp thay đổi lối sống, kiểm soát thể trọng và lựa chọn các nhóm thuốc điều trị suy tim ít ảnh hưởng bất lợi hoặc cải thiện được độ nhạy insulin).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án

• Về phương pháp xác định kháng insulin: Luận án không thể áp dụng phương pháp kẹp đẳng đường tăng insulin máu ("tiêu chuẩn vàng") do đặc thù bệnh lý suy tim mạn có tình trạng quá tải dịch tuần hoàn, việc truyền liên tục thể tích glucose và insulin có thể gây biến chứng nguy hiểm cho người bệnh; do đó toàn bộ đánh giá phải dựa vào các chỉ số gián tiếp và nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống.
• Về phạm vi mẫu nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện đơn trung tâm tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ trên cỡ mẫu 190 bệnh nhân, chưa khảo sát đa trung tâm trên quy mô toàn quốc.
• Về nội tiết tố giới tính: Dữ liệu về nồng độ testosterone và sự suy giảm hormon đồng hóa mới chỉ được khảo sát và phân tích trên đối tượng bệnh nhân nam giới bị suy tim mạn, chưa mở rộng đánh giá toàn diện trên đối tượng nữ giới.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Triển khai các nghiên cứu theo dõi dọc thuần tập (cohort) dài hạn để đánh giá vai trò tiên lượng độc lập của chỉ số HOMA-IR đối với các tiêu chí lâm sàng cứng như tỷ lệ tái nhập viện vì suy tim mất bù và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc tử vong tim mạch.
• Mở rộng nghiên cứu đánh giá hiệu quả của các nhóm thuốc điều trị suy tim theo khuyến cáo và các biện pháp can thiệp chuyển hóa trong việc cải thiện tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân suy tim mạn tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng và tham khảo đối với nhiều đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ chuyên khoa Tim mạch và Nội tiết: Cung cấp góc nhìn tích hợp về mối liên kết giữa suy tim và rối loạn chuyển hóa carbohydrate; hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc đánh giá nguy cơ tiến triển đái tháo đường mới mắc trên bệnh nhân suy tim để có phác đồ quản lý toàn diện.
• Giảng viên, nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Cung cấp khung phương pháp luận chuẩn xác về việc đánh giá các chỉ số chuyển hóa gián tiếp (HOMA-IR, QUICKI, McAuley, Bennett); phương pháp thiết kế nghiên cứu so sánh đối chứng, quy trình xây dựng đường cong ROC xác định điểm cắt chẩn đoán và phân tích tương quan đa biến trong nghiên cứu y học lâm sàng.
• Các phần đáng tham khảo hàng đầu trong luận án:
  • Chương 1 (mục 1.2 và 1.3): Phần tổng quan sâu sắc về cơ chế sinh học phân tử của chuyển hóa cơ tim, con đường tín hiệu insulin tại tế bào cơ tim và tương tác với các hệ thần kinh thể dịch (SNS, RAA, adipokines).
  • Chương 2 (mục 2.2): Quy trình chuẩn hóa thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose và hệ thống công thức tính toán các chỉ số kháng insulin.
  • Chương 3 (mục 3.3): Bảng số liệu phân tích đường cong ROC, diện tích AUC và điểm cắt dự báo kháng insulin dựa trên các marker NT-proBNP, adrenalin, testosterone và EF.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao luận án không sử dụng phương pháp kẹp đẳng đường tăng insulin máu để xác định kháng insulin?

Phương pháp kẹp đẳng đường tăng insulin máu (Hyperinsulinemic-euglycemic clamp) do Andres (1966) và DeFronzo (1979) phát triển được coi là "tiêu chuẩn vàng" để định lượng độ nhạy insulin. Tuy nhiên, quy trình này đòi hỏi phải truyền tĩnh mạch liên tục một lượng dịch chứa insulin và glucose nhằm duy trì đường huyết ổn định. Ở bệnh nhân suy tim mạn tính, tình trạng ứ trệ tuần hoàn và giảm chức năng tống máu khiến tim rất nhạy cảm với việc tăng gánh thể tích. Việc truyền lượng dịch lớn có nguy cơ trực tiếp gây quá tải thể tích tuần hoàn, kích hoạt đợt suy tim mất bù cấp hoặc phù phổi cấp nguy hiểm tính mạng. Do đó, luận án đã lựa chọn giải pháp thay thế an toàn và đã được kiểm chứng khoa học là sử dụng các chỉ số gián tiếp (HOMA-IR, QUICKI, McAuley) kết hợp nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống.

2. Điểm cắt HOMA-IR nào được sử dụng trong luận án để xác định tình trạng kháng insulin và xây dựng mô hình dự báo?

Luận án xác định điểm cắt HOMA-IR ≥ 2,53 làm mốc chẩn đoán có tình trạng kháng insulin. Điểm cắt này được sử dụng xuyên suốt trong các phân tích đường cong ROC để xác định diện tích dưới đường cong (AUC), độ nhạy, độ đặc hiệu cũng như tính toán tỷ số chênh (OR) của các yếu tố tiên lượng như nồng độ NT-proBNP, nồng độ adrenalin, nồng độ testosterone ở nam giới và phân suất tống máu thất trái (EF).

3. Cỡ mẫu nghiên cứu của luận án là bao nhiêu và được phân bố như thế nào giữa các thể suy tim?

Nghiên cứu được tiến hành trên nhóm bệnh gồm 190 bệnh nhân suy tim mạn điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ từ tháng 04/2013 đến tháng 05/2016, bên cạnh nhóm chứng không mắc suy tim. Trong 190 bệnh nhân suy tim, tác giả phân định thành hai phân nhóm chức năng dựa trên phân suất tống máu thất trái:

• Nhóm suy tim phân suất tống máu giảm (STEFG): 114 bệnh nhân.
• Nhóm suy tim phân suất tống máu bảo tồn (STEFBT): 76 bệnh nhân.

4. Tại sao cơ tim người suy tim lại bị thiếu hụt năng lượng khi xuất hiện tình trạng kháng insulin?

Trong điều kiện sinh lý bình thường, cơ tim tiêu thụ chủ yếu axit béo tự do (chiếm 60%–70% hoặc 70%–90% sản sinh ATP). Tuy nhiên, khi cơ tim bị suy và chịu áp lực stress huyết động, tế bào cơ tim chuyển sang ưu tiên oxy hóa glucose vì quá trình này tạo ra nhiều hơn từ 13% đến 40% ATP trên cùng một thể tích oxy tiêu thụ so với oxy hóa axit béo. Khi có tình trạng kháng insulin, tín hiệu nội bào qua IRS-1/PI3K bị ức chế, chất vận chuyển GLUT-4 bị suy giảm, ngăn cản cơ tim thu nhận và oxy hóa glucose. Hậu quả là cơ tim không thể thực hiện quá trình chuyển đổi chuyển hóa thích nghi này, dẫn đến tình trạng đói năng lượng cơ tim tương đối, làm suy giảm khả năng co bóp và thúc đẩy quá trình chết tế bào cơ tim theo chương trình (apoptosis).

5. Mối liên quan giữa nồng độ testosterone huyết thanh và các chỉ số tim mạch ở bệnh nhân nam suy tim mạn được ghi nhận ra sao?

Luận án ghi nhận sự suy giảm nồng độ testosterone (< 3 ng/mL) xuất hiện phổ biến ở bệnh nhân nam mắc suy tim mạn tính. Nồng độ testosterone huyết thanh có mối tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với phân độ suy tim theo NYHA, nồng độ peptid lợi niệu NT-proBNP và chỉ số kháng insulin HOMA-IR. Sự suy giảm nồng độ hormon đồng hóa testosterone làm mất khối cơ xương ngoại vi (hội chứng suy mòn), giảm khả năng dung nạp gắng sức, đồng thời làm giảm ức chế bài tiết natriuretic peptide, dẫn đến sự gia tăng nồng độ NT-proBNP trong huyết thanh.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Trần Kim Sơn là công trình nghiên cứu hệ thống đầu tiên tại Việt Nam làm sáng tỏ thực trạng tăng insulin máu và kháng insulin trên bệnh nhân suy tim mạn tính, đồng thời chứng minh mức độ đề kháng insulin ở thể suy tim phân suất tống máu giảm (STEFG) trầm trọng hơn thể suy tim phân suất tống máu bảo tồn (STEFBT). Bằng việc xác lập các mối tương quan đa biến giữa chỉ số HOMA-IR (điểm cắt ≥ 2,53) với nồng độ NT-proBNP, adrenalin, testosterone ở nam giới, bilan lipid và phân suất tống máu EF, công trình đã chứng minh tính hữu dụng của các chỉ số chuyển hóa gián tiếp trong thực hành lâm sàng tim mạch. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học quan trọng giúp các thầy thuốc nhận diện sớm nguy cơ chuyển hóa đi kèm ở bệnh nhân suy tim, từ đó định hướng các giải pháp can thiệp điều trị toàn diện nhằm cải thiện tiên lượng cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. SUY TIM MẠN 1. Dịch tễ học Tại Hoa Kỳ số người chết do suy tim (ST) trong 1995 là 287.000 người, trong 2013 là 284.000 người, ST là nguyên nhân hàng đầu trong 58.309 các ca tử vong. Theo AHA/ACCF [11] năm 2017 tỷ lệ người suy tim tăng từ 5,8 triệu đến 6,5 triệu người (trên 20 tuổi) và tăng đến 46% đến năm 2030.

Khoảng 50% người bị ST chết trong 5 năm đầu chẩn đoán, chi phí điều trị ST rất cao. Theo ESC 2016 thì ở tuổi 55 tỷ lệ nam mắc ST là 33% và nữ là 28%, tỷ lệ ST phân suất tống máu giảm (STEFG) từ 22-73%. Người trên 65 tuổi mắc ST từ 6-10%, ở châu Âu và Bắc Mỹ thì tỷ lệ ST chiếm 1/5 ở những người trên 40 tuổi. Trong những năm gần đây khu vực Châu Á cũng như ở Việt Nam với tốc độ phát triển kinh tế một cách nhanh chóng tần suất bệnh tim mạch cũng đặc biệt gia tăng rất nhanh.

Ước tính khoảng 20-30 năm nữa thì tỷ lệ bệnh tim mạch nói chung cũng như ST sẽ tương đương với các nước đang phát triển [15], [38], [64], [87]. Định nghĩa suy tim mạn Một số định nghĩa ST hiện nay [7], [36], [38], [101] - ST là một hội chứng lâm sàng phức tạp là hậu quả tổn thương thực thể hay rối loạn chức năng của tim, dẫn đến tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu (ST tâm trương) hoặc tống máu (ST tâm thu). - ST là một hội chứng bệnh lý trong đó tim không đủ khả năng bơm để cung cấp khối lượng máu cho nhu cầu chuyển hóa và sinh lý của cơ thể. - Định nghĩa ST theo ESC năm 2016: ST là một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi các triệu chứng điển hình (khó thở, phù chân và mệt mỏi) mà có 5 thể đi kèm với các dấu hiệu (tĩnh mạch cổ nổi, ran phổi và phù ngoại vi) gây ra bởi bất thường cấu trúc và/hoặc chức năng tim mạch, dẫn đến cung lượng tim giảm và/hoặc áp lực trong tim cao lúc nghỉ hoặc khi gắng sức/tress” [38].

Cơ chế thích ứng trong suy tim Bất kể là hình thái quá tải nào của tim đều có một số biện pháp nhất định để đáp ứng lại sự quá tải đó được gọi là cơ chế thích ứng. Cơ chế Frank-Starling Cơ chế Frank-Starling là một cơ chế thích ứng rất quan trọng đối với tim, cho phép cải thiện cung lượng tim thông qua việc tăng thể tích máu lưu thông. Giãn tâm thất là cơ chế thích ứng đầu tiên để tránh tăng áp lực cuối tâm trương, khi tâm thất giãn ra sẽ làm kéo dài các sợi cơ tim và tăng sức co bóp cơ tim nếu dự trữ cơ vân còn tốt. Tuy nhiên một khi bệnh nhân vượt qua giới hạn dự trữ tiền gánh sẽ xảy ra ứ huyết tĩnh mạch phổi và hệ thống là những rối loạn có tác dụng xấu vượt quá những lợi ích của việc tăng thêm thể tích cuối tâm trương [7].

Phì đại tâm thất Lực căng thành tâm thất là một trong những yếu tố chủ yếu tiêu thụ oxy cơ tim và bất kỳ một sự tăng lực căng thành thất nào gây ra bởi sự tăng áp lực cuối tâm thu. Tình trạng quá tải về áp lực mạn tính đáp ứng với kiểu dầy đồng tâm. Nếu tim suy bị cạn kiệt năng lượng dẫn đến sự tăng số lượng các sợi tơ cơ do sự hình thành các sợi cơ mới song song với các sợi cơ có sẵn, các ti lạp thể mới cũng được tạo ra nhưng với số lượng ít vì vậy ATP được sản xuất cũng ít hơn bình thường. Các tế bào cơ tim phì đại tạo ra sự bù trừ ban đầu ở bệnh cơ tim, thiếu máu cơ tim, viêm cơ tim dần dần cũng dẫn đến ST nếu tăng gánh quá nặng và kéo dài [7].

Các phản ứng hệ thống Các catecholamin giải phóng adrenalin và noradrenalin khích thích thụ thể anpha và beta 1 rất mạnh trong giai đoạn đầu của ST làm tăng tần số tim và tăng 6 sức co bóp cơ tim. Nhưng khi tác dụng kéo dài sẽ làm các đầu mút SNS ở tim đã khô cạn dự trữ noradrenalin từ đó giảm khả năng kích thích gây nên tình trạng ST càng nặng nề hơn. Khi cung lượng tim thấp thì lượng máu qua thận cũng giảm (thường ¼ lượng máu tới thận) khi đó tế bào cạnh cầu thận tiết ra Renin. Renin kích thích tuyến thượng thận tiết ra aldosterol gây giữ muối và giữ nước làm tăng thể tích máu lưu thông, từ đó tăng thể tích máu cuối tâm trương.

Vì vậy rất có lợi cho bệnh nhân ST ở giai đoạn đầu vì tạo thêm nhiều cầu nối cho các sợi actin và myosin. Phản ứng thần kinh thể dịch Ảnh hưởng chủ yếu của các hệ thống thần kinh thể dịch được kích hoạt trong ST là gây ra co mạch, giữ natri và nước, làm tăng trưởng tế bào bất thường. Hai trường hợp ngoại lệ là các natriuretic peptide (chủ yếu tiết ra do ST) và adrenomedullin (tiết ra chủ yếu từ mạch máu). Các quá trình kích hoạt thần kinh thể dịch được trong ST được cho là một trong những phát hiện cực kỳ quan trọng bởi vì chúng có thể giải thích cho rất nhiều phương pháp nghiên cứu điều trị ST hiệu quả bằng thuốc (cũng như cung cấp rất nhiều phương pháp điều trị can thiệp) [7], [64].

Hệ thần kinh giao cảm Từ lâu hoạt động gia tăng của SNS đã được biết đến như đặc điểm điển hình của ST. Nồng độ noradrenalin thường tăng ở bệnh nhân ST. Tăng cường hoạt động thần kinh và tăng tiết noradrenalin từ khe hở tiếp hợp. Nồng độ noradrenalin trong máu tăng lên thì dự đoán về nguy cơ tử vong càng cao.

Đặc điểm để nhận biết ST cũng dựa trên số lượng noradrenalin của cơ tim giảm, sự dự trữ và mật độ thụ thể β trong cơ tim. Những điều này lần nữa cho thấy sự kích hoạt của hệ adrenergic [64]. 7 Tăng cường hoạt động giao cảm ban đầu sẽ làm tăng nhịp tim và tăng co bóp cơ tim (dẫn đến sự gia tăng cung lượng tim). Kích hoạt giao cảm cũng kích thích renin, giữ natri và co mạch do đó làm tăng tiền tải và kích hoạt cơ chế Frank-Starling.

Những phản ứng có khả năng duy trì hiệu quả co bóp của thất và duy trì cung lượng tim trong thời gian giới hạn. Có thể do sự gia tăng hậu tải gây ra co thắt động mạch dẫn đến sự giảm thể tích tống máu. Sự gia tăng quá mức hệ giao cảm có thể làm thay đổi sự chuyển hóa cơ tim, còn catecholamin có thể làm cơ tim nhiễm độc trực tiếp. Hoạt động quá mức của hệ adrenergic (giảm hoạt động phế vị) cũng làm tăng sự bất ổn định hoạt động điện của tim.

Cũng như những ảnh hưởng thay đổi và phức tạp lên cơ tim, SNS dẫn đến những thay đổi trong cấu trúc của mạch máu [7], [64]. Hệ Renin-Angiotensin-Aldosteron Tăng cường hoạt động của hệ RAA cũng tạo ra ảnh hưởng có hại lên hệ tim mạch (các cơ quan khác và các mô) góp phần vào việc tiên lượng trong ST. Các thành phần trong huyết tương của hệ thống này thường tăng ở bệnh nhân ST và nồng độ natri huyết thanh thấp là một dấu hiệu đặc biệt cho thấy sự kích hoạt của hệ RAA. Sự gia tăng renin qua trung gian do tác động lên các tế bào cạnh cầu thận.

Mặc dù SNS cũng kích thích giải phóng renin, nhưng hai hệ thống này hoạt động rất độc lập. Tăng tiết renin dẫn đến sự tăng sản xuất Ang II, gây hại trong ST. Ang II không chỉ gây ra sự co mạch mà còn giữ muối và nước trực tiếp thông qua aldosteron. Hơn nữa, còn là nguyên nhân trung gian gây ra phì đại tế bào cơ tim và xơ hóa (fibrosis) và những ảnh hưởng có thể dẫn đến sự mất dần chức năng cơ tim trong ST [64].

Vasopressin Trong ST giai đoạn muộn thùy sau tuyến yên tiết vasopressin làm tái hấp thu nước, sự thẩm thấu dịch của cơ thể, thể tích máu, huyết áp, sự co tế bào, tăng sinh tế bào và tiết adrenocorticotropin. Vasopressin liên kết với 3 thụ thể gắn kết protein G. Hiện được phân loại thành V1-vascular, V2-renal và V3- 8 pituitary. Tất cả các phân nhóm đều có tính dược lý và truyền tin thứ phát nội bào khác biệt, cũng như giảm bài tiết nước trong thận.

Vasopressin là một trong những chất làm co mạch mạnh nhất được biết đến, kích thích kết tập tiểu cầu, phóng thích yếu tố làm đông máu và tăng sản sinh tế bào. Tăng vasopressin thường được xác định ở những bệnh nhân ST mạn tính, nhưng không phải lúc nào cũng vậy. Có thể sự phóng thích vasopressin từ tuyến yên ở bệnh nhân ST chủ yếu là không thẩm thấu, mặc dù bình thường thì sự tăng thẩm thấu huyết thanh là kích thích sinh lý quan trọng đối với việc tiết ra vasopressin [28], [64]. Natriuretic peptide ANP (tâm nhĩ) và BNP (não, tâm thất) được phóng thích để đáp ứng sự căng thành tâm thất và tâm nhĩ, để duy trì trạng thái cân bằng natri.

Các peptide có ảnh hưởng huyết động học, và sự giãn nở của các mạch máu đặc biệt là tĩnh mạch. Chúng cũng gây ức chế hệ RAA và SNS. Có một số bằng chứng cho thấy các peptide ức chế bài tiết natri niệu arginine vasopressin và phóng thích endothelin 1 và các hoạt động sinh học của các peptide. Do đó, các natriuretic peptide đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ tim, chống lại các hoạt động co mạch khác và các hệ thống thần kinh thể dịch chống sự đào thải natri trong ST.

Nồng độ của cả ANP và BNP thường tăng lên cao trong ST. Đây là hậu quả của sự tăng tổng hợp và phóng thích các kích thích tố. BNP chỉ là natriuretic peptide riêng biệt của tâm thất, được mô tả đầu tiên vào năm 1988. Pro-BNP là tiền thân của BNP, được lưu trữ trong các hạt tế bào cơ.

Pro-BNP được hoạt hóa bởi một protease để tạo thành đạng hoạt tính sinh học của nó, BNP và NT-ProBNP. Nồng độ BNP thay đổi tùy theo tuổi và giới tính ở các đối tượng khỏe mạnh. Bệnh nhân nữ có nồng độ huyết thanh cao hơn so với bệnh nhân nam mắc bệnh ST. Tuổi cao và suy giảm chức năng thận cũng liên quan đến sự gia tăng nồng độ BNP.

Natriuretic peptice loại C (CNP) ban đầu được cho là có nguồn gốc từ màng trong hoặc cũng có thể được sản sinh bởi ST được mô tả đầu tiên vào năm 9 1990. Natriuretic peptide loại D (dendroaspris) gần đây cũng được mô tả mặc dù nguồn gốc và hoạt động của nó ở người chưa được xác định rõ và cũng được xem là phần thứ tư trong hệ thống natriuretic peptide.