ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dạ dày là loại ung thư phổ biến thứ tư và là nguyên nhân tử vong do ung thư cao thứ hai trên thế giới sau ung thư phổi. Trên khắp thế giới với số ca mắc mới là 989.000 người chết được ước tính đã xảy ra trong năm 2008, chiếm 8% tổng số ca và 10% tổng số trường hợp tử vong [13]. Việt Nam thuộc khu vực nguy cơ ung thư dạ dày trung bình cao, với tỷ lệ mắc mới chuẩn hóa theo tuổi là 21,8 ở nam và 10,0 ở nữ mỗi 100. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, điều trị nhưng tiên lượng ung thư dạ dày hiện nay vẫn còn xấu, đặc biệt là ung thư dạ dày tiến triển, với tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ khoảng 28% [3].
Các liệu pháp hóa trị là cần thiết ở đa số bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển, nhưng chúng chỉ cải thiện tiên lượng ở một số ít bệnh nhân có chọn lọc với thời gian sống thêm tối đa không quá 12 tháng và độc tính cao do những hoá chất tổng hợp tấn công không đặc hiệu cả tế bào ung thư và tế bào thường [28]. Vì vậy, việc hướng tới tìm các hợp chất có nguồn gốc dược liệu có hiệu quả điều trị đồng thời an toàn cho người sử dụng đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu. Nghệ vàng (Curcumin longa L. Zingiberaceae) là loài dược liệu được trồng và sử dụng nhiều ở vùng nhiệt đới Nam và Đông Nam Á có thành phần chính trong thân rễ là curcumin - một polyphenol trọng lượng phân tử thấp.
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh curcumin có tác dụng rất nhiều tác dụng trong đó đáng chú ý là hoạt tính kháng viêm, làm lành vết loét dạ dày tá tràng, đặc biệt là khả năng kháng ung thư trong đó ung thư dạ dày đang rất được quan tâm. Bên cạnh đó, các thử nghiệm lâm sàng cũng đã chứng minh curcumin thật sự an toàn ngay cả khi dùng với liều cao. Với sự an toàn và hiệu quả, curcumin là hợp chất thiên nhiên có nhiều tiềm năng ứng dụng trong điều trị và phòng ngừa các bệnh [11]. Cho đến nay, trên thế giới đã có một số nghiên cứu về tác dụng phòng chống ung thư dạ dày của Nghệ trên chuột mà thành phần chính có tác dụng là curcumin nhưng ở Việt Nam chưa có nghiên cứu cụ thể nào.
Vì vậy, để góp phần nghiên cứu hiệu quả sử dụng của 2 curcumin cũng như phức chất curcumin có độ hoà tan được cải thiện, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu hoạt tính kháng ung thư dạ dày của curcumin và phức chất curcumin trên chuột nhắt trắng” với mục tiêu như sau: 1) Gây mô hình ung thư dạ dày bằng Benzo (a) pyrene trên chuột nhắt trắng suy giảm miễn dịch. 2) Đánh giá hoạt tính kháng ung thư dạ dày của curcumin và phức chất curcumin trên chuột nhắt trắng qua phân tích đại thể và phân tích vi thể. Ý nghĩa khoa học Cung cấp thêm các luận chứng khoa học về tác dụng kháng ung thư dạ dày của curcumin và phức chất có độ hòa tan cao của curcumin. Ý nghĩa thực tiễn Nghiên cứu thành công sẽ tiến hành thử tiền lâm sàng và lâm sàng trên người tình nguyện của các dạng bào chế chứa curcumin và phức chất curcumin.
Góp phần sản xuất ra các chế phẩm mới có nguồn gốc từ dược liệu có hiệu quả điều trị cao nhưng ít tác dụng phụ không mong muốn.TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về ung thƣ dạ dày Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nơi xa (di căn). Hiện có khoảng 200 loại ung thư. Ung thư dạ dày là một căn bệnh đi kèm với sự xuất hiện của một khối u ác tính được hình thành trên cơ sở của biểu mô của niêm mạc dạ dày.
Các yếu tố bệnh sinh Chế độ ăn nhiều muối có liên quan chặt chẽ với hiện tượng gia tăng nguy cơ mắc ung thư dạ dày (UTDD). Nghiên cứu trên động vật phát hiện thấy chế độ ăn nhiều muối sẽ tạo hiện tượng viêm teo niêm mạc dạ dày và do đó tạo điều kiện thuận lợi phát sinh UTDD khi kết hợp với nhiễm Helicobacter pylori. Các nitrites cũng được coi là vai trò trong bệnh sinh UTDD thông qua các nghiên cứu dịch tễ học [1]. Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD lên 1,56 lần [16].
Theo Gonzalez, xấp xỉ 18% trường hợp UTDD được quy cho hút thuốc lá. Nguy cơ UTDD tăng theo thời gian hút thuốc và giảm đi sau 10 năm cai thuốc [1]. Do Helicobacter pylori, là xoắn khuẩn gram âm, ký sinh trong lớp chất nhày của niêm mạc. Tổ chức Y tế thế giới đã xếp Helicobacter pylori vào nhóm tác nhân chính gây UTDD.
Helicobacter pylori có khả năng gây tổn thương niêm mạc từ đó viêm niêm mạc dạ dày kết hợp cùng các yếu tố khác dẫn tới dị sản, loạn sản và ung thư [14]. Yếu tố di truyền: ước tính UTDD có tính chất gia đình chiếm tỷ lệ 1% đến 15% trong tổng số bệnh nhân mắc UTDD [1]. Tiền sử bệnh lý ở dạ dày: viêm teo dạ dày, vô toan, thiếu máu ác tính, dị sản ruột, u tuyến dạ dày (polyp có kích thước >2cm) là một số bệnh lý được coi là nguy cơ cao gây UTDD [17]. Giải phẫu bệnh 1.
Hiệp hội Ung Thư Dạ dày Nhật Bản chia UTDD sớm thành 3 thể như [19]. - Týp I (thể lồi): tổ chức ung thư lồi lên trên niêm mạc, có hình nấm, hình giống polyp, chạm vào dễ chảy máu. - Týp II (thể phẳng hay thể bề mặt) gồm 3 phân týp như sau: + IIa (phẳng gồ): tổ chức ung thư phát triển gồ cao hơn niêm mạc xung quanh. + IIb (phẳng dẹt): tổ chức ung thư phát triển tạo thành mảng chắc không nổi cao hơn niêm mạc dạ dày.
+ IIc (phẳng lõm): tổ chức ung thư hơi lõm xuống thấp hơn so với niêm mạc xung quanh, đôi khi có thể hoại tử, xuất tiết. - Týp III (dạng loét): tổn thương có độ sâu rõ rệt. Ung thư dạng loét thường nông, bờ gồ ghề, bẩn, niêm mạc quanh ổ loét không đều, các nếp niêm mạc có thể tập trung, riêng rẽ hay cắt cụt. Đối với các trường hợp UTDD tiến triển gồm các typ sau[1]: - Týp I (dạng polyp): là những tổn thương lồi vào lòng dạ dày, không có hoại tử hoặc loét lớn.
- Týp II (dạng nấm): là những khối u lồi lên, kích thước thay đổi, hình dáng không đều, có những vùng loét. - Týp III (dạng loét): là những tổn thương loét không đều, kích thước thay đổi, với bờ rõ, cứng, chắc, gồ lên thẳng góc chứ không xuôi như bờ của týp II. Tổn thương dạng thâm nhiễm lan tỏa không có giới hạn rõ rệt giữa phần tổn thương và niêm mạc dạ dày bình thường. Vi thể Bảng 1.
Phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2000 [36] Loại mô học Tân sản nội biểu mô tuyến Các loại khác Ung thư biểu mô (UTBM) tuyến Carcinoid (u nội tiết biệt hoá cao) Typ ruột Ung thư không phải biểu mô Typ lan toả Sacom cơ trơn UTBM tuyến nhú Ung thư mô đệm đường tiêu hoá UTBM tuyến ống nhỏ Sacom Kaposi UTBM tuyến nhày U lympho ác tính UTBM tế bào nhẫn U lympho tế bào B vùng ria của MALT UTBM tuyến vảy U lympho tế bào Mantle UTBM tế bào vảy U lympho tế bào B lan toả UTBM tế bào nhỏ UTBM không biệt hoá 1. Các giai đoạn tiến triển bệnh Có rất nhiều cách phân loại giai đoạn bệnh khác nhau trên thế giới, tuy nhiên phân loại giai đoạn theo UICC và AJCC được sử dụng rộng rãi nhất và giá trị nhất để chẩn đoán, điều trị và tiên lượng UTDD [19]. Căn cứ vào TNM (Tumor: u –Node: hạch –Metastasis: di căn) theo UICC và AJCC có thể xếp các giai đoạn bệnh UTBMDD như sau: - Giai đoạn 0: TisN0M0 - Giai đoạn IA: T1N0M0 - Giai đoạn IB: T1N1M0, T2N0M0 - Giai đoạn II A: T1N2M0, T2N1M0, T3N0M0 - Giai đoạn II B: T1N3M0, T2N2M0, T3N1M0, T4aN0M0 - Giai đoạn IIIA: T3N2M0, T2N3M0, T4aN1M0 6 - Giai đoạn IIIB: T4aN2M0, T3N3M0, T4bN0–1M0 - Giai đoạn IIIC: T4bN2M0, T4bN3M0, T4aN3M0 - Giai đoạn IV: T bất kỳ N bất kỳ M1. T: Ung thư nguyên phát (căn cứ vào chiều sâu hơn là chiều rộng) - Tx: không thể đánh giá được u nguyên phát - To: chưa rõ ràng có u nguyên phát - Tis: u ở lớp trong biểu mô chưa xâm lấn ra lớp màng đáy - T1: u xâm nhập mô đệm hoặc dưới niêm mạc - T2: u xâm nhập lớp đệm, cơ - T3: u xâm nhập lớp dưới thanh mạc - T4a: u xâm nhập qua thanh mạc - T4b: u xâm nhập vào các cấu trúc lân cận.
N: hạch bạch huyết vùng: - Nx: hạch không thể đánh giá được - No: không có di căn hạch vùng. - N1: di căn 1-2 hạch vùng - N2: di căn 3-6 hạch vùng - N3: ≥ 7 hạch vùng M: di căn - Mo: không có di căn xa - M1: có di căn xa 1. Triệu chứng lâm sàng [1] - Đau bụng thượng vị và sụt cân là hai triệu chứng ban đầu thường gặp nhất của UTDD. - Khó nuốt cũng là triệu chứng ban đầu thường gặp ở bệnh nhân ung thư xuất phát từ đoạn gần dạ dày hoặc ung thư tâm vị.
- Một số bệnh nhân UTDD có biểu hiện ban đầu là xuất huyết tiêu hóa. 7 - Thiếu máu là triệu chứng toàn thân thường gặp trong UTDD, với tỷ lệ thường dao động trong khoảng 20-40%. Hầu hết các triệu chứng cơ năng và toàn thân của UTDD là không đặc hiệu và có thể gặp trong nhiều bệnh lý ống tiêu hóa khác. Trên thực tế lâm sàng, đa số bệnh nhân khi có các triệu chứng này thì UTDD đã ở giai đoạn tiến triển.
Cận lâm sàng [1] - Chụp dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang - Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết - Phương pháp tế bào học - Phương pháp mô bệnh học - Chụp cắt lớp vi tính - Chụp cộng hưởng từ - Siêu âm nội soi 1. Điều trị Phẫu thuật là phương thức điều trị chủ yếu trong UTDD. Phẫu thuật cắt bỏ khối u được áp dụng đối với các bệnh nhân khối u ở giai đoạn T1 đến T3, N1 hoặc N2 (giai đoạn I-III). Các khối u dạ dày sớm có thể được điều trị bằng phương pháp cắt niêm mạc qua nội soi hoặc phẫu tích dưới niêm mạc qua nội soi [3].