Luận án tiến sĩ nghiên cứu hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm

Vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng không thể có thai sau một năm quan hệ tình dục không sử dụng biện pháp… 186 trang · Trường Đại Học Y Hà Nội · 2023.

• Tác giả: Nguyễn Anh Thơ
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Viết Tiến
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Hiệu Quả Của Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Flare-Up Và Antagonist Trên Bệnh Nhân Có Tiên Lượng Đáp Ứng Kém Trong Thụ Tinh Ống Nghiệm
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ VÔ SINH
• 1.1.1. Khái niệm về vô sinh
• 1.1.2. Tình hình vô sinh trên thế giới và ở Việt Nam
• 1.2. VAI TRÒ CỦA TRỤC: VÙNG DƯỚI ĐỒI - TUYẾN YÊN - BUỒNG TRỨNG
• 1.2.1. Vùng dưới đồi
• 1.2.2. SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN, CHỌN LỌC NANG NOÃN VÀ PHÓNG NOÃN
• 1.2.2.1. Pha nang noãn
• 1.3. CÁC GIAI ĐOẠN KỸ THUẬT CỦA THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
• 1.3.1. Thụ tinh trong ống nghiệm. Tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI)
• 1.4. KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
• 1.4.1. Cơ sở sinh lý và khoa học của kích thích buồng trứng
• 1.4.2. Các chỉ định với kích thích buồng trứng
• 1.4.3. Các chống chỉ định với thuốc kích thích buồng trứng
• 1.5. CÁC THUỐC VÀ CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
• 1.5.1. Các thuốc kích thích buồng trứng
• 1.5.2. Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm
• 1.6. ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
• 1.6.1. Đánh giá dự trữ của buồng trứng
• 1.6.2. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (KTBT)
• 1.6.3. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kích thích buồng trứng
• 1.7. NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ ANTAGONIST TRÊN NHÓM BỆNH NHÂN TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG KÉM
• 1.7.1. Nghiên cứu trên thế giới
• 1.7.2. Nghiên cứu tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.2.3. Các biến số nghiên cứu
• 2.2.4. Tiêu chuẩn về mức độ tương đồng giữa 2 nhóm nghiên cứu
• 2.3. CÁC QUY TRÌNH ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU
• 2.3.1. Quy trình kích thích buồng trứng
• 2.3.2. Các tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả của hai phác đồ KTBT
• 2.4. PHƯƠNG TIỆN VÀ THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU
• 2.4.1. Thuốc được sử dụng trong nghiên cứu
• 2.4.2. Dụng cụ dùng trong nghiên cứu
• 2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU
• 2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 3.1.1. Phân loại theo nhóm tuổi
• 3.1.2. Phân loại theo BMI
• 3.1.3. Nguyên nhân vô sinh
• 3.1.4. Tiền sử đáp ứng kém
• 3.1.5. Tiền sử phẫu thuật buồng trứng
• 3.1.6. Các xét nghiệm đánh giá dự trữ buồng trứng
• 3.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ PHÁC ĐỒ ANTAGONIST TRONG QUÁ TRÌNH KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
• 3.2.1. Liều FSH khởi đầu
• 3.2.2. Đánh giá sự thay đổi của các nội tiết cơ bản trong quá trình KTBT của hai phác đồ
• 3.2.3. Đánh giá đặc điểm của chu kỳ kích thích buồng trứng
• 3.2.4. Đánh giá về kết quả thụ tinh ống nghiệm của hai phác đồ
• 3.2.5. Đánh giá kết quả chu kỳ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm của hai phác đồ
• 3.3. PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG VÀ KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG - THỤ TINH ỐNG NGHIỆM CỦA HAI PHÁC ĐỒ
• 3.3.1. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với 2 phác đồ KTBT
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. BÀN LUẬN VỀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ SỰ TƯƠNG ĐỒNG CỦA 2 NHÓM PHÁC ĐỒ NGHIÊN CỨU
• 4.1.1. Bàn luận về sự tương đồng giữa 2 nhóm nghiên cứu
• 4.1.2. Phương pháp nghiên cứu, phác đồ kích thích buồng trứng, gonadotropins, liều khởi đầu
• 4.2. BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ FLARE-UP VÀ PHÁC ĐỒ ANTAGONIST TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG KÉM TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM
• 4.2.1. Các đặc điểm kích thích buồng trứng của 2 phác đồ
• 4.2.2. Kết quả kích thích buồng trứng của hai phác đồ
• 4.2.3. Sự thay đổi của hormon trong quá trình kích thích buồng trứng của hai phác đồ
• 4.2.4. Kết quả KTBT - TTON của hai phác đồ
• 4.3. BÀN LUẬN VỀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN HIỆU QUẢ CỦA 2 PHÁC ĐỒ TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRÊN BỆNH NHÂN CÓ TIÊN LƯỢNG ĐÁP ỨNG KÉM
• 4.3.1. Các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng
• 4.3.2. Phân tích mối liên quan giữa nhóm tuổi với số lượng noãn, phôi và tỷ lệ có thai lâm sàng
• 4.3.3. Các yếu tố liên quan đến số noãn, tỷ lệ thụ tinh, số phôi, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ cấy thai lâm sàng và đáp ứng buồng trứng kém
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về vô sinh

Vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng không thể có thai sau một năm quan hệ tình dục không sử dụng biện pháp tránh thai. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), vô sinh được chia thành hai loại: vô sinh nguyên phát và vô sinh thứ phát. Vô sinh nguyên phát xảy ra khi cặp vợ chồng chưa từng có thai, trong khi vô sinh thứ phát xảy ra khi cặp vợ chồng đã từng có thai nhưng không thể có thai lần nữa. Tình trạng vô sinh có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm các vấn đề về buồng trứng, ống dẫn trứng, tử cung và tinh trùng. Tại Việt Nam, tỷ lệ vô sinh đang gia tăng, với khoảng 10-15% cặp vợ chồng gặp khó khăn trong việc có con. Điều này đặt ra thách thức lớn cho ngành y tế trong việc tìm kiếm các phương pháp điều trị hiệu quả.

1.1. Khái niệm về vô sinh

Vô sinh được định nghĩa là tình trạng không có khả năng sinh sản sau một khoảng thời gian nhất định. Đối với phụ nữ dưới 35 tuổi, thời gian này là một năm, trong khi đối với phụ nữ trên 35 tuổi, thời gian này chỉ là 6 tháng. Các nguyên nhân gây ra vô sinh có thể bao gồm rối loạn chức năng buồng trứng, tắc ống dẫn trứng, và các vấn đề về tinh trùng. Việc hiểu rõ về vô sinh là rất quan trọng để có thể áp dụng các phương pháp điều trị phù hợp.

1.2. Tình hình vô sinh trên thế giới và ở Việt Nam

Theo nghiên cứu của WHO, tỷ lệ vô sinh trên thế giới dao động từ 10% đến 20%. Tại Việt Nam, tỷ lệ này cũng không kém phần nghiêm trọng, với khoảng 10-15% cặp vợ chồng gặp khó khăn trong việc có con. Các yếu tố như tuổi tác, lối sống và môi trường sống có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Việc nâng cao nhận thức về vô sinh và các phương pháp điều trị là cần thiết để cải thiện tình hình này.

II. Phác đồ kích thích buồng trứng

Kích thích buồng trứng là một phần quan trọng trong quy trình thụ tinh ống nghiệm. Có nhiều phác đồ khác nhau được áp dụng, trong đó phác đồ flare-up và antagonist là hai phương pháp phổ biến. Phác đồ flare-up sử dụng GnRH agonist để kích thích buồng trứng, trong khi phác đồ antagonist sử dụng GnRH antagonist để ngăn chặn sự ức chế của hormone. Cả hai phác đồ này đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phác đồ phù hợp phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể của bệnh nhân.

2.1. Phác đồ flare up

Phác đồ flare-up được thiết kế để tăng cường sự phát triển của nang noãn bằng cách sử dụng GnRH agonist. Phương pháp này giúp giảm thiểu nguy cơ hoàng thể hóa sớm và tăng cường khả năng thu hoạch trứng. Tuy nhiên, phác đồ này cũng có thể dẫn đến một số tác dụng phụ như tăng nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thành công của phác đồ này dao động từ 12% đến 26,3% tùy thuộc vào từng bệnh nhân.

2.2. Phác đồ antagonist

Phác đồ antagonist sử dụng GnRH antagonist để ngăn chặn sự ức chế của hormone, cho phép buồng trứng phát triển tự nhiên hơn. Phương pháp này thường được áp dụng cho những bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém. Nghiên cứu cho thấy phác đồ này có thể cải thiện tỷ lệ thành công trong thụ tinh ống nghiệm, đặc biệt là ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Tuy nhiên, việc lựa chọn phác đồ cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo hiệu quả tối ưu.

III. Đánh giá hiệu quả của phác đồ

Đánh giá hiệu quả của các phác đồ kích thích buồng trứng là rất quan trọng để xác định phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân. Các yếu tố như số lượng trứng thu hoạch, tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ có thai lâm sàng đều cần được xem xét. Nghiên cứu cho thấy phác đồ flare-up có thể mang lại kết quả tốt hơn trong một số trường hợp, trong khi phác đồ antagonist lại phù hợp hơn với những bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém. Việc phân tích dữ liệu từ các nghiên cứu trước đây sẽ giúp cải thiện quy trình điều trị và nâng cao tỷ lệ thành công.

3.1. So sánh hiệu quả giữa hai phác đồ

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng phác đồ flare-up thường mang lại số lượng trứng thu hoạch cao hơn so với phác đồ antagonist. Tuy nhiên, tỷ lệ có thai lâm sàng lại không có sự khác biệt rõ rệt giữa hai phác đồ. Điều này cho thấy rằng mặc dù phác đồ flare-up có thể hiệu quả hơn trong việc thu hoạch trứng, nhưng không nhất thiết dẫn đến tỷ lệ có thai cao hơn. Việc lựa chọn phác đồ cần dựa trên tình trạng sức khỏe và tiên lượng của từng bệnh nhân.

3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị

Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của các phác đồ kích thích buồng trứng, bao gồm tuổi tác, chỉ số khối cơ thể (BMI), và nguyên nhân vô sinh. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân trẻ tuổi có xu hướng đáp ứng tốt hơn với cả hai phác đồ. Ngoài ra, các yếu tố như tiền sử sức khỏe và các xét nghiệm đánh giá chức năng buồng trứng cũng cần được xem xét để đưa ra quyết định điều trị chính xác.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Vô sinh là một vấn đề y tế và xã hội nhận được sự quan tâm sâu sắc trên toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Quyền sinh sản của con người đã được khẳng định tại Hội nghị Quốc tế về Dân số và Phát triển Cairo năm 1994. Cùng với sự phát triển của y học hiện đại, kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) và tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) đã mở ra cơ hội điều trị hiệu quả cho các cặp vợ chồng vô sinh. Trong quy trình thụ tinh trong ống nghiệm, kích thích buồng trứng là bước khởi đầu giữ vai trò quyết định đến số lượng và chất lượng noãn thu được. Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng kém (poor ovarian response - POR) luôn là một thách thức lớn trong thực hành lâm sàng hỗ trợ sinh sản.

Nhóm bệnh nhân đáp ứng kém có tỷ lệ dao động từ 9% đến 24% trong tổng số phụ nữ điều trị IVF. Những người bệnh này thường thu được số lượng noãn chọc hút rất ít, dẫn đến số phôi hình thành hạn chế, tỷ lệ hủy chu kỳ điều trị cao (do không có noãn hoặc không có phôi), từ đó làm giảm đáng kể tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sinh sống so với nhóm có đáp ứng buồng trứng bình thường. Để cải thiện kết quả điều trị và hạn chế nguy cơ hủy chu kỳ, nhiều phác đồ đã được nghiên cứu và áp dụng, nổi bật là phác đồ đồng vận GnRH bùng phát liều chuẩn hoặc liều nhỏ (GnRH agonist flare-up / microdose flare-up) và phác đồ sử dụng chất đối vận GnRH (GnRH antagonist).

Về mặt lý thuyết, phác đồ flare-up tận dụng hiệu ứng giải phóng gonadotropin nội sinh ban đầu của tuyến yên đồng thời giảm mức độ ức chế buồng trứng kéo dài, với tỷ lệ có thai lâm sàng ghi nhận trong y văn dao động từ 12% đến 26,3%. Tuy nhiên, phác đồ này vẫn tồn tại tranh cãi về nguy cơ hoàng thể hóa sớm, kéo dài chu kỳ hoặc tăng chi phí điều trị. Ngược lại, phác đồ GnRH antagonist không gây ức chế nang noãn ở giai đoạn sớm, cho phép dùng thuốc ức chế chọn lọc ở pha nang noãn muộn để ngăn đỉnh LH sớm, giúp rút ngắn thời gian điều trị và giảm tổng liều gonadotropin ngoại sinh. Mặc dù cả hai phác đồ đã được ứng dụng phổ biến, các nghiên cứu so sánh đối đầu trên nhóm bệnh nhân tiên lượng đáp ứng kém vẫn đưa ra những kết quả đa chiều. Tại Việt Nam, đặc biệt là tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương, việc tiến hành một nghiên cứu có hệ thống nhằm so sánh toàn diện hiệu quả và phân tích các yếu tố liên quan của hai phác đồ này là hết sức cấp thiết.

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Anh Thơ với đề tài "Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare-up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm" được thực hiện nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

1. Đánh giá hiệu quả của phác đồ kích thích buồng trứng flare-up và antagonist trên bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến hai phác đồ trên.

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân vô sinh nữ có chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm và được chẩn đoán có tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương, dưới sự quản lý học thuật của Trường Đại học Y Hà Nội.
• Phạm vi thời gian: Công trình được hoàn thành và bảo vệ năm 2023.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án tổng quan hệ thống các công trình nghiên cứu dịch tễ học về vô sinh, sinh lý sinh sản, kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm và các phác đồ kích thích buồng trứng. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO, 1985), tỷ lệ vô sinh trên thế giới trung bình từ 10% đến 20%, có những khu vực lên tới 30% - 40%. Trong nhóm biết rõ nguyên nhân, nguyên nhân do vợ chiếm khoảng 40%, do chồng chiếm 40% và phối hợp cả hai chiếm 20%. Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) và khảo sát quốc gia cho thấy tỷ lệ vô sinh dao động quanh mức 6% - 13,9% tùy thời kỳ khảo sát. Nghiên cứu của Spira A. (1986) chỉ ra tỷ lệ các cặp vợ chồng hoàn toàn không có khả năng sinh sản chiếm từ 3% đến 5%; trong khi Seang Lintang và Howards Jacobs nhận định cứ 6 cặp vợ chồng thì có 1 cặp gặp vấn đề về sinh sản. Nghiên cứu của WHO (1980–1986) trên 8.500 cặp vợ chồng tại 33 trung tâm thuộc 25 quốc gia ghi nhận nguyên nhân do chồng ở các nước phát triển là 8%, do vợ là 37%, do cả hai là 35%; còn ở vùng cận Sahara tỷ lệ này lần lượt là 22%, 31% và 21%.

Luận án đã tổng hợp dữ liệu dịch tễ học vô sinh nguyên phát (Vô sinh I) và vô sinh thứ phát (Vô sinh II) trên thế giới qua bảng số liệu sau:

Khu vực	Quốc gia	Vô sinh I (%)	Vô sinh II (%)
Châu Phi	Benin	31%	10%
	Cameroon	12%	33%
	Kenya	4%	7%
	Tanzania	5%	25%
Châu Mỹ	Brazil	2%	30%
	Colombia	4%	4%
	Venezuela	2%	7%
	Panama	3%	8%
Châu Á - Thái Bình Dương	Bangladesh	4%	15%
	Ấn Độ	3%	8%
	Malaysia	4%	13%
	Indonesia	7%	15%
	Thái Lan	2%	13%
	Việt Nam	3,9%	3,8%

Tại Việt Nam, các nghiên cứu qua nhiều giai đoạn cho thấy tỷ lệ vô sinh dao động từ 7% đến 15%: điều tra dân số năm 1982 ghi nhận 13%, năm 1995 khoảng 7% - 10%, Nguyễn Thị Xiêm và cộng sự (2002) ghi nhận 15%. Các nghiên cứu đơn trung tâm như Vũ Văn Chắc (1990) trên 1.000 bệnh nhân ghi nhận vô sinh do vợ chiếm 39,1%, do chồng 38,1%, do cả hai 21,5%; Âu Nhật Luân (1990) ghi nhận nguyên nhân do vợ chiếm 54,5%, do chồng 32,1%, do cả hai 3,5%. Nghiên cứu của Trần Thị Trung Chiến, Trần Văn Hinh, Phạm Gia Khánh xác định nguyên nhân do nam giới chiếm 40,8%; nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự (2003) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương trên 1.000 cặp vợ chồng ghi nhận nguyên nhân do nữ là 54%, nam là 36%. Đặc biệt, nghiên cứu dịch tễ học quy mô toàn quốc của Nguyễn Viết Tiến và Ngô Văn Toàn (2009) trên 14.400 cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ xác định tỷ lệ vô sinh chung là 7,7% (trong đó vô sinh I chiếm 3,9% và vô sinh II chiếm 3,8%).

Về mặt lịch sử kỹ thuật, Edwards thực hiện thành công ca thụ tinh trong ống nghiệm đầu tiên tại Anh năm 1978 trên chu kỳ tự nhiên; Alan Trounson (1981) phối hợp thuốc kích thích buồng trứng tạo bước ngoặt tăng số noãn thu nhận; Palermo và cộng sự (1992) phát triển kỹ thuật ICSI giải quyết vô sinh do yếu tố nam nặng. Tại Việt Nam, kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm được triển khai từ năm 1997 tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ và năm 2001 tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.

Vị trí của luận án: Trong khi các nghiên cứu quốc tế về phác đồ kích thích buồng trứng cho bệnh nhân đáp ứng kém còn nhiều điểm chưa đồng thuận và các dữ liệu trong nước còn đơn lẻ, luận án tiến hành so sánh đối đầu trực tiếp giữa phác đồ đồng vận GnRH flare-up và đối vận GnRH antagonist kết hợp FSH tái tổ hợp (rFSH). Luận án giải quyết khoảng trống về việc xác định tính hiệu quả, mức độ tiêu tốn thuốc, chất lượng noãn - phôi, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ thai lâm sàng và phân tích các yếu tố tiên lượng (AMH, AFC, tuổi, chỉ số ORPI) nhằm tối ưu hóa phác đồ điều trị cho bệnh nhân Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và sinh lý học

Luận án dựa trên nền tảng sinh lý học trục Vùng dưới đồi - Tuyến yên - Buồng trứng:

• Vùng dưới đồi: Tiết hormone giải phóng hướng sinh dục (GnRH) theo nhịp xung (1 - 3 giờ/lần). Khi dùng GnRH liên tục hoặc liều cao kéo dài, thụ thể GnRH tại thùy trước tuyến yên bị bất hoạt và giảm số lượng (down-regulation), dẫn đến ức chế bài tiết FSH và LH.
• Tuyến yên: Chế tiết FSH kích thích sự phát triển, trưởng thành của nang noãn và kích thích tế bào hạt; chế tiết LH kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen, gây phóng noãn và duy trì hoàng thể.
• Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropin (two cells, two gonadotropins): Tế bào vỏ chịu tác động của LH để tổng hợp androgen; androgen khuếch tán sang tế bào hạt và được enzyme aromatase biến đổi thành estrogen dưới sự kích thích của thụ thể FSH.
• Quy luật kích thích buồng trứng:
  • Ngưỡng FSH (FSH threshold): Được McNatty (1975) và Brown (1978) mô tả (nồng độ ngưỡng từ 5,7 đến 12 IU/L). Kích thích buồng trứng dựa trên nguyên lý nâng nồng độ FSH vượt ngưỡng để tuyển mộ và duy trì sự phát triển của nhiều nang noãn, chống lại quá trình thoái hóa nang sinh lý.
  • Trần LH (LH ceiling): Nồng độ LH vừa đủ cần thiết cho sự phát triển nang noãn, nhưng nếu vượt quá mức "trần" sẽ gây thoái hóa nang chưa trưởng thành hoặc hoàng thể hóa sớm.
• Đánh giá dự trữ buồng trứng:
  • AMH (Anti-Müllerian Hormone): Tiết bởi tế bào hạt của nang noãn non và nang thứ cấp nhỏ (2 - 6 mm). Ngưỡng tiên lượng đáp ứng kém của AMH là dưới 1,1 ng/mL (độ nhạy 52,27%, độ đặc hiệu 87,23%).
  • AFC (Antral Follicle Count): Đo bằng siêu âm ngả âm đạo ngày 2 - 3 chu kỳ. AFC < 4 nang biểu hiện giảm dự trữ buồng trứng rõ rệt, gắn liền với tỷ lệ hủy chu kỳ lên đến 68,8%.
  • FSH ngày 3: Nồng độ FSH > 10 mIU/mL cảnh báo suy giảm dự trữ; tỷ lệ FSH:LH > 3,6 có giá trị tiên lượng đáp ứng kém.
  • Phân nhóm POSEIDON: Tiêu chuẩn phân loại 4 nhóm tiên lượng đáp ứng kém dựa trên tuổi, chỉ số dự trữ buồng trứng (AMH/AFC) và số lượng/chất lượng noãn thu được.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng có đối chứng so sánh giữa hai nhóm: phác đồ GnRH agonist flare-up và phác đồ GnRH antagonist.
• Phương tiện và thuốc sử dụng:
  • Thuốc đồng vận GnRH: Triptorelin (Dipherelin 0,1 mg; Dipherelin 0,05 mg), Leuprolide acetate.
  • Thuốc đối vận GnRH: Cetrorelix, Ganirelix (dùng liều đa 0,25 mg/ngày).
  • Gonadotropin: rFSH (Follitropin alfa - Gonal-F; Follitropin beta - Puregon), hMG (Menogon tỷ lệ FSH:LH 1:1), rLH (Luveris 75 - 225 IU/ngày).
  • Thuốc gây trưởng thành noãn: hCG nguồn gốc nước tiểu (Pregnyl, Profasi), hCG tái tổ hợp (Ovidrel/Ovitrelle 250 mcg tương đương 6.500 IU).
• Quy trình kích thích buồng trứng và theo dõi:
  • Phác đồ Flare-up: Dùng GnRH agonist từ ngày 2 vòng kinh (tận dụng hiệu ứng bùng phát giải phóng gonadotropin nội sinh), phối hợp rFSH từ ngày 3 với liều GnRH agonist giảm một nửa.
  • Phác đồ Antagonist: Bắt đầu dùng rFSH từ ngày 2 - 3 chu kỳ; dùng GnRH antagonist liều 0,25 mg/ngày từ ngày 7 - 8 chu kỳ (phác đồ cố định) hoặc khi có nang noãn đạt kích thước $\ge 14\text{ mm}$ (phác đồ linh hoạt) cho đến ngày tiêm hCG.
  • Theo dõi: Siêu âm nang noãn ngả âm đạo kết hợp định lượng nồng độ nội tiết Estradiol ($E_2$), Progesterone ($P_4$), LH. Tiêm hCG khi có ít nhất 2 nang đạt kích thước $\ge 18\text{ mm}$ (hoặc 1 nang $\ge 18\text{ mm}$ và 2 nang $\ge 17\text{ mm}$), nội mạc tử cung $\ge 8\text{ mm}$, $E_2$ đạt khoảng 150 - 250 pg/mL cho mỗi nang trưởng thành.
  • Chọc hút noãn: Thực hiện sau tiêm hCG 34 - 36 giờ qua hướng dẫn siêu âm ngả âm đạo.
  • Thụ tinh và đánh giá phôi: Thực hiện IVF hoặc ICSI; đánh giá chất lượng noãn và chất lượng phôi phân chia ngày 3 theo tiêu chuẩn Đồng thuận Istanbul (Istanbul Consensus). Chuyển phôi ngày 2, ngày 3 hoặc ngày 5 dưới hướng dẫn siêu âm.
• Thu thập biến số và xử lý số liệu:
  • Biến số nền: Tuổi, BMI, nguyên nhân vô sinh, thời gian vô sinh, tiền sử đáp ứng kém, tiền sử phẫu thuật buồng trứng, FSH ngày 3, AMH, AFC.
  • Biến số quá trình điều trị: Liều FSH khởi đầu, biến đổi nồng độ $E_2$ và $P_4$, tổng liều FSH, số ngày kích thích buồng trứng, tỷ lệ tăng liều FSH.
  • Biến số kết quả: Số noãn thu được, chất lượng noãn, tỷ lệ thụ tinh, số phôi, chất lượng phôi ngày 3, số phôi chuyển, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng, thai sinh hóa, phôi đông, thai ngoài tử cung, đa thai, tỷ lệ đáp ứng kém thực tế.
  • Xử lý thống kê: Sử dụng các trắc nghiệm thống kê y học so sánh tỷ lệ và giá trị trung bình giữa hai nhóm; xây dựng mô hình hồi quy đa biến và hồi quy logistic đa biến để phân tích các yếu tố liên quan đến đáp ứng buồng trứng kém và tỷ lệ thai lâm sàng; phân tích đường cong ROC xác định điểm cắt (ngưỡng) của tuổi, AMH, AFC, FSH; ứng dụng chỉ số ORPI (Ovarian Response Prediction Index) trong khuyến cáo phác đồ và liều dùng.
• Y đức: Nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, đảm bảo tính tự nguyện, trung thực và quyền lợi của người bệnh.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở giải phẫu, sinh lý học của trục nội tiết Vùng dưới đồi - Tuyến yên - Buồng trứng và toàn bộ quá trình phát triển của nang noãn qua các pha: nang nguyên thủy, nang sơ cấp, nang thứ cấp và nang tiền phóng noãn (nang De Graaf). Tác giả làm rõ vai trò sinh lý của đỉnh LH, cơ chế hoạt động của enzyme aromatase, tác động của các yếu tố nội tại (inhibin, activin, follistatin) và hệ thống hai tế bào hai gonadotropin. Chương này cũng phân tích chi tiết cấu trúc hóa học, dược lý của các nhóm thuốc hỗ trợ sinh sản (Clomiphene citrate, gonadotropin nguồn gốc nước tiểu hMG, gonadotropin tái tổ hợp rFSH/rLH, các dẫn xuất đồng vận và đối vận GnRH). Đồng thời, tác giả tổng hợp các tiêu chí đánh giá dự trữ buồng trứng, định nghĩa đáp ứng buồng trứng kém theo các đồng thuận quốc tế (Bologna, POSEIDON), và điểm lại các công trình trong nước cũng như quốc tế đánh giá hiệu quả của phác đồ Flare-up và Antagonist.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận của một nghiên cứu can thiệp lâm sàng so sánh:

• Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn cụ thể cho nhóm bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém (dựa trên tuổi, tiền sử điều trị, xét nghiệm nội tiết và siêu âm AFC) và tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt.
• Chuẩn hóa quy trình điều trị của hai phác đồ: phác đồ GnRH agonist flare-up (sử dụng Dipherelin phối hợp rFSH) và phác đồ GnRH antagonist (sử dụng đối vận GnRH phối hợp rFSH).
• Quy định cụ thể các tiêu chuẩn điều chỉnh liều gonadotropin, tiêu chuẩn tiêm hCG trưởng thành noãn, kỹ thuật chọc hút noãn qua ngả âm đạo, quy trình thụ tinh bằng kỹ thuật ICSI/IVF, hệ thống phân loại chất lượng noãn và phôi phân chia ngày 3 theo Đồng thuận Istanbul.
• Xác lập các biến số nghiên cứu, phương pháp thu thập dữ liệu, kỹ thuật phân tích thống kê (hồi quy đa biến, logistic đa biến, phân tích ROC, chỉ số ORPI) và các biện pháp bảo đảm đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu thập được thông qua hệ thống bảng và biểu đồ:

• Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: Phân tích sự tương đồng giữa hai nhóm phác đồ về nhóm tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI), loại vô sinh (vô sinh I, vô sinh II), thời gian vô sinh, nguyên nhân vô sinh, tiền sử đáp ứng kém, tiền sử phẫu thuật buồng trứng và các chỉ số dự trữ buồng trứng cơ bản (FSH ngày 3, AFC, AMH).
• Hiệu quả của hai phác đồ trong quá trình kích thích buồng trứng:
  • Liều FSH khởi đầu, sự thay đổi động học nồng độ nội tiết $E_2$ và $P_4$ qua các ngày theo dõi, tỷ lệ phải tăng liều FSH.
  • Các đặc điểm chu kỳ: thời gian kích thích buồng trứng, tổng liều FSH sử dụng, tỷ lệ chu kỳ đáp ứng kém thực tế.
  • Kết quả chọc hút và phôi học: số lượng noãn thu được, tỷ lệ noãn trưởng thành (noãn MII), tỷ lệ thụ tinh, số lượng phôi tạo thành, phân loại chất lượng phôi ngày 3 (loại tốt, trung bình, xấu), số chu kỳ có phôi chuyển, số lượng phôi chuyển trung bình, số bệnh nhân có phôi đông.
  • Kết quả lâm sàng: tỷ lệ làm tổ của phôi, tỷ lệ có thai sinh hóa, tỷ lệ có thai lâm sàng trên chu kỳ, tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ thai ngoài tử cung và tỷ lệ đa thai giữa hai phác đồ.
• Phân tích các yếu tố liên quan:
  • Mối liên quan giữa đáp ứng kém với các yếu tố đặc trưng cá nhân: nhóm tuổi, loại vô sinh, thời gian vô sinh, FSH ngày 3, BMI, tiền sử phẫu thuật buồng trứng, tiền sử đáp ứng kém, số nang AFC và liều FSH khởi đầu ở từng phác đồ.
  • Xây dựng mô hình hồi quy đa biến và hồi quy logistic đa biến xác định các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến mức độ đáp ứng buồng trứng, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai lâm sàng.
  • Xác định các ngưỡng (cut-off) phân biệt đáp ứng kém đối với tuổi, AMH, AFC, FSH và phân tích khuyến cáo phác đồ, liều FSH dựa vào chỉ số ORPI.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện luận sâu sắc các kết quả thu được:

• Bàn luận về tính tương đồng giữa hai nhóm nghiên cứu, tính hợp lý của phương pháp chọn mẫu, liều khởi đầu và loại gonadotropin sử dụng.
• Phân tích so sánh hiệu quả lâm sàng và phôi học giữa phác đồ Flare-up và Antagonist: ưu thế của từng phác đồ đối với sự phát triển đồng bộ của nang noãn, động học thay đổi nội tiết tố ($E_2, P_4$), khả năng kiểm soát đỉnh LH sớm, số noãn chọc hút, chất lượng phôi và tỷ lệ thai lâm sàng trên nhóm bệnh nhân đáp ứng kém.
• Luận giải mối liên quan giữa các yếu tố dự báo (tuổi của phụ nữ, nồng độ AMH huyết thanh, số lượng nang thứ cấp AFC, nồng độ FSH ngày 3) với kết quả điều trị.
• Biện luận về ý nghĩa thực tiễn của các mô hình hồi quy, độ nhạy - độ đặc hiệu của các điểm cắt chẩn đoán và tính ứng dụng của chỉ số ORPI trong việc cá thể hóa phác đồ điều trị cho bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém.

---

Kết quả và những đóng góp mới

1. Đóng góp về mặt dữ liệu thực chứng: Luận án cung cấp hệ thống số liệu lâm sàng và phôi học hoàn chỉnh, so sánh trực tiếp phác đồ GnRH agonist flare-up và GnRH antagonist trên nhóm bệnh nhân vô sinh có tiên lượng đáp ứng kém tại một trung tâm hỗ trợ sinh sản hàng đầu Việt Nam.
2. Đóng góp về mặt chẩn đoán và tiên lượng: Làm rõ giá trị của các chỉ số dự trữ buồng trứng (AMH, AFC, FSH ngày 3) trong việc xác định nguy cơ đáp ứng kém; xác lập các ngưỡng chẩn đoán có độ nhạy và độ đặc hiệu cao phù hợp với quần thể phụ nữ Việt Nam.
3. Đóng góp về mặt điều trị cá thể hóa: Chứng minh mối liên quan giữa liều khởi đầu, sự biến đổi nội tiết trong chu kỳ với kết quả phôi học và thai lâm sàng của từng phác đồ; ứng dụng mô hình hồi quy logistic đa biến và chỉ số ORPI nhằm xây dựng khuyến cáo khoa học trong việc lựa chọn phác đồ và tối ưu hóa liều FSH khởi đầu cho bệnh nhân đáp ứng kém.
4. Kiến nghị lâm sàng: Đề xuất thực hiện khảo sát toàn diện dự trữ buồng trứng (kết hợp tuổi, AFC, AMH và FSH) trước khi bước vào chu kỳ IVF để phân loại chính xác nhóm tiên lượng đáp ứng kém, từ đó áp dụng phác đồ phù hợp (Flare-up hoặc Antagonist) nhằm giảm thiểu tỷ lệ hủy chu kỳ, nâng cao chất lượng phôi và tối ưu hóa tỷ lệ có thai lâm sàng.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Nghiên cứu được tiến hành trên nhóm đối tượng đặc thù là bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém tại một trung tâm chuyên sâu; các đánh giá kết quả điều trị tập trung vào chu kỳ kích thích buồng trứng, kết quả phôi học và tỷ lệ thai lâm sàng/thai sinh hóa/làm tổ trong chu kỳ điều trị.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng theo dõi dài hạn để đánh giá tỷ lệ sinh sống cộng dồn (cumulative live birth rate) bao gồm toàn bộ các chu kỳ chuyển phôi đông lạnh từ một chu kỳ kích thích buồng trứng.
  • Tiến hành các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để kiểm chứng độ chuẩn xác của chỉ số ORPI và các mô hình tiên lượng trên các phân nhóm POSEIDON khác nhau.
  • Nghiên cứu kết hợp các chiến lược tiền điều trị (androgen, DHEA, hormone tăng trưởng) phối hợp với phác đồ Flare-up hoặc Antagonist nhằm tối ưu hóa hơn nữa khả năng đáp ứng của buồng trứng.

---

Giá trị tham khảo

• Đối với bác sĩ lâm sàng và chuyên viên hỗ trợ sinh sản: Là tài liệu tham khảo thực chứng giá trị trong việc lựa chọn giữa phác đồ Flare-up và Antagonist, cung cấp căn cứ để cá thể hóa liều dùng FSH/rLH, điều chỉnh thời điểm dùng thuốc và tối ưu hóa quy trình theo dõi kích thích buồng trứng ở bệnh nhân đáp ứng kém.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học chuyên ngành Sản phụ khoa: Cung cấp tài liệu tổng quan toàn diện về sinh lý nội tiết sinh sản, cơ chế tác động của các thuốc kích thích buồng trứng, các tiêu chí đánh giá dự trữ buồng trứng (Bologna, POSEIDON, Istanbul Consensus) và phương pháp thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng chuẩn mực.
• Đối với các nhà quản lý y tế và cơ sở điều trị: Hỗ trợ xây dựng các hướng dẫn chuyên môn kỹ thuật, quy trình chuẩn trong điều trị vô sinh - thụ tinh trong ống nghiệm đối với nhóm bệnh nhân khó, giúp nâng cao hiệu quả điều trị và sử dụng hợp lý nguồn lực y tế.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Phác đồ Flare-up và phác đồ Antagonist hoạt động theo nguyên lý sinh lý học khác nhau như thế nào?

Phác đồ Flare-up sử dụng chất đồng vận GnRH bắt đầu từ đầu chu kỳ kinh nguyệt (ngày 2 vòng kinh) nhằm tận dụng hiệu ứng bùng phát (flare-up effect) kích thích tuyến yên phóng thích ồ ạt FSH và LH nội sinh để hỗ trợ chiêu mộ nang noãn, sau đó mới xuất hiện tác dụng ức chế thụ thể tuyến yên. Ngược lại, phác đồ Antagonist sử dụng chất đối vận GnRH cạnh tranh trực tiếp và tức thì với thụ thể GnRH tại tuyến yên mà không gây hiệu ứng bùng phát, thường được dùng vào pha nang noãn muộn (từ ngày 7 - 8 chu kỳ hoặc khi nang noãn đạt đường kính $\ge 14\text{ mm}$) để ngăn chặn chọn lọc đỉnh LH sớm mà không làm ức chế sự phát triển ban đầu của nang noãn.

2. Ngưỡng nồng độ AMH và số lượng nang thứ cấp (AFC) được y văn trong luận án nêu để tiên lượng đáp ứng buồng trứng kém là bao nhiêu?

Theo tổng quan tài liệu của luận án, nồng độ AMH huyết thanh dưới $1,1\text{ ng/mL}$ được xác định là ngưỡng tiên lượng đáp ứng kém với độ nhạy là $52,27%$ và độ đặc hiệu là $87,23%$. Đối với siêu âm đếm nang noãn thứ cấp (AFC) ngả âm đạo vào ngày 2 hoặc ngày 3 của chu kỳ, số lượng nang thứ cấp dưới 4 nang ở cả hai buồng trứng là dấu hiệu suy giảm dự trữ buồng trứng rõ rệt, liên quan đến tỷ lệ chu kỳ điều trị bị hủy lên tới $68,8%$.

3. Khái niệm "ngưỡng FSH" (FSH threshold) và "trần LH" (LH ceiling) trong kích thích buồng trứng được luận án trình bày như thế nào?

"Ngưỡng FSH" (do Brown và McNatty mô tả, dao động từ $5,7$ đến $12\text{ IU/L}$) là nồng độ tối thiểu của FSH cần thiết để kích thích nang noãn tăng trưởng và vượt qua quá trình thoái hóa sinh lý; kích thích buồng trứng có kiểm soát đòi hỏi phải duy trì nồng độ FSH trên mức ngưỡng này trong "cửa sổ FSH" cho đến khi nang noãn đạt kích thước nhạy cảm ($12\text{ mm}$). "Trần LH" là giới hạn nồng độ tối đa của LH mà nang noãn có thể dung nạp; nếu nồng độ LH vượt qua mức trần này sẽ gây tác động tiêu cực làm thoái hóa các nang noãn chưa trưởng thành hoặc gây hiện tượng hoàng thể hóa sớm.

4. Hệ thống "hai tế bào, hai gonadotropin" (two cells, two gonadotropins) được mô tả ra sao?

Đây là cơ chế sinh lý phối hợp giữa hai loại tế bào buồng trứng và hai loại gonadotropin của tuyến yên trong quá trình sinh steroid:

• Tuyến yên tiết LH gắn vào thụ thể LH trên tế bào vỏ (theca cells) của buồng trứng, kích thích tế bào vỏ tổng hợp androgen.
• Androgen khuếch tán qua màng đáy sang tế bào hạt (granulosa cells). Tuyến yên tiết FSH gắn vào thụ thể FSH trên tế bào hạt, hoạt hóa enzyme aromatase để biến đổi androgen thành estradiol ($E_2$).

5. Luận án sử dụng tiêu chuẩn nào để đánh giá chất lượng phôi ngày 3 và mục tiêu chuyển phôi?

Luận án áp dụng tiêu chuẩn đánh giá chất lượng phôi ở giai đoạn phân chia ngày 3 dựa vào Đồng thuận Istanbul (Istanbul Consensus). Quá trình nuôi cấy và chuyển phôi được thực hiện sau khi chọc hút noãn vào ngày 2 (giai đoạn 4 tế bào), ngày 3 (giai đoạn 8 tế bào) hoặc ngày 5 (giai đoạn phôi nang - blastocyst), nhằm đưa phôi vào buồng tử cung dưới hướng dẫn của siêu âm để đạt vị trí làm tổ tối ưu.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Nguyễn Anh Thơ là một công trình nghiên cứu chuyên sâu, có hệ thống và giàu giá trị thực tiễn trong chuyên ngành Sản phụ khoa và Hỗ trợ sinh sản. Công trình đã đánh giá toàn diện hiệu quả lâm sàng, phôi học của hai phác đồ kích thích buồng trứng phổ biến (Flare-up và Antagonist) trên nhóm bệnh nhân có tiên lượng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm. Các phân tích hồi quy đa biến và xác lập ngưỡng chẩn đoán dựa trên các chỉ số dự trữ buồng trứng (AMH, AFC, FSH) cùng chỉ số ORPI cung cấp cơ sở khoa học tin cậy giúp các bác sĩ lâm sàng tối ưu hóa và cá thể hóa chiến lược điều trị cho nhóm bệnh nhân khó khăn này.