Luận án tiến sĩ nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh vảy nến thông thường có hội chứng chuyển hóa bằng methotrexate kết hợp với metformin

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh vảy nến thông thường có hội chứng chuyển hóa bằng methotrexate, phát triển phương pháp mới, đánh giá hiệu quả ứng dụng

• Tác giả: Huỳnh Thị Xuân Tâm
• Người hướng dẫn: TS. Bùi Thị Vân
• Trường học: Viện Nghiên Cứu Khoa Học Y Dược Lâm Sàng 108
• Chuyên ngành: Da Liễu
• Đề tài: Nghiên Cứu Hiệu Quả Điều Trị Bệnh Vảy Nến Bằng Methotrexate Và Metformin
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Bệnh vảy nến
• 1.2. Đặc điểm dịch tễ học
• 1.3. Sinh bệnh học
• 1.4. Lâm sàng bệnh vảy nến
• 1.5. Chẩn đoán vảy nến
• 1.6. Vảy nến và hội chứng rối loạn chuyển hóa
• 1.7. Các thành phần lipid máu
• 1.8. Rối loạn lipid máu
• 1.9. Mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và vảy nến
• 1.10. Nghiên cứu rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh vảy nến
• 1.11. Merformin và Methotrexate
• 1.12. Nghiên cứu điều trị Metformin và Methotrexate trên bệnh nhân vảy nến
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng và vật liệu nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Vật liệu nghiên cứu
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.7. Các bước tiến hành
• 2.8. Các chỉ số, biến số trong nghiên cứu
• 2.9. Các kỹ thuật và chỉ tiêu đánh giá
• 2.10. Xử lý số liệu
• 2.11. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.12. Đạo đức nghiên cứu
• 2.13. Hạn chế của đề tài
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh vảy nến thông thường (VNTT) có hội chứng chuyển hóa (HCCH)
• 3.2. Một số yếu tố liên quan của bệnh nhân VNTT có HCCH
• 3.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân VNTT có HCCH
• 3.4. Một số mối liên quan giữa lâm sàng và một số yếu tố khởi động
• 3.5. Hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân VNTT và mối liên quan với lâm sàng
• 3.6. Hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân VNTT
• 3.7. Mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và đặc điểm lâm sàng
• 3.8. Hiệu quả điều trị bệnh VNTT mức độ trung bình và nặng có hội chứng chuyển hóa bằng methotrexate kết hợp metformin
• 3.9. So sánh đặc điểm đối tượng của 2 nhóm
• 3.10. Kết quả điều trị điều trị của nhóm nghiên cứu
• 3.11. Hiệu quả điều trị của nhóm đối chứng
• 3.12. So sánh kết quả của 2 nhóm
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh VNTT có hội chứng chuyển hóa
• 4.2. Một số yếu tố liên quan
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân VNTT có hội chứng chuyển hóa
• 4.4. Mối liên quan giữa lâm sàng với yếu tố khởi động
• 4.5. Hội chứng chuyển hóa trên VNTT và mối liên quan với lâm sàng
• 4.6. Hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân vảy nến
• 4.7. Mối liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và các đặc điểm lâm sàng
• 4.8. Hiệu quả điều trị vảy nến mức độ vừa và nặng có hội chứng chuyển hóa bằng Metformin kết hợp Methotrexate
• 4.9. Đặc điểm của 2 nhóm
• 4.10. Kết quả điều trị của nhóm nghiên cứu
• 4.11. Hiệu quả điều trị của nhóm đối chứng
• 4.12. So sánh hiệu quả điều trị của 2 nhóm
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC 1: Bảng thu thập số liệu

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh vảy nến

Bệnh vảy nến (bệnh vảy nến) là một bệnh da liễu phổ biến, ảnh hưởng đến khoảng 1-3% dân số toàn cầu. Tỷ lệ mắc bệnh có sự khác biệt rõ rệt giữa các khu vực địa lý, với tỷ lệ cao nhất ở Bắc Âu và thấp nhất ở châu Á. Bệnh có thể khởi phát ở mọi lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất ở độ tuổi từ 20 đến 30 và 50 đến 60. Bệnh vảy nến không chỉ gây ra các triệu chứng ngoài da mà còn có thể liên quan đến các vấn đề sức khỏe khác như hội chứng chuyển hóa và bệnh tim mạch. Các yếu tố di truyền và môi trường đều có thể góp phần vào sự phát triển của bệnh. Nghiên cứu cho thấy rằng bệnh vảy nến có thể làm tăng nguy cơ mắc các bệnh lý như đái tháo đường, đặc biệt là ở những bệnh nhân có tình trạng béo phì.

1.1 Đặc điểm dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh vảy nến có sự khác biệt lớn giữa các khu vực. Ở Bắc Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh lên đến 4,6%, trong khi ở châu Á, tỷ lệ này chỉ khoảng 0,4%. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu dịch tễ học đầy đủ về tỷ lệ mắc bệnh, nhưng một số nghiên cứu nhỏ cho thấy tỷ lệ này khoảng 1,5%. Bệnh vảy nến có thể khởi phát ở mọi lứa tuổi, nhưng thường gặp nhất ở những người trẻ tuổi. Các yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh, với nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng có sự liên quan giữa các allele HLA và bệnh vảy nến.

II. Phương pháp điều trị bệnh vảy nến

Điều trị bệnh vảy nến thường bao gồm nhiều phương pháp khác nhau, từ điều trị tại chỗ đến điều trị toàn thân. Trong nghiên cứu này, hai loại thuốc chính được xem xét là methotrexate và metformin. Methotrexate là một thuốc chống viêm mạnh, thường được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn dịch, bao gồm bệnh vảy nến. Metformin, mặc dù chủ yếu được sử dụng để điều trị đái tháo đường, cũng cho thấy tiềm năng trong việc giảm viêm và cải thiện tình trạng chuyển hóa ở bệnh nhân vảy nến. Sự kết hợp giữa hai loại thuốc này có thể mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn cho bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa.

2.1 Hiệu quả điều trị của methotrexate

Methotrexate đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm triệu chứng của bệnh vảy nến, đặc biệt là ở những bệnh nhân có tình trạng nặng. Nghiên cứu cho thấy rằng liều lượng methotrexate cần thiết để đạt được hiệu quả điều trị có thể khác nhau tùy thuộc vào từng bệnh nhân. Tác dụng phụ của methotrexate cũng cần được theo dõi chặt chẽ, bao gồm các vấn đề về gan và thận. Việc sử dụng methotrexate cần được cân nhắc kỹ lưỡng, đặc biệt là ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ khác.

2.2 Tác dụng của metformin

Metformin không chỉ có tác dụng trong việc kiểm soát đường huyết mà còn có thể giúp giảm viêm và cải thiện tình trạng chuyển hóa ở bệnh nhân vảy nến. Nghiên cứu cho thấy rằng metformin có thể làm giảm nồng độ TNF-α và các cytokine viêm khác, từ đó giúp cải thiện tình trạng da của bệnh nhân. Sự kết hợp giữa metformin và methotrexate có thể tạo ra một tác động cộng hưởng, giúp tăng cường hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ của từng loại thuốc.

III. Kết quả nghiên cứu

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc kết hợp methotrexate và metformin có thể mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn cho bệnh nhân vảy nến có hội chứng chuyển hóa. Kết quả cho thấy rằng nhóm bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp này có sự cải thiện rõ rệt về các chỉ số lâm sàng so với nhóm đối chứng chỉ sử dụng methotrexate đơn thuần. Các chỉ số như PASI (Psoriasis Area Severity Index) đã giảm đáng kể sau 3 tháng điều trị. Điều này cho thấy rằng việc áp dụng phương pháp điều trị kết hợp có thể là một lựa chọn khả thi cho bệnh nhân vảy nến nặng.

3.1 So sánh hiệu quả điều trị

Kết quả điều trị giữa hai nhóm cho thấy nhóm điều trị bằng methotrexate kết hợp metformin có sự cải thiện rõ rệt hơn về tình trạng bệnh. Các chỉ số PASI giảm nhanh hơn và ổn định hơn so với nhóm chỉ sử dụng methotrexate. Điều này cho thấy rằng metformin có thể đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện hiệu quả điều trị bệnh vảy nến, đặc biệt là ở những bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa. Sự kết hợp này không chỉ giúp giảm triệu chứng mà còn có thể cải thiện tình trạng sức khỏe tổng thể của bệnh nhân.

IV. Bàn luận và kết luận

Nghiên cứu này đã chỉ ra rằng việc kết hợp methotrexate và metformin có thể mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn cho bệnh nhân vảy nến có hội chứng chuyển hóa. Các kết quả cho thấy rằng sự kết hợp này không chỉ giúp giảm triệu chứng của bệnh mà còn cải thiện tình trạng chuyển hóa của bệnh nhân. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ hơn về cơ chế tác động và hiệu quả lâu dài của phương pháp điều trị này. Việc áp dụng các phương pháp điều trị kết hợp có thể mở ra hướng đi mới trong điều trị bệnh vảy nến, đặc biệt là ở những bệnh nhân có tình trạng chuyển hóa kém.

4.1 Tầm quan trọng của nghiên cứu

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc cung cấp thêm thông tin về hiệu quả của các phương pháp điều trị bệnh vảy nến. Việc hiểu rõ hơn về tác dụng của metformin trong điều trị bệnh vảy nến có thể giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị tốt hơn cho bệnh nhân. Hơn nữa, nghiên cứu cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét các yếu tố chuyển hóa trong điều trị bệnh vảy nến, từ đó cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh vảy nến 1. Đặc điểm dịch tễ học Vảy nến chiếm khoảng 2 - 3% dân số thế giới [7], tuy nhiên ở Mỹ và Cananda có tỷ lệ này cao hơn lần lượt là 4,6% và 4,7% [6], [4], [8]. Ngược lại, vảy nến ở châu Phi, châu Mỹ, Na Uy và Châu Á dao động từ 0,4% - 0,7% [9], [10], , , , , , , ,.

Đây là bệnh viêm mạn có tính hệ thống, thường [2] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] phân bố ơ những vị trí như da đầu, thân mình, khuỷu, gối, vùng sinh dục hay bán niêm mạc. Bệnh có tỷ lệ nam nữ ngang nhau và có thể khởi phát ở bất kỳ lứa tuổi nào [18]. Tuy nhiên, vẫn có nghiên cứu tại Uganda và Nigeria cho thấy tỷ lệ nam gấp 2-3 lần nữ [19]. Vảy nến có 2 đỉnh tuổi khởi phát: một là 20-30 tuổi và hai là 50- 60 tuổi; khoảng 75% bệnh nhân khởi phát trước 40 tuổi, và 35 – 50% bệnh nhân khởi phát trước 20 tuổi [9].

Có hai kiểu vảy nến: Vảy nến loại I: khởi phát trước 40 tuổi, thường có tiền sử gia đình, có liên quan với HLA-Cw06, DR7, B13 và B57; vảy nến loại II: khởi phát sau 40 tuổi, không có tiền sử gia đình, có liên quan với HLS-Cw02 và B27 [19]. Sinh bệnh học Vảy nến được xem như một tình trạng tăng sinh quá mức của các tế bào sừng ở thượng bì dưới sự kích thích của tế bào lympho ở bì. Cơ chế chính xác và dây chuyền tương tác giữa các tế bào sừng và các tế bào miễn dịch vẫn chưa được hiểu một cách đầy đủ. Tuy nhiên, nhiều bằng chứng cho thấy các tế bào lympho T hoạt hóa những chất điểu chỉnh miễn dịch chủ yếu trong sinh bệnh học của vảy nến [20].

luan an 4 Hình 1.1: Sinh bệnh học của bệnh vẩy nến [21] Nguyên nhân sinh bệnh của vẩy nến rất phức tạp, bệnh này có tính di truyền, ngày nay được hiểu ngày một rõ ràng hơn. Trong đó miễn dịch đóng vai trò chính yếu, ngoài ra còn có một số yếu tố khác tham gia [22]. Yếu tố miễn dịch Người bị vẩy nến thường có các kháng nguyên phù hợp tổ chức (antigens of the histocompatibility) sau: HLA - B13, HLA – B27, HLA – B27, HLA – Bw57 và HLA – Cw6.2: Cơ chế miễn dịch bệnh học của vẩy nến [21] luan an 5 Hiện nay người ta cho rằng nguyên nhân là do rối loạn miễn dịch gây ra, có nhiều bằng chứng cho thấy các tế bào T hoạt hóa có vai trò miễn dịch chủ yếu trong sinh bệnh học của vảy nến. Tế bào lympho T bị hoạt hóa, chúng phóng thích các cytokines (cytokines là protein có vai trò tương tác phức tạp giữa các tế bào miễn dịch trong cơ thể), làm cho nồng độ của cytokines trong máu cao hơn so với người bình thường.

Các cytokines gắn vào các thụ thể đặc hiệu dành cho chúng trên màng các tế bào đích. Trong vảy nến, các cytokines này có tác dụng kích thích làm cho các tế bào da sinh sản, trưởng thành nhanh và gia tăng số lượng nhiều hơn bình thường. Điều trị sinh học là ngăn chặn sự hoạt hóa của tế bào lympho T [22]. Vai trò của tế bào lympho T, tế bào tua gai [3], [20]: vảy nến liên quan với một số allele MHC, như HLA-Cw6, và những biến thể gen ERAP1 mã hóa enzyme aminopeptidase có tham gia trong quá trình xử lý kháng nguyên.

Điều này cho thấy rõ vai trò sinh bệnh của các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cells) và tế bào T. Một số tế bào được xem như khởi phát và duy trì các thương tổn vảy nến. Hầu hết các tế bào lympho T thượng bì là CD8+, trong khi thâm nhiễm lớp bì là hỗn hợp tế bào CD4+ và CD8+. Các tế bào tua gai hiện diện ở cả thương tổn vảy nến lẫn da lành, và nhờ khả năng kích thích miễn dịch mạch, chúng có liên quan đến sinh bệnh học vảy nến.

Có sự gia tăng số lượng tế bào tua gai ở lớp bì tại thương tổn, và chúng tăng khả năng hoạt hóa tế bào T khi so với khả năng của tế bào tua gai ở da lành. Kiểu hình và chức năng tế bào tua gai thì khá linh động, với khả năng biệt hóa thành các tế bào tua gai tiền viêm mạnh tạo nên enzyme inducible nitric oxide synthase (iNOS) và TNF-α. Vai trò của tế bào tua gai trong vảy nến được chứng minh bởi số lượng nhiều và khi điều trị đặc hiệu số lượng sẽ giảm. luan an 6 Vai trò của các cytokine và chemokin [3], [20]: Vảy nến là bệnh viêm có sự thâm nhiễm của tế bào lympho T, trong đó có cả T hỗ trợ và T ức chế nhưng xu thế nghiêng về tế bào T ức chế [24].

Do vậy, có tác giả nêu bệnh vảy nến là bệnh của Th1, các tế bào T giúp đỡ (helper T-cell subsets) và những cytokine do chúng tiết ra. Interferon-γ (INF-γ): Tiết ra bởi các tế bào Th1, tế bào tua và tế bào NK; làm tăng các tế bào miễn dịch di chuyển đến da, ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch, điều chỉnh hoạt hóa tế bào, tăng sản và biệt hóa tế bào T, B, đại thực bào, tế bào NK. IFN-γ kích thích sản xuất nhiều yếu tố tiền viêm như IL- 1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-23, TNF. Nồng độ IFN-γ tang trong huyết thanh bệnh nhân vảy nến và liên quan đến mức độ bệnh.

Yếu tố hoại tử khối u (TNF- α): Một cytokine khác của Th1, ảnh hưởng đến quá trình tăng sản, hoạt hóa và biệt hóa một số dạng tế bào, kích thích chết theo chương trình, tăng tổng hợp một số cytokine như IL-1, IL-6, yếu tố ức chế bạch cầu và hoạt động của các phân tử kết dính ICAM- 1. Kích thích các tế bào trình diện KN tiết ra IL-23 và đáp ứng của Th17, tăng sản các tế bào T tại chỗ. Nồng độ TNF-α tăng trong huyết thanh bệnh nhân vảy nến và có sự tương quan với mức độ bệnh. IL-23 : Tế bào tua, đại thực bào sản xuất ra IL-23, IL-23 hoạt hóa, kích thích sự tăng sản và kéo dài thời gian tồn tại của Th17, đây là cytokine chìa khóa trong bệnh lý bệnh vảy nến.

Mặt khác IL-23 làm tang cường đáp ứng miễn dịch type I ở da, gây ra hiện tượng tăng gai và thâm nhiễm tế bào viêm ở trung bì. Cytokine này còn có khả năng kích thích TNF-α làm tăng biểu đạt trong đại thực bào. Hiện nay sử dụng các kháng thể đơn dòng ngăn ngừa IL-23 và IL-12 gắn vào tế bào đích mang lại hiệu quả cao trong điều trị vảy nến. IL-17 : Tế bào Th17 sản xuất ra IL-17, một thành phần quan trọng hình thành và duy trì quá trình viêm, do IL-17 kích thích các tế bào nội mạc và đại thực bào sản xuất ra các cytokine tiền viêm khác.

Nồng độ IL-17 tăng cao trong huyết thanh bệnh nhân và tại da tổn thương, liên quan tới mức độ nặng bệnh. IL-8 : Trong bệnh vảy luan an 7 nến các tế bào biểu mô sừng tiết ra IL-8, làm di chuyển và thóai hóa bạch cầu hạt. IL-8 hoạt hóa, làm di chuyển các tế bào lympho T, NK và bạch cầu. Ngoài ra, IL-8 có vai trò quan trọng trong kết dính tế bào, là con đường thông thường cuối cùng qua IL-1 và TNF-α dẫn đến tăng biểu hiện của ICAM-1.

IFN-γ được tạo ra bởi tế bào Th1, và TNF-α được sản xuất bởi các tế bào T hoạt hóa và tế bào gai. IFN-γ thúc đẩy tế bào tua gai tăng cường sản xuất IL-23. Đến lượt mình, IL-23 lại duy trì và mở rộng các loại tế bào T CD4+, đó là Th17 và Th22 với đặc trưng là sản xuất IL-17 và IL-22. Các tế bào T CD8+ được tìm thấy phần lớn ở thượng bì, và việc chúng đi vào thượng bì là điều cần thiết để phát triển thương tổn vảy nến.

IL-17, TNF-α, IFN-γ và IL-22 đồng vận thúc đẩy sự hoạt hóa đáp ứng bảo vệ của tế bào sừng làm tiết ra các peptide kháng sinh như human-β-defensin 2 (hBD-2), IL-8 và những chemokine khác cũng như các yếu tố tăng trưởng TGF-α, AREG, IL-19, và IL-20. Tế bào sừng cũng sản xuất ra IL-7 và IL-15 tác động đến sự tồn tại và thay thế của các tế bào T CD8+, và sản xuất IL-18 làm cho tế bào tua gai (thông qua IL-12) thúc đẩy tế bào T tăng sản xuất IFN-γ.3: Mạng lưới cytokine trong bệnh vảy nến [23] luan an 8 Chemokine là những chất trung gian quan trọng để bắt giữ các bạch cầu. Một số chemokine và thụ thể của chúng được chứng minh có hiện diện trong các thương tổn vảy nến. CXCL8 điều hòa sự thâm nhiễm bởi các neutrophil.

CCL17, CCL20, CCL27 và CXCL9-11 thu hút tế bào T vào mảng vảy nến. Một loại chemokine thu hút pDC, chemerin, tăng trong thương tổn và góp phần tập trung pDC sớm vào thương tổn vảy nến [23]. Các kháng nguyên bên ngoài (yếu tố kích hoạt: vi khuẩn, vi rút …) được các tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cell- APC; ở da có tế bào Langerhan, tế bào đuôi gai – Dendritic Cell) xử lý và di chuyển đến các hạch bạch huyết lân cận gây hoạt hóa các tế bào lympho T CD45RA+ (T naive). Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1 tạm gọi là: phân tử gắn kết các tế bào nhóm 1, còn có tên khác là CD54) trên bề mặt tế bào APC sẽ tương tác với LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1) trên tế bào T.

Tiếp theo đó, kháng nguyên đã gắn với MHC (Major Histocompatability - yếu tố phù hợp tổ chức chủ yếu) trên APC sẽ gắn vào thụ cảm thể và đồng thụ cảm thể CD4/CD8 trên tế bào T sinh ra “tín hiệu 1”. Bên cạnh đó, quá trình tương tác còn được tạo bởi sự gắn kết giữa các phần tử CD28 và CD80 (B7.1), CD28 và CD86 (B7.2), CD40 là CD40L, LFA3 và CD2 của 2 tế bào tạo ra “tín hiệu 2”. Qua quá trình trên lympho T sẽ được hoạt hóa. Lympho T hoạt hóa sẽ tạo ra nhiều cytokine bao gồm IL-12 (interleukin 12), TNF-alpha (Tumor Necrosis factor alpha), IFN-gamma (interferon gamma) và IL-2 (interleukin 2).

Từ đó lympho T phát triển và biệt hóa thành T CD45RO+ (T nhớ). T nhớ sẽ bộc lộ CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen) ra bề mặt tế bào để gắn với e- selectin của tế bào nội mô lòng mạch, cùng với sự gắn kết LFA-1 với ICAM-1 giúp cho các tế bào T thóat khỏi lòng mạch và di chuyển đến da. Ngoài ra các cytokine do tế bào sừng tiết ra có vai trò lôi kéo các tế bào T nhớ đi chính xác đến các vị trí viêm.