Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về ký sinh trùng Plasmodium spp. gây bệnh ở người Sốt rét là một bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng Plasmodium spp. gây ra, thường gặp ở các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới.
Với hàng trăm ca tử vong mỗi năm, SR gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe con người và thiệt hại nghiêm trọng về kinh tế-xã hội, khoảng 90% trong số này xảy ra ở châu Phi và châu Á Thái Bình Dương. Bệnh lây lan chủ yếu từ người này sang người khác qua muỗi Anopheles spp. Ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) sống ký sinh chủ yếu trong hồng cầu (HC) và gây tổn thương nhiều cơ quan khác nhau. Biểu hiện cơn sốt rét điển hình, có kèm gan, lách lớn hoặc thiếu máu.
Ngoài ra, còn có sốt rét ác tính (SRAT) có thể gây tử vong do thể não, đái huyết cầu tố, suy thận, suy gan, trụy tim mạch. Đến nay, Tổ chức Y tế thế giới ghi nhận 5 loài Plasmodium spp. gây bệnh cho người (P. Chu kỳ phát triển KSTSR qua giai đoạn sinh sản hữu tính ở muỗi và giai đoạn sinh sản vô tính thực hiện ở người.
Đời sống KSTSR trong người thay đổi tùy theo loài với thời gian tồn tại dài hay ngắn. falciparum là loài có đặc điểm bệnh sinh nghiêm trọng nhất so với các loài khác. Với các nghiên cứu dựa trên y học chứng cứ cho thấy nhiễm trùng P. knowlesi ở đối tượng chưa có miễn dịch sẽ có mật độ KSTSR trong HC rất cao và dễ chuyển vào SRAT và tử vong nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời.
Chu kỳ vô tính của P. knowlesi có giai đoạn tiền HC duy nhất ở gan và thời gian 24 giờ, mà không có thể ngủ như các loài P. Mặc dù chu kỳ vô tính HC là 48 giờ, nhưng sự phân chia thể phân liệt P. falciparum thường không xảy ra cùng lúc, nên tính chu kỳ của cơn sốt ở bệnh nhân đôi khi bất thường.
Tổng hợp về tình hình ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc 1.Tình hình kháng thuốc trên thế giới Theo TCYTTG (WHO, 1981), định nghĩa một chủng KSTSR kháng thuốc là khả năng một chủng KSTSR có thể sống sót và phát triển mặc dù bệnh nhân đã 5 được điều trị và hấp thụ một liều lượng thuốc bằng hoặc cao hơn liều thông thường. Kháng thuốc có thể là tương đối nếu như tăng liều trong giới hạn chịu đựng được của con người, có thể diệt được KSTSR [42]. Các yếu tố quan trọng liên quan đến kháng thuốc gồm có thời gian bán hủy của thuốc kéo dài, bệnh nhân không theo đúng hướng dẫn điều trị, mức độ miễn dịch của bệnh nhân, loại thuốc. falciparum kháng chloroquine (CQ) lần đầu tiên xuất hiện năm 1957 tại biên giới Colombia-Venezuela (Moore và cs., 1961) và lan rộng nhanh hơn sau đó như tại biên giới Colombia-Venezuela (Peters và cs., 1960), biên giới Campuchia-Thái Lan (Harinasuta và cs., 1961), tại Cam Ranh, Khánh Hòa của Việt Nam (Powell và Alving.
falciparum tiếp tục kháng cao CQ trên diện rộng hầu hết quốc gia có SRLH. falciparum kháng CQ đã lan ra nhiều vùng Thái Lan, Campuchia, Việt Nam, Lào. Đến năm 1978 xuất hiện kháng ở Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987). Do đó, thuốc này nhanh chóng bị loại khỏi danh mục thuốc thiết yếu và chính sách thuốc quốc gia từ những năm 1990.
Kháng các thuốc quinin, proguanil, pyrimethamin và chloroquin Loài P. falciparum kháng quinin (QNN) được phát hiện từ 1910 ở Brazil. Những năm 1930, mepacrine bắt đầu được dùng cùng với QNN. Thời gian 1940- 1950, một số thuốc mới đã được ra đời, bổ sung trong điều trị như amodiaquin, proguanil.
falciparum kháng proguanil và pyrimethamin được phát hiện từ đầu những năm 1950 khi những thuốc này được dùng rộng rãi. Đặc biệt, tại Đông Nam Á, P. falciparum kháng CQ gặp ở các nước với mức độ kháng tăng dần ở châu Phi, đặc biệt vùng Tây Phi, nhưng có thay đổi ở các quốc gia châu Á. Kháng mefloquin (MQ) tăng nhanh ở Thái Lan.
Sulfadoxin-Pyrimethamin (S/P) từ năm 1968 được dùng để điều trị P. falciparum kháng CQ Tuy nhiên, phối hợp này không có hiệu lực chữa khỏi 100%, ngay cả những bệnh nhân nhiễm P. Sự không đáp ứng tự nhiên chiếm 10-20%. Kháng Fansidar được phát hiện năm 1980 ở Thái Lan, năm 1981 ở châu Mỹ, mức độ kháng tăng dần và lan rộng ở nhiều vùng trên thế giới, 6 đặc biệt các nước Đông Nam Á, châu Phi và Nam Mỹ.
Mefloquin đưa vào dùng năm 1972, đến năm 1986, tại Thái Lan cho thấy bắt đầu P. falciparum kháng trên in vivo và in vitro, nhất là tại một số vùng biên giới Campuchia-Myanmar. falciparum kháng artermisinin và giảm hiệu lực với ACTs Thuốc artemisinin và dẫn suất ra đời năm 1972 và đưa vào điều trị chủng P. falciparum kháng CQ và đa kháng ở Trung Quốc, Việt Nam và vài nước Đông Nam Á.
Thuốc có tác dụng diệt KSTSR nhanh và cải thiện lâm sàng trong vòng 24-48 giờ. Tuy nhiên, trong giai đoạn 2006-2007, TCYTTG đã cảnh báo về sự xuất hiện P. falciparum kháng artermisinin ở biên giới Campuchia-Thái Lan, sau đó là Việt Nam, Myanmar (2010) và Lào (2013) và đến nay đã đến mức báo động ở Tiểu vùng sông Mê Kông [14],[41]. Artemisinin có tiềm năng diệt nhanh thể tư dưỡng trẻ đến thể phân liệt già và có thể ức chế quá trình hình thành giao bào qua trung gian làm giảm các giai đoạn trước trong chu kỳ Plasmodium spp.
Hoạt chất dihydroartemisinin là một chất chuyển hóa chính của artemisinin, về hiệu lực có thể sánh ngang với artemisinin. Quá trình hình thành và phát triển kháng thuốc có thể chia thành hai yếu tố góp phần: Một là các yếu tố liên quan đến di truyền phát sinh, hình thành các đột biến kháng và thứ hai là quá trình chọn lọc kháng do lan truyền đột biến, nên kháng sẽ lan rộng. Định nghĩa mới của kháng artemisinin theo TCYTTG qua thời gian nghiên cứu có cập nhật (2010-2014) như là sự gia tăng thời gian làm sạch KSTSR, tương ứng ≥ 10% số ca theo dõi có KSTSR được phát hiện vào ngày thứ 3 sau khi điều trị bằng thuốc phối hợp có artemisinins hay dẫn suất (ACTs) (gọi là nghi ngờ kháng); hay thất bại điều trị sau khi điều trị đơn thuần với artemisinins với nồng độ thích hợp trong máu, bằng chứng là sự tồn tại của KSTSR sau 7 ngày điều trị, hoặc sự hiện diện của KSTSR vào ngày thứ 3 và tái phát trong vòng 28/42 ngày (gọi là xác định kháng) và đến năm 2018, TCYTTG có bổ sung các tiêu chí về đột biến kháng gen K13. falciparum kháng thuốc lan rộng nghiêm trọng trên thế giới là một khó khăn cho việc lựa chọn thuốc điều trị.
Tại Việt Nam, chủng P. falciparum kháng cao với CQ, MQ và giảm đáp ứng với nhiều loại thuốc hiện 7 dùng, ngay cả artemisinin và dẫn chất được thử nghiệm lâm sàng và chính thức đưa vào dùng ở Việt Nam từ 1997 có vai trò hạ thấp tỷ lệ mắc và tử vong [7],[9]. Các phối hợp ACTs nhằm mục đích đạt được hoạt tính diệt thể phân liệt trong máu nhanh bằng cách lựa chọn phối hợp có artemisinine cùng với một thuốc có hiệu lực kéo dài hơn liên quan đến cơ chế tác động khác nhau và thời gian bán hủy cũng khác nhau khi lựa chọn các thuốc đi kèm. Phối hợp dihydroartemisinin-piperaquin (DHA-PPQ) là một trong 5 thuốc phối hợp ACTs được khuyến cáo bởi TCYTTG [42].
DHA có tác dụng rất quan trọng diệt thể phân liệt, DHA là một chất chuyển hoá chính có hoạt tính sinh học như artesunate và artemether được sử dụng thời gian dài trên toàn cầu. Một vài nghiên cứu cho rằng thuốc tập trung có tính chọn lọc vào tế bào nhiễm trên in vitro, phản ứng này sinh ra các gốc tự do độc hại có thể phá huỷ các màng KSTSR. Thành phần đi cùng là thuốc PPQ, có cơ chế tác dụng tương tự như các quinolein khác, thay cho CQ và đóng vai trò quan trọng trong những năm 1980. PPQ có tác dụng tốt trên các thể trong HC của P.
malariae và các thể P. falciparum, ngoại trừ giao bào. Việc kết hợp DHA có khả năng tiêu diệt KSTSR nhanh nhưng có thời gian bán hủy ngắn nên PPQ có thời gian bán hủy dài, có thể ngăn chặn tái phát, nên cần thuốc đi cặp đôi. Phác đồ phối hợp DHA-PPQ khắc phục nhược điểm của từng loại thuốc trên khi dùng đơn trị liệu, cũng như có khả năng làm chậm kháng.
Các nghiên cứu đã khẳng định DHA-PPQ là một phối hợp ACTs hiệu quả cao và an toàn đối với các KSTSR, kể cả P. falciparum đa kháng. Phối hợp ACTs đang được khuyến cáo dùng ưu tiên các ca P. falciparum chưa biến chứng vì khi phối hợp với PPQ có thời gian bán hủy kéo dài và trì hoãn kháng, thuốc tác động nhanh và dung nạp thuốc tốt [10],[13].
Trong một vài nghiên cứu về DHA-PPQ đều cho kết quả chữa khỏi trên 95% với tính dung nạp tốt trong điều trị bệnh nhân người lớn và trẻ em mắc sốt rét do P. falciparum cùng với các tác dụng ngoại ý không đáng kể. Đồng thời, DHA-PPQ có ưu thế hơn các thuốc phối hợp khác (artesunate-amodiaquine hay artemether-lumefantrine) trong việc chống lại P. falciparum khỏi sự tái phát sớm.
8 Hầu hết các bệnh nhân (97%) sạch KSTSR trong vòng 48 giờ, phác đồ DHA- PPQ chỉ ra tốc độ làm sạch KSTSR của DHA rất nhanh, và hiệu lực dự phòng sau điều trị của phối hợp này là do PPQ đóng vai trò là một thuốc đi kèm [16],[17]. Trẻ em dưới 5 tuổi có nguy cơ cao hơn về vấn đề tái phát KSTSR, thuốc DHA-PPQ chứng minh an toàn, dung nạp tốt, hiệu lực cao trong điều trị ca bệnh P. falciparum tại các quốc gia châu Á và châu Phi. Trên thế giới Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunate trong thời gian 10 năm trở lại đây với liệu trình 3 ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày được thử nghiệm tại Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ chữa khỏi từ 72-100%.
Thực tế lâm sàng điều trị sốt rét đến nay chưa báo cáo kháng thuốc artemisinin thật sự, nhưng mô hình kháng thực nghiệm trên loài gặm nhấm đã khẳng định (P. berghei kháng artemisinin và artemether hoặc P. chabaudi kháng với artesunate) khoảng 20% số ca còn tồn tại KSTSR ngày D3 (WHO, 2012). Ngoài ra từ những bằng chứng về giảm hiệu lực thuốc ART từ các nghiên cứu đánh giá hiệu lực quy mô đa quốc gia và từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ cho thấy gia tăng áp lực thuốc là chỉ điểm quan trọng cho lan rộng KSTSR kháng thuốc và liệu trình dùng thuốc ART không đủ liệu trình góp phần phát triển kháng [10],[13].
Phương pháp điều trị ACTs theo khuyến cáo của TCYTTG là liệu pháp hàng đầu đối với các ca SR do P.