Nghiên cứu sự biến đổi miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân chất độc da cam sau điều trị

Tài liệu nghiên cứu Luận án nghiên cứu sự biến đổi một số chỉ tiêu miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân chất da cam, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên

• Tác giả: Lương Minh Tuấn
• Người hướng dẫn: PTS. Nguyễn Đặng Dũng
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Y học dự phòng
• Đề tài: Nghiên Cứu Biến Đổi Miễn Dịch Và Dioxin Ở Nạn Nhân Chất Độc Da Cam Sau Điều Trị
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin
• 1.2. Đặc tính của dioxin
• 1.3. Cơ chế tác động của dioxin đối với con người
• 1.4. Khả năng gây bệnh của dioxin
• 1.5. Những rối loạn bệnh lý do dioxin gây ra
• 1.5.1. Những rối loạn miễn dịch
• 1.5.2. Những rối loạn chức năng gan
• 1.5.3. Những rối loạn nội tiết và chuyển hóa
• 1.5.4. Những rối loạn bệnh lý ở da và mô dưới da
• 1.5.5. Những rối loạn bệnh lý hệ thần kinh
• 1.5.6. Những rối loạn bệnh lý hệ tuần hoàn
• 1.5.7. Những rối loạn bệnh lý hệ hô hấp
• 1.5.8. Những rối loạn bệnh lý hệ tiêu hóa
• 1.5.9. Những dị tật bẩm sinh và bất thường sinh sản
• 1.5.10. Các bệnh ung thư
• 1.5.11. Các ảnh hưởng khác của dioxin
• 1.6. Các giải pháp phòng ngừa nhiễm dioxin và phục hồi sức khỏe cho người bị phơi nhiễm
• 1.6.1. Hạn chế dioxin và các hợp chất tương tự dioxin xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa
• 1.6.2. Tăng nhanh quá trình đào thải dioxin và các hợp chất tương tự dioxin ra khỏi cơ thể
• 1.6.3. Phương pháp giải độc tố Hubbard và ứng dụng
• 1.6.4. Qui trình giải độc theo phương pháp Hubbard
• 1.6.5. Khả năng ứng dụng trong nhiễm độc nghề nghiệp và phơi nhiễm dioxin
• 1.6.6. Các biện pháp điều trị cơ chế tác hại của dioxin và tăng cường sức đề kháng của cơ thể
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Vật liệu nghiên cứu
• 2.7. Các chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.8. Các kỹ thuật nghiên cứu
• 2.9. Địa điểm, thời gian nghiên cứu
• 2.10. Phương pháp nghiên cứu
• 2.11. Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu kết hợp với tiến cứu, có can thiệp
• 2.12. Biện pháp can thiệp
• 2.13. Xử lý số liệu
• 2.14. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.15. Sơ đồ nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
• 3.2. Các chỉ số sinh hoá, huyết học sau điều trị giải độc
• 3.2.1. Các chỉ số sinh hoá
• 3.2.2. Các chỉ số huyết học
• 3.3. Nồng độ dioxin trong máu ở nhóm nghiên cứu
• 3.4. Sự biến đổi các chỉ số miễn dịch
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Căn cứ để áp dụng phương pháp giải độc Hubbard
• 4.2. Giải độc không đặc hiệu
• 4.3. Giải độc không đặc hiệu theo phương pháp Hubbard
• 4.4. Sự thay đổi nồng độ dioxin và các đồng phân sau điều trị
• 4.4.1. Sự thay đổi dioxin và TEQ trong máu
• 4.4.2. Sự thay đổi dioxin và TEQ trong máu và phân ở nhóm nghiên cứu thuần tập
• 4.5. Thay đổi một số chỉ tiêu miễn dịch
• KẾT LUẬN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về dioxin và tác động của nó

Dioxin, một nhóm hợp chất hữu cơ bền vững, đã được xác định là một trong những chất độc hại nhất đối với sức khỏe con người. Trong số các hợp chất này, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) được coi là độc tính cao nhất. Nghiên cứu cho thấy dioxin có khả năng gây ra nhiều rối loạn miễn dịch, ảnh hưởng đến chức năng gan, nội tiết và hệ thần kinh. Các nạn nhân phơi nhiễm chất độc da cam thường gặp phải những biến đổi nghiêm trọng trong hệ miễn dịch, dẫn đến tình trạng sức khỏe suy giảm. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), không có mức độ phơi nhiễm nào được coi là an toàn. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nghiên cứu và áp dụng các phương pháp điều trị hiệu quả nhằm giảm thiểu tác động của dioxin.

1.1. Đặc tính và cơ chế tác động của dioxin

Dioxin có khả năng tích tụ trong mô mỡ và gây ra những tác động lâu dài đến sức khỏe. Cơ chế tác động của dioxin chủ yếu thông qua việc tương tác với các thụ thể trong cơ thể, dẫn đến rối loạn chức năng miễn dịch và tăng nguy cơ mắc các bệnh lý nghiêm trọng. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng biến đổi miễn dịch ở nạn nhân phơi nhiễm dioxin có thể dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ mắc các bệnh tự miễn và ung thư. Việc hiểu rõ cơ chế này là cần thiết để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

II. Nghiên cứu biến đổi miễn dịch ở nạn nhân chất độc da cam

Nghiên cứu về biến đổi miễn dịch ở nạn nhân phơi nhiễm chất độc da cam đã chỉ ra rằng có sự thay đổi đáng kể trong các chỉ số miễn dịch trước và sau điều trị. Các chỉ số như IgA, IgM, và IgG đều có sự biến động rõ rệt, cho thấy sự ảnh hưởng của dioxin đến hệ miễn dịch. Việc áp dụng phương pháp giải độc không đặc hiệu đã giúp cải thiện tình trạng miễn dịch của các nạn nhân. Điều này cho thấy rằng việc điều trị kịp thời và đúng cách có thể giúp phục hồi chức năng miễn dịch, từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho nạn nhân.

2.1. Tác động của phương pháp giải độc không đặc hiệu

Phương pháp giải độc không đặc hiệu đã được áp dụng để giảm thiểu nồng độ dioxin trong cơ thể nạn nhân. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng các biện pháp như bổ sung vitamin, tăng cường chế độ dinh dưỡng và liệu pháp vật lý có thể giúp tăng cường khả năng miễn dịch. Kết quả cho thấy nồng độ dioxin trong máu giảm đáng kể sau khi áp dụng phương pháp này, đồng thời các chỉ số miễn dịch cũng có sự cải thiện rõ rệt. Điều này chứng tỏ rằng việc áp dụng các phương pháp điều trị phù hợp có thể mang lại hiệu quả tích cực cho sức khỏe của nạn nhân.

III. Kết luận và ứng dụng thực tiễn

Nghiên cứu về biến đổi miễn dịch và nồng độ dioxin ở nạn nhân chất độc da cam đã cung cấp những thông tin quý giá về tác động của dioxin đến sức khỏe con người. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc áp dụng các phương pháp giải độc không đặc hiệu có thể giúp cải thiện tình trạng miễn dịch và giảm thiểu nồng độ dioxin trong cơ thể. Những phát hiện này không chỉ có giá trị trong việc điều trị cho nạn nhân mà còn có thể được áp dụng rộng rãi trong các chương trình phục hồi sức khỏe cho những người bị phơi nhiễm chất độc. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả là cần thiết để bảo vệ sức khỏe cộng đồng.

3.1. Đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo

Cần có thêm nhiều nghiên cứu sâu hơn về tác động lâu dài của dioxin đối với sức khỏe con người, đặc biệt là trong việc phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả. Việc nghiên cứu mối liên hệ giữa nồng độ dioxin và các chỉ số miễn dịch sẽ giúp xác định các biện pháp can thiệp phù hợp. Hơn nữa, việc áp dụng các phương pháp giải độc mới có thể mở ra hướng đi mới trong việc điều trị cho nạn nhân chất độc da cam, từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho họ.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dioxin và các hợp chất tương tự dioxin Dioxin và các hợp chất tương tự (dioxins and related compounds - DRCs) là một nhóm bao gồm hàng trăm chất thuộc nhóm các chất hữu cơ tồn tại bền vững và gây ô nhiễm (Persistent Organic Pollutants - POPs). Hiện nay thuật ngữ dioxin được hiểu là gồm 3 nhóm hợp chất: Polychlorinated dibenzo-p-dioxin (PCDDs), polychlorinated dibenzofuran (PCDFs, hoặc furan) và các polychlorinated biphenyl đồng phẳng (coplanar PCB hay dioxin- like PCBs, dl-PCBs). Chất da cam là một hỗn hợp gồm 2 loại thuốc diệt cỏ 2,4 - D và 2,4,5 - T được pha với tỷ lệ 50/50.

Chất da cam có số lượng lớn nhất (47/80 triệu lít) trong số các chất diệt cỏ do quân đội Mỹ sử dụng trong chiến tranh ở miền Nam Việt Nam. Chất da cam chứa một lượng tạp chất dioxin rất cao, trung bình là 10 mg trong 1 kg (10 ppm) , ,. Dưới cái tên chung “dioxin” thường được hiểu là hai nhóm chất dioxin và furan gồm: + 75 chất đồng loại (congener) của poly chloro dibenzo-p-dioxin (PCDD), tùy thuộc vào số lượng nguyên tử clo chứa trong phân tử, chia ra tám nhóm đồng phân (isomer). + 135 chất đồng loại của polychloro-dibenzo-furan (PCDF).

Tương tự như PCDD, PCDF cũng chia ra tám nhóm đồng phân. Không phải tất cả các đồng loại của dioxin và furan đều độc. Chỉ có những chất mà trong phân tử của nó chứa 4 nguyên tử clo ở các vị trí 2,3,7,8 là có độc tính. Trong 75 chất của PCDD có 7 chất độc, trong 135 chất của PCDF có 10 chất độc và trong 209 chất PCB có 12 chất theo qui định của Tổ chức Y tế thế giới là những chất độc tương tự dioxin, tổng cộng là 29 chất dioxin và tương tự dioxin có tính độc ,.

Theo thang phân loại độc chất thì dioxin là loại chất siêu độc mà loài người đã từng biết đến. IARC xếp dioxin vào nhóm độc loại 1, nhóm gây ung thư dẫn đến tử vong đối với người. Trong các đồng phân của PCDD, thì 7 đồng phân có 4 Clo ở vị trí 2,3,7,8 có tính độc, độc nhất là đồng phân có 4 nguyên tử Clo ở các vị trí 2,3,7,8 (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin), viết tắt là 2,3,7,8-TCDD. Độ độc của các PCDD, PCDF và PCB giống dioxin được biểu thị dưới dạng một hệ số TEF, được tính theo chất độc nhất là 2,3,7,8-TCDD được quy định là 1 (theo WHO, cả 1,2,3,7,8 - penta CDD, có 5 nguyên tử Clo, cũng có TEF là 1).

Trong các đồng phân độc của PCDD, hệ số này nhỏ dần cho đến 0,0001 đối với octa – CDD .1:Cấu trúc của TCDD *Nguồn: Văn phòng Ban chỉ đạo Quốc gia khắc phục hậu quả chất độc hóa học do Mỹ sử dụng trong chiến tranh ở Việt Nam. Trong bản báo cáo của Cục Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ (US.EPA) năm 1994, dioxin được miêu tả như là một tác nhân đe doạ nguy hiểm đối với sức khoẻ cộng đồng. Cũng theo US.EPA, không có mức độ phơi nhiễm dioxin nào được coi là an toàn. Tuy nhiên, trên thực tế, con người thường phơi nhiễm với một hỗn hợp gồm nhiều chất dioxin khác nhau.

Vì vậy, mức độ độc của hỗn hợp các chất dioxin được đánh giá thông qua chỉ số tổng đương lượng độc TEQs theo WHO : n TEQ = ∑ (Ci x TEFi) i=1 Trong đó: - TEQ là tổng đương lượng độc. - Ci là nồng độ của mỗi chất trong hỗn hợp các chất Dioxin. -TEF là đương lượng độc của từng chất trong hỗn hợp các chất Dioxin. Các giá trị TEF của WHO trong đánh giá rủi ro đối với con người trên cơ sở các kết luận tại hội nghị ở Stockholm, Thụy Điển, từ ngày 15 đến 18 tháng 6 năm 1997 Chất đồng dạng Giá trị TEF Chất đồng dạng Giá trị TEF Dibenzo-p-dioxins ‘Dioxin-like’ PCBs Non-ortho (PCDDs) PCBs + Mono-ortho PCBs 2,3,7,8-TCDD 1 1,2,3,7,8-PeCDD 1 Non-ortho PCBs 1,2,3,4,7,8-HxCDD 0,1 PCB 77 0,0001 1,2,3,6,7,8-HxCDD 0,1 PCB 81 0,0001 1,2,3,7,8,9-HxCDD 0,1 PCB 126 0,1 1,2,3,4,6,7,8-HpCDD 0,01 OCDD 0,0001 PCB 169 0,01 Dibenzofurans (PCDFs) Mono-ortho PCBs 2,3,7,8-TCDF 0,1 PCB 105 0,0001 1,2,3,7,8-PeCDF 0,05 PCB 114 0,0005 2,3,4,7,8-PeCDF 0,5 1,2,3,4,7,8-HxCDF 0,1 PCB 118 0,0001 1,2,3,7,8,9-HxCDF 0,1 PCB 156 0,0005 2,3,4,6,7,8-HxCDF 0,1 PCB 157 0,0005 1,2,3,4,6,7,8-HpCDF 0,01 PCB 167 0,00001 1,2,3,4,7,8,9-HpCDF 0,01 OCDF 0,0001 PCB 189 0,0001 Các từ viết tắt: ‘T’ = tetra; ‘Pe’ = penta; ‘Hx’ = hexa; ‘Hp’ = hepta; ‘O’ = octa; ‘CDD’ = chlorodibenzodioxin; ‘CDF’ = chlorodibenzofuran; ‘CB’ = chlorobiphenyl.

*Nguồn: Van den Berg M. và cộng sự (2006) [13] Bảng 1.2: Một số tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới về tổng đương lượng 6 độc của dioxin Tiêu chuẩn Năm Đơn vị Ý nghĩa tính Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(1998)-PCDD/F TEQ 1998 pg/g lipid phát hiện được thì excl. LOQ [a] (pg/g) nồng độ sẽquy bằng không. Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(1998)-PCDD/F TEQ 1998 pg/g lipid phát hiện được thì incl.

1/2 LOQ [b] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng 1/2 giá trị của LOQ. Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(1998)-PCDD/F TEQ 1998 pg/g lipid phát hiện được thì incl. LOQ [c] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng giá trị LOQ. Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(2005)-PCDD/F TEQ 2005 pg/g lipid phát hiện được thì excl.

LOQ [a] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng không. Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(2005)-PCDD/F TEQ 2005 pg/g lipid phát hiện được thì incl. 1/2 LOQ [b] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng 1/2 giá trị của LOQ Cách tính TEQ khi: các chất đồng loại không WHO(2005)-PCDD/F TEQ 2005 pg/g lipid phát hiện được thì incl. LOQ [c] (pg/g) nồng độ sẽ quy bằng giá trị LOQ Ghi chú: Năm 2005, bảng giá trị TEF có khác (điều chỉnh) so với năm 1998 sau khi được nghiên cứu lại.

Cách tính TEQ vẫn giống năm 1998. *Nguồn: Van den Berg M. và cộng sự (2006) [13] 7 1. Đặc tính của dioxin Một trong những đặc điểm nổi bật của dioxin là: ái mỡ và kỵ nước, bền vững cao về các phương diện vật lý (nhiệt), hóa học và sinh học.

Ở điều kiện bình thường, chúng đều là những chất rắn, có nhiệt độ nóng chảy khá cao và rất ít tan trong nước. Những tính chất này lý giải sự tồn tại dai dẳng của chúng trong tự nhiêncũng như trong cơ thể con người [11],. Thời gian bán hủy của dioxin: Đây là thông số quan trọng để đánh giá độ bền vững của dioxin trong các đối tượng khác nhau. Thời gian bán hủy của dioxin là 9 đến 12 năm ở trên lớp đất bề mặt 0,1 cm, ở các lớp đất sâu hơn là 25 cho đến 100 năm.

Thời gian bán hủy trong cơ thể con người được đánh giá vào khoảng khá rộng, tùy thuộc vào các đồng phân. Đối với PCDD, từ 5 đến 12,2 năm, PCDF từ 1,4 đến 9,7 năm [11],. Cơ chế tác động của dioxin đối với con người Theo Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) và US.EPA thì hơn 90% lượng các PCDD, PCDF và các PCB được hấp thu hàng ngày qua đường tiêu hóa từ thực phẩm. Như vậy, con đường chính để dioxin xâm nhập vào cơ thể con người là đường thực phẩm (đặc biệt là những thức ăn có nguồn gốc từ động vật).

Khi ăn uống những thực phẩm nhiễm dioxin, cơ thể tích lũy một lượng lớn dioxin, tập trung chủ yếu ở mô mỡ và gan - những nơi nhạy cảm nhất. Dioxin di chuyển theo sự tuần hoàn của máu. Song thời gian trong máu không lâu, vì dioxin là loại hợp chất ái mỡ, rất ít tan trong nước. Do được tích lũy chủ yếu trong các mô mỡ, người càng béo khả năng tích lũy dioxin càng lớn ,.

Với sự tiến bộ vượt bậc của sinh học phân tử, các nhà khoa học đã làm sáng tỏ nhiều vấn đề về cơ chế tác động ở mức phân tử của các ảnh hưởng trực tiếp cũng như những hậu quả lâu dài của dioxin đối với cấu trúc và chức năng của các gen cũng như các protein, enzym. Các tác động này bao gồm: 8 Sự rối loạn chức năng các gen: Dioxin tác động trực tiếp lên tế bào chủ yếu thông qua một protein có tên là AhR. Ngoài ra có thể có những cơ chế tác động khác. Cơ chế tác động thông qua AhR đã được nhiều nhà khoa học nghiên cứu và được thừa nhận.

Khi tiếp xúc với dioxin, trong tế bào diễn ra sự tăng cường gen mã hóa AhR kèm theo các rối loạn biểu hiện của hàng loạt gen tham gia vào quá trình điều khiển sự sinh trưởng tế bào cũng như các gen tham gia vào chu trình phân bào. Bên cạnh sự rối loạn chức năng các gen, dioxin còn gây ra sự đột biến do độc gen - genotoxicity. Chưa có nhiều bằng chứng về đột biến gen trên người, xong các nghiên cứu trên chuột cho thấy, khi xâm nhập tế bào, dioxin có thể chuyển hóa, tương tác với các protein-enzym và gen khác, gây nên các biến đổi DNA, dẫn đến các đột biến, thậm chí tử vong. Dioxin liên kết không thuận nghịchvới protein tan được gọi là Ah receptor (AhR: Aryl hoặc Aromatic hydrocarbon Receptor) có trong tế bào: Dioxin + AhR → Phức Dioxin * AhR (1) Quá trình này là khâu cơ bản trong cơ chế tác động của dioxin, độ độc càng cao thì mối liên kết Dioxin*AhR càng bền vững.

Tiếp tục đi sâu vào tế bào, thông qua phức Dioxin*AhR, dioxin liên kết với một loại protein khác Arnt (Ar nuclear translocator) ,. Dioxin * AhR + Arnt →Dioxin * AhR * Arnt (2) Với phức này, dioxin vào nhân tế bào và liên kết với ADN là loại vật chất mang thông tin di truyền gây ra các tác động sinh học: Dioxin * AhR * Arnt + ADN →Các tác động sinh học (3) Các tác động sinh học bắt đầu thể hiện khi nồng độ của phức hợp Dioxin*Ah-R đạt tới một mức xác định. Không chỉ có Ah-R, protein Arnt mà cả các loại protein khác cũng bị lôi cuốn vào quá trình tương tác với dioxin, gây ra sự biến dạng của phức Dioxin*Ah-R*Arnt. Chúng được mã hóa bằng các gen khác nhau đối với các cá thể khác nhau.

Vì vậy, tác động của dioxin rất đa dạng 9 và không giống nhau đối với từng cá thể có cơ địa khác nhau. Cá nhân này có thể bị cloracne, cá thể khác bị suy giảm miễn dịch, hoặc rối loạn hệ thống hormone, hoặc có thể bị tất cả các tác động này… Một trong các loại gen được nghiên cứu khá kỹ là Cytochrom P450A1 (CYP1A1). Cơ chế nhiễm độc trình bầy trên đây được mô tả trong hình sau: Hình 1. Cơ chế tác động của dioxin lên tế bào *Nguồn: Denison M.

Ghi chú: DREs: Dioxin Responsive Elements: Các phần tử nhậy cảm với dioxin; DNA: Desoxyribo Nucleic Axit; RNA: RiboNucleic Axit, mRNA: messenger RNA (RNA thông tin).