BÞ GIÁO DĀC VÀ ĐÀO T¾O BÞ Y TÀ TR£âNG Đ¾I HâC Y HÀ NÞI TRàNH MINH TRANG Đ¾C ĐIÄM LÂM SÀNG, YÀU Tæ LIÊN QUAN BÞNH L¾U, ĐÞ NH¾Y CÀM VàI KHÁNG SINH VÀ GEN KHÁNG THUæC CĂA VI KHUÀN L¾U T¾I VIÞT NAM LU¾N ÁN TIÀN S) Y HâC Hà Nßi – 2024 BÞ GIÁO DĀC VÀ ĐÀO T¾O BÞ Y TÀ TR£âNG Đ¾I HâC Y HÀ NÞI TRàNH MINH TRANG Đ¾C ĐIÄM LÂM SÀNG, YÀU Tæ LIÊN QUAN BÞNH L¾U, ĐÞ NH¾Y CÀM VàI KHÁNG SINH VÀ GEN KHÁNG THUæC CĂA VI KHUÀN L¾U T¾I VIÞT NAM Chuyên ngành : Nội khoa - Da liễu Mã số : 9720107 LU¾N ÁN TIÀN S) Y HâC Ngưßi hướng dẫn khoa học: 1. Ph¿m Thá Lan 2. Rogier Van Doorn Hà Nßi – 2024 LâI CÀM ¡N Với tình cảm chân thành và lòng biết ơn sâu sắc, cho phép tôi gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Da liễu - Trường đại học Y Hà Nội; Ban Giám đốc, Khoa Vi sinh, Nấm, Ký sinh trùng - Bệnh viện Da liễu Trung ương, Bệnh viện Da liễu tp Hồ Chí Minh, Bệnh viện Da liễu Đà Nẵng, Viện Nghiên cứu lâm sàng Đại học Oxford Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình tôi học tập và tiến hành nghiên cứu để tôi có thể hoàn thành luận án này. Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.
Phạm Thị Lan và PGS. H Rogier VanDoorn - những người thầy đã tận tình hướng dẫn, dìu dắt tôi trong quá trình học tập, công tác chuyên môn nghề nghiệp và chỉ bảo giúp tôi giải quyết nhiều khó khăn, vướng mắc trong quá trình thực hiện nghiên cứu, giúp tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị đi trước, bạn bè đồng nghiệp đã nhiệt tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Sau nữa, tôi xin dành tình yêu thương và lòng biết ơn đến những người thân trong gia đình, bạn bè đã chia sẻ, là chỗ dựa vững chắc để tôi thực hiện và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 05 tháng 02 năm 2024 Tác giÁ lu¿n án Trịnh Minh Trang LâI CAM ĐOAN Tôi là Trịnh Minh Trang, nghiên cứu sinh khoá 38, chuyên ngành Nội khoa - Da liễu, Trưßng Đ¿i học Y Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bÁn thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn cāa PGS. Ph¿m Thị Lan và PGS. Rogier Van Doorn.
Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bÃt kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố t¿i Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chÃp nhận cāa cơ sá nơi nghiên cứu. T i xin hoàn toàn chịu trách nhi m truớc pháp lu¿t v nh ng cam kết này Hà Nội, ngày 05 tháng 02 năm 2024 Tránh Minh Trang DANH MĀC CHĀ VIÀT TÀT ViÁt tÁt ViÁt đ¿y đă tiÁng Vißt ViÁt đ¿y đă tiÁng Anh CDC Cơ quan kiểm soát bệnh tật Centers for Disease Control and Prevention CLSI Viện tiêu chuẩn v lâm sàng Clinical and Laboratory Standards và xét nghiệm Institute CT Chlamydia trachomatis Chlamydia trachomatis DGI Nhiễm lậu lan tỏa Disseminated Gonorrhoeae Infection ESC Cephalosporin phổ rộng Extended spectrum cephalosporin EUCAST Hội đồng Đánh giá độ nh¿y European Committee on cÁm kháng sinh Châu Âu Antimicrobial Susceptibility Testing GISP Dự án khÁo sát chāng lậu Gonococcal Isolate Surveillance Project MIC Nồng độ ức chế tối thiểu Minimal Inhibitory Concentration MLST GiÁi trình tự đa loci Multiple Loci Sequence Typing MSM Nam quan hệ đồng giới Men having sex with men NAAT PhÁn ứng khuếch đ¿i acid Nucleic Acid Amplification Test nucleic NG-MAST GiÁi trình tự đa kháng Neisseria gonorrhoeae multiantigen nguyên vi khuẩn lậu sequence typing NG-STAR GiÁi trình tự gen kháng Neisseria gonorrhoeae sequence thuốc vi khuẩn lậu typing for antimicrobial resistance OUCRU Viện nghiên cứu lâm sàng Oxford University Clinical Research Đ¿i học Oxford PCR Polymerase Chain Reaction PhÁn ứng chuỗi polymerase PID Viêm vùng chậu Pelvic inflammatory disease QHTD Quan hệ tình dÿc ST Lo¿i trình tự Sequence type STIs Các nhiễm trùng lây truy n Sexually Transmitted Infections qua đưßng tình dÿc TLLH Tỷ lệ lưu hành WGS GiÁi trình tự toàn bộ gen Whole Genome Sequencing WHO Tổ chức Y tế Thế giới World Health Organization XDR Kháng thuốc rộng Extensively Drug Resistance MĀC LĀC Đ¾T VÂN ĐÂ. TêNG QUAN TÀI LIÞU NGHIÊN CĄU.
Tổng quan bệnh lậu. Vi khuẩn lậu. 2 1 1 2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh lậu. Một số yếu tố liên quan bệnh lậu.
Sự kháng kháng sinh cāa vi khuẩn lậu. Tình hình kháng kháng sinh cāa vi khuẩn lậu. 22 1 2 2 Cơ chế kháng kháng sinh cāa vi khuẩn lậu. Xét nghiệm đánh giá độ nh¿y cÁm kháng sinh.
Gen kháng kháng sinh cāa vi khuẩn lậu. Khái niệm sinh học phân tử thưßng dùng trong phân tích gen vi khuẩn lậu. Gen kháng và yếu tố kháng kháng sinh cāa vi khuẩn lậu. Xét nghiệm phân tử học xác định gen kháng thuốc á vi khuẩn lậu.
Một số nghiên cứu v lậu kháng kháng sinh và gen kháng kháng sinh cāa vi khuẩn lậu trên thế giới và Việt Nam. Một số nghiên cứu trên thế giới. Một số nghiên cứu t¿i Việt Nam. ĐæI T£þNG VÀ PH£¡NG PHÁP NGHIÊN CĄU.
43 2 1 Đối tượng nghiên cứu. Mÿc tiêu 1: Đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh lậu. Mÿc tiêu 2: Xác định độ nh¿y cÁm kháng sinh cāa các chāng lậu. Mÿc tiêu 3: Phân tích một số gen kháng kháng sinh cāa các chāng lậu.
44 2 2 Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu. 44 2 2 3 Phương pháp lÃy mẫu.
45 2 2 4 Các bước nghiên cứu. Các kỹ thuật xét nghiệm. Một số biến số, chỉ số trong nghiên cứu. 58 2 4 Địa điểm nghiên cứu.
Thßi gian nghiên cứu. Xử lý số liệu. 65 2 7 Đ¿o đức trong nghiên cứu. H¿n chế cāa nghiên cứu.
Cách khống chế sai số trong nghiên cứu. KÀT QUÀ NGHIÊN CĄU. 68 3 1 Đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh lậu. Một số yếu tố liên quan.
Hành vi tình dÿc nguy cơ. 71 3 1 3 Đặc điểm lâm sàng. 72 3 2 Độ nh¿y cÁm kháng sinh cāa vi khuẩn lậu. Kết quÁ độ nh¿y cÁm kháng sinh cāa vi khuẩn lậu.
Mối liên quan gi a kháng kháng sinh (azithromycin, ceftriaxone, cefixim) với một số yếu tố nhân khẩu học. Mối liên quan gi a nhóm kháng và nhóm không kháng sinh (azithromycin, ceftriaxone, cefixim) với hành vi quan hệ tình dÿc. Gen kháng kháng sinh cāa vi khuẩn lậu. 80 3 3 1 Đặc điểm phân lo¿i trình tự và gen kháng cāa 216 chāng lậu.
81 3 3 2 Đặc điểm gen kháng cāa nhóm chāng lậu kháng ESCs, kháng azithromycin và đa kháng. 85 3 3 3 Đặc điểm gen kháng cāa 19 chāng lậu MLST 13871. Cây di truy n cāa các chāng lậu. 93 4 1 Đặc điểm lâm sàng và yếu tố liên quan bệnh lậu.
93 4 1 1 Đặc điểm nhân khẩu học. Hành vi tình dÿc nguy cơ. 95 4 1 3 Đặc điểm lâm sàng. 97 4 2 Độ nh¿y cÁm kháng sinh cāa vi khuẩn lậu.
Gen kháng thuốc cāa vi khuẩn lậu. 104 4 3 1 Đặc điểm phân lo¿i MLST và gen kháng cāa 216 chāng lậu. 104 4 3 2 Đặc điểm gen kháng cāa 44 chāng kháng các ESCs. 110 4 3 3 Đặc điểm gen kháng cāa 18 chāng kháng azthithromycin.
114 4 3 4 Đặc điểm gen kháng cāa 4 chāng XDR. Đặc điểm phân lo¿i và gen kháng cāa 19 chāng kháng MLST 13871. 125 DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HâC ĐÃ CÔNG Bæ LIÊN QUAN ĐÀN LU¾N ÁN TÀI LIÞU THAM KHÀO PHĀ LĀC DANH MĀC BÀNG BÁng 1.1: Phân biệt NG với các loài Neisseria chỉ chuyển hóa glucose .2: Tỷ lệ kháng azithromycin cāa vi khuẩn lậu .3: Độ nh¿y cÁm kháng sinh cāa vi khuẩn lậu .4: Gen kháng và yếu tố kháng từng nhóm kháng sinh á vi khuẩn lậu .1: Thông số kỹ thuật cāa khoanh giÃy kháng sinh .2: Giới h¿n đưßng kính vùng ức chế NG theo CLSI M100-S30.3: Giới h¿n MIC cāa một số KS đối với NG theo CLSI M100-S30 .4: Mô tÁ các biến số trong nghiên cứu.1: Đặc điểm v tuổi và giới cāa nhóm nghiên cứu .2: Đặc điểm ngh nghiệp cāa nhóm nghiên cứu .3: Nơi á, trình hộ học vÃn và tình tr¿ng hôn nhân cāa nhóm nghiên cứu .4: Đặc điểm hành vi nguy cơ cao cāa nhóm nghiên cứu .5: Hành vi tình dÿc nguy cơ cāa nhóm nghiên cứu .6: Đặc điểm lâm sàng bệnh lậu cāa nhóm nghiên cứu .7: Phân bố các triệu chứng rối lo¿n tiểu tiện theo giới tính.8: Tính chÃt đặc cāa dịch tiết sinh dÿc á 2 giới .9: Số lượng dịch tiết sinh dÿc á nam giới và n giới .10: Tính chÃt màu sắc dịch tiết sinh dÿc á nam giới và n giới .11: Phân bố kết quÁ kháng/giÁm nh¿y cÁm kháng sinh cāa các chāng lậu theo khu vực .12: MIC cāa 04 chāng đa kháng .13: Sự khác biệt v đặc điểm nhân khẩu học gi a nhóm kháng và nhóm không kháng azithromycin, ceftriaxone và cefixim .14: Sự khác biệt v đặc điểm trình độ học vÃn và ngh nghiệp gi a nhóm kháng và nhóm không kháng azithromycin, ceftriaxone và cefixim .15: Sự khác biệt v hành vi tình dÿc nguy cơ gi a nhóm kháng và nhóm không kháng azithromycin. Sự khác biệt v hành vi tình dÿc nguy cơ gi a nhóm kháng và nhóm không kháng ceftriaxone.
Sự khác biệt v hành vi tình dÿc nguy cơ gi a nhóm kháng và nhóm không khángcefixim .18: Đặc điểm phân lo¿i NG-MAST cāa 216 chāng lậu .19: Gen kháng kháng sinh cāa 216 chāng lậu .20: Tần suÃt gen penA .21: Gen kháng và đột biến á chāng lậu kháng ESCs .22: Gen kháng và đột biến á 18 chāng lậu kháng azithromycin .23: Gen kháng và đột biến á 4 chāng lậu XDR.24: Tần suÃt gen kháng cāa 19 chāng ST13871 .25: Tần suÃt đột biến cāa các gen kháng á chāng 13871. 89 DANH MĀC BIÄU Đè Biểu đồ 3.1: Kết quÁ kháng sinh đồ cāa các chāng lậu .2: Đặc điểm phân lo¿i MLST cāa 216 chāng lậu .3: Cây di truy n 216 chāng lậu .4: Cây di truy n các chāng lậu MLST 13871 và một số chāng lậu kháng ESCs t¿i khu vực Châu Á. 92 DANH MĀC HÌNH Hình 1.1: Song cầu lậu nằm trong b¿ch cầu đa nhân trung tính trên tiêu bÁn nhuộm Gram .2: Hình Ánh khuẩn l¿c vi khuẩn lậu .