CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Bệnh đái tháo đường Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) đang gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới kéo theo những hậu quả nghiêm trọng về sức khỏe và kinh tế đối với toàn xã hội. Năm 2017, theo thống kê của Liên đoàn đái tháo đường thế giới trên toàn cầu có 451 triệu người mắc bệnh ĐTĐ ở độ tuổi 18-99 và ước tính đến năm 2045 con số này sẽ là 693 triệu người. Trong đó có khoảng 49,7% bệnh nhân mắc ĐTĐ mà không được chẩn đoán [7].
Bên cạnh đó cùng với việc tăng sử dụng thực phẩm không thích hợp, ít hoạt động thể lực ở trẻ em tại nhiều quốc gia đã làm gia tăng bệnh ĐTĐ ở lứa tuổi trẻ. Khái niệm về bệnh đái tháo đường ĐTĐ là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động insulin hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbonhydrate, protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh [8], [9], [10]. Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp 2 Sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 khá phức tạp và cho đến nay còn chưa được hiểu biết đầy đủ.
Có nhiều yếu tố đóng góp vào cơ chế bệnh sinh như yếu tố gen, môi trường, béo phì, lối sống ít vận động, nhiễm độc,…Các yếu tố này dẫn tới quá trình làm suy giảm chức năng tế bào bêta tuyến tụy gây thiếu hụt insulin hoặc gây ra tình trạng kháng insulin hoặc cả hai. Vì vậy đặc trưng sinh lý bệnh của ĐTĐ týp 2 là rối loạn bài tiết insulin và bất thường về tác dụng của insulin tại các cơ quan đích như gan, cơ và tổ chức mỡ, dẫn tới các rối loạn chuyển hóa đường, mỡ và protein. luan an 4 Hình 1. Cơ chế tăng đường máu * Nguồn: theo Defronzo R.
Thường gặp ở người lớn tuổi (> 40 tuổi), nhưng gần đây xuất hiện ngày càng nhiều ở lứa tuổi 30, thậm chí thanh thiếu niên, có thể do gia tăng tỷ lệ béo phì và con người ít hoạt động. Khoảng 50% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã có một hay nhiều biến chứng ngay tại thời điểm phát hiện bệnh. Các biến chứng, đặc biệt là biến chứng tim mạch (chiếm 70 – 80% các biến chứng) ảnh hưởng trầm trọng đến sức khỏe người bệnh. Bệnh có rất nhiều nguyên nhân, xác định được nguyên nhân đặc hiệu còn khó khăn, nhưng không có hiện tượng hủy hoại tế bào β tự miễn.
Hầu hết bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có thừa cân. Tình trạng toan chuyển hóa do tăng acid cetonic ít khi xảy ra một cách tự nhiên, thường xảy ra khi có stress hoặc kết hợp với những bệnh khác như nhiễm khuẩn. ĐTĐ týp 2 diễn biến chậm, ít có triệu chứng rõ rệt nên người bệnh không biết mình bị bệnh, nhưng lại tiềm ẩn nguy cơ phát triển các biến chứng về mạch máu. Nồng độ insulin huyết tương bình thường hoặc tăng.
Tình trạng kháng insulin có thể được cải thiện bằng các biện pháp giảm cân và/ hoặc bằng thuốc hạ đường huyết, nhưng ít khi trở lại được trạng thái bình thường. Nguy cơ phát triển ĐTĐ týp 2 tăng lên theo tuổi, luan an 5 béo phì, không hoạt động thể lực, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, có sự tham gia của yếu tố chủng tộc và địa lý. Yếu tố di truyền trong ĐTĐ týp 2 mạnh hơn ĐTĐ týp 1, di truyền của ĐTĐ týp 2 đa dạng, phức hợp và còn chưa xác định rõ ràng [13]. ĐTĐ týp 2 là một bệnh không đồng nhất, không phải là một bệnh duy nhất, mà là một tập hợp các hội chứng khác nhau, do sự bất thường về chế tiết và tác dụng của insulin, hậu quả là kháng insulin và giảm tiết insulin do suy kiệt tế bào β [14].
Rối loạn tiết insulin Tế bào β tụy bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin để đảm bảo cho chuyển hóa gluocse bình thường. Bất thường về số lượng insulin, thực chất là một peptid khác nhau thuộc “gia đình insulin” gồm insulin thực sự, proinsulin nguyên và proinsulin được tách ra ở vị trí 32-33. Proinsulin nguyên và proinsulin được tách ra ở vị trí 32-33 tăng gấp 2-3 lần ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 so với người không bị ĐTĐ. Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có giảm tiết insulin ở pha sớm sau khi uống glucose.
Biểu đồ starling của sự tiết insulin * Nguồn: theo Mai Thế Trạch (2007) [15] Sự kém nhậy cảm với glucose làm giảm tiết insulin của tế bào β có thể do giảm sự xuất hiện của protein vận chuyển glucose (GLUT2), hoặc tích tụ triglycerid và acid béo tự do trong máu, tích tụ triglycerid trong tụy làm “ngộ độc lipid” ở tụy, luan an 6 hoặc là vai trò của amylin hay tăng nhạy cảm của tế bào β với chất ức chế trương lực α adrenergic [14]. Kháng insulin Tế bào β đảo tụy là nơi tiết ra insulin và insulin lưu hành trong máu đến các tế bào đích truyền tín hiệu và thực hiện nhiệm vụ của mình, insulin là hormone đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa carbonhydrat với cơ chất chính là chuyển glucose vào trong tế bào, vì vậy khi có bất thường về insulin sẽ gây nên các rối loạn trong chuyển hóa carbonhydrat. “Kháng insulin là một tình trạng (của tế bào, cơ quan, hay cơ thể) cần một lượng insulin nhiều hơn bình thường để đạt được đáp ứng sinh học bình thường” [16]. Insulin truyền tín hiệu bằng cách gắn vào các receptor đặc hiệu trên màng tế bào, các thụ thể này thuộc nhóm tyrosine kinase receptor, giống như receptor cho các yếu tố tăng trưởng.
Các receptor hoạt động nhờ sự kết hợp của 2 tiểu đơn vị. Các thông tin của insulin sẽ không bị thay đổi khi chúng được truyền qua các receptor đặc hiệu nhưng cũng có thể thay đổi khi truyền tin qua các receptor được hình thành bởi 1 tiểu đơn vị của thụ thể insulin và 1 tiểu đơn vị của các yếu tố phát triển giống insulin (IGF1). Insulin có ái lực với receptor đặc hiệu cao gấp 100 đến 150 lần so với các receptor của IGF1, chính vì vậy ở nồng độ insulin sinh lý thì sự gắn của insulin với thụ thể IGF1 sẽ không có ý nghĩa [17]. Sự gắn insulin và receptor của màng tế bào là hiện tượng truyền tín hiệu để thực hiện quá trình phosphoryl hóa và dephosphoryl hóa, 4 loại protein từ IRS1 đến IRS4 được phát hiện trong cấu trúc của receptor insulin.
Tín hiệu của insulin được đưa vào tế bào khi quá trình phosphoryl hóa ở receptor được thực hiện [18], [19]. Có 2 cách truyền tín hiệu của insulin vào tế bào: [17], [19], [20]. + Cách 1: Thông quá các chất truyền tin: AKT/PKB + Cách 2: Thông qua các Protein tín hiệu: Ras/Raf/MAP luan an 7 Kháng insulin có thể do giảm hiệu quả của chất truyền tin, các protein tín hiệu chính. Sự giảm này làm xáo trộn quá trình truyền tín hiệu của insulin dẫn đến kết quả là kháng insulin ở tế bào đích.
Tùy thuộc vào khiếm khuyết tín hiệu của insulin do giảm hiệu quả của chất truyền tin, protein tín hiệu dẫn đến sự đề kháng insulin sẽ ở các mức độ khác nhau [21],[22]. Sự truyền tín hiệu của insulin gây nên quá trình chuyển glucose vào tế bào và sự vận chuyển glucose qua các chất vận chuyển từ nội bào tới màng plasma trên bề mặt [17], [23]. Có ít nhất 12 loại protein vận chuyển khác nhau ở các loại tế bào khác nhau [24]. GLUT-4 là chất vận chuyển glucose thông qua insulin gặp ở hầu hết các loại tế bào (tế bào gan, não, cơ, mỡ …).
GLUT-1 gặp nhiều ở tế bào não, GLUT -2 gặp nhiều ở tế bào gan, GLUT-3 gặp chủ yếu ở đường tiêu hóa. Một số nghiên cứu trên tế bào cơ, mỡ cho thấy sự khiếm khuyết gây kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có liên quan đến chất vận chuyển glucose GLUT-4 trong con đường vận chuyển glucose phụ thuộc insulin. Bình thường Kháng Insulin Recetor tiếp nhận insulin Protein vận Protein vận chuyển GLUT4 chuyển GLUT4 Tín hiệu Tín hiệu insulin thông insulin thông qua PI3 kinase, qua PI3 PDK1 kinase, PDK1 AKT/PKB AKT/PKB Kích hoạt hệ thống vận Thiếu hụt hệ thống chuyển vận chuyển Hình 1. Cơ chế vận chuyển glucose trong kháng insulin * Nguồn: theo Hangring H.
và cs (2013)[25] - Ở cơ: chủ yếu là do không tổng hợp được glycogen ở cơ và chuyển hóa ở cơ kém. Quá trình này bị rối loạn là do giảm hoạt động của enzym tổng hợp glycogen, giảm phosphoryl hóa để chuyển glucose thành glucose 6 luan an 8 phosphat ở cơ. Giảm vận chuyển GLUT4 từ trong bào tương ra màng tế bào để vận chuyển glucose dưới tác dụng của insulin [14]. - Ở gan: tăng glucagon dẫn đến tăng tạo glucose từ glycogen, tăng hoạt tính enzym phosphoenol pyruvat carboxykinase (PEP-CK) làm tăng tạo đường ở gan, giảm số lượng các receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin.
Người bệnh ĐTĐ týp 2 trong giai đoạn sớm thì chức năng tế bào bêta còn đáp ứng đủ bù trừ cho tình trạng kháng insulin, nồng độ insulin trong máu vẫn ở mức bình thường hoặc cao. Chính sự bù trừ này giữ cho mức đường máu còn trong giới hạn bình thường hoặc tăng nhẹ vì vậy bệnh thường không được chẩn đoán trong nhiều năm đầu do đường huyết lúc đói vẫn bình thường, đường huyết sau ăn tăng từ từ. Sau một thời gian dài, dần dần khả năng tiết insulin của tế bào bêta tụy cạn kiệt, dẫn đến giảm tiết insulin. Vai trò của stress oxy hóa và các gốc tự do là những cơ chế bệnh sinh ở mức tế bào, mức phân tử ngày càng thu hút mối quan tâm của các nhà khoa học.
Các gốc tự do và các dạng oxy hoạt động được hình thành và đóng vai trò sinh lý quan trọng trong nhiều hoạt động của tế bào nhưng mặt khác chúng cũng gây nhiều tác hại cho cơ thể. Chúng là những tác nhân độc hại làm tổn thương màng lipid của tế bào, bất hoạt các men, các thành phần protein. Một số tác nhân gây ĐTĐ được giả thiết là làm tổn thương tế bào β thông qua các stress oxy hóa. Sự gia tăng của các stress oxy hóa trong bệnh ĐTĐ là hậu quả của nhiều yếu tố như ngộ độc đường gây tăng tạo các gốc tự do, giảm yếu tố chống oxy hóa gây mất cân bằng giữa sự sản sinh các gốc tự do và khả năng đề kháng lại quá trình oxy hóa.
Kháng insulin đã xẩy ra từ giai đoạn tiền ĐTĐ týp 2, nhiều năm trước khi ĐTĐ týp 2 xuất hiện. Ở giai đoạn này insulin tăng tiết nhằm đáp ứng với lượng glucose đưa vào, trong khi các yếu tố nguy cơ mắc phải được thêm vào như béo phì và tình trạng tĩnh tại.