Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu hóa hữu cơ và công nghiệp hóa dược. Trong số các hệ dị vòng thơm năm cạnh, dị vòng thiazole (họ 1,3-azole) là một trung tâm mang hoạt tính sinh học cao và có mặt trong cấu trúc của nhiều loại thuốc, chế phẩm sinh học cũng như nông dược như Vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir, Sulfathiazol, Epothilone, Tiazofurin và chất diệt côn trùng Imidacloprid isostere. Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh các dẫn xuất chứa dị vòng thiazole sở hữu khả năng kháng khuẩn, chống nấm, kháng viêm, chống co giật, ức chế sự phân chia tế bào và chống lại các dòng tế bào ung thư.
Nhằm mục đích tổng hợp những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole mang các nhóm thế khác nhau liên kết với khung hydrazone thơm, đề tài "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde" được thực hiện với các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể sau:
- Thực hiện phản ứng thế ái điện tử (electrophile) đưa nhóm -Br vào vị trí số 5 của 2-hydroxybenzaldehyde (salicylaldehyde) để tổng hợp tiền chất 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1).
- Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất (1) với thiosemicarbazide trong môi trường ethanol tạo thành 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2).
- Thực hiện phản ứng đóng vòng Hantzsch giữa thiosemicarbazone (2) với các dẫn xuất $\alpha$-bromoacetophenone và 3-(2-bromoacetyl)coumarin để tổng hợp dãy 6 hợp chất chứa dị vòng thiazole ký hiệu từ (3a) đến (3f).
- Khảo sát tính chất vật lý của các hợp chất thu được: xác định điểm nóng chảy, trạng thái màu sắc, dạng tinh thể, lựa chọn hệ dung môi kết tinh tinh chế và tính toán hiệu suất phản ứng.
- Xác định và làm sáng tỏ cấu trúc hóa học của toàn bộ các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).
Đối tượng nghiên cứu là các hợp chất trung gian và dẫn xuất chứa dị vòng thiazole dẫn xuất từ 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde. Phạm vi thực nghiệm của đề tài được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa Đại cương, Phòng Máy đo quang phổ thuộc Khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh và Phòng Phổ Cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Cơ sở lý thuyết về cấu tạo và tính chất của dị vòng thiazole
- Cấu tạo và tính thơm: Thiazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh gồm 1 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh ở vị trí 1,3. Theo thuyết orbital phân tử (MO), phân tử thiazole có cấu tạo phẳng với hệ 6 electron $\pi$ giải tỏa trên toàn bộ vòng (gồm 2 electron $\pi$ từ liên kết C=C, 2 electron $\pi$ từ liên kết C=N và 1 cặp electron p tự do của nguyên tử lưu huỳnh), thỏa mãn quy tắc Hückel ($4n+2$). Năng lượng liên hợp thơm đạt khoảng 84 kJ/mol. Cặp electron không chia trên nguyên tử nitơ không tham gia vào hệ liên hợp $\pi$, tạo cho thiazole tính base yếu.
- Cấu trúc cộng hưởng: Theo thuyết liên kết cộng hóa trị (VB), cấu trúc của thiazole là sự lai hóa của 5 dạng cộng hưởng (I đến V), trong đó cấu trúc không phân chia điện tích (I) đóng góp chính vào trạng thái cơ bản, tiếp đến là cấu trúc (II).
- Phương pháp tổng hợp chính:
- Phương pháp đóng vòng gián tiếp Hantzsch: Ngưng tụ hợp chất $\alpha$-halocarbonyl với các hợp chất mang nhóm $-\text{NH}-\text{C}(=\text{S})-$ (thiourea, thioamide, thiosemicarbazide/thiosemicarbazone). Đây là phương pháp phổ biến nhất để tạo vòng thiazole với hiệu suất cao.
- Phương pháp đóng vòng trực tiếp: Cho hợp chất chứa nhóm acetyl ($-\text{COCH}_3$) phản ứng trực tiếp với thiourea dưới sự có mặt của tác nhân oxy hóa/halogen hóa như brom ($\text{Br}_2$) hoặc iod ($\text{I}_2$).
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và thiết bị phân tích
- Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Tổng hợp đa bước qua các phản ứng thế electrophile vào nhân thơm ($S_E\text{Ar}$), phản ứng cộng ái nhân vào nhóm carbonyl ($A_N$) kèm tách loại nước, và phản ứng đóng vòng Hantzsch có gia nhiệt hồi lưu.
- Xác định nhiệt độ nóng chảy: Đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo Galengram tại Khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
- Phổ hồng ngoại (FTIR): Ghi trên máy Shimadzu FTIR-8400S bằng kỹ thuật ép viên với KBr trong dải sóng $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$): Đo trên máy Bruker AC-500 MHz, sử dụng dung môi DMSO-$d_6$ và chất chuẩn nội Tetramethylsilane (TMS) tại Viện Hóa học, Hà Nội.
Nội dung chính theo từng chương
Chương I: Tổng quan
Chương I tổng thuật chi tiết cấu trúc điện tử của dị vòng thiazole theo thuyết MO và VB; tính chất vật lý (chất lỏng màu vàng nhạt, nhiệt độ sôi $116 - 118^\circ\text{C}$, ít tan trong nước, tan tốt trong rượu và ether). Tác giả tổng hợp các con đường tổng hợp dị vòng từ các công trình công bố trước đây:
- Chuyển hóa từ 3-acetylcoumarin qua 3-(2-bromoacetyl)coumarin phản ứng với các thiosemicarbazone aldehyde thơm tạo 3-[2-(2-arylidenehydrazinyl)thiazol-4-yl]coumarin (13a-i).
- Phản ứng giữa isoquinoline thiosemicarbazone với các dẫn xuất $\alpha$-bromoacetophenone tạo thiazole (16a-i) ở $50^\circ\text{C}$ trong 2 giờ.
- Acyl hóa 8-hydroxyquinoline thành (8-hydroxyquinolin-5-yl)methyl ketone, chuyển thành thiosemicarbazone rồi đóng vòng Hantzsch tạo dẫn xuất (20a-e).
- Tổng hợp trực tiếp 2-amino-4-phenylthiazole (23) từ acetophenone và thiourea có mặt $\text{Br}_2$ hoặc $\text{I}_2$.
Đồng thời, chương này tổng kết các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của thiazole:
- Kháng khuẩn và kháng nấm: Dãy hợp chất (33a-m) kiểm tra ở nồng độ $0{,}001\text{ mol/ml}$ trên E. coli, S. aureus (chuẩn Chloramphenicol) và nấm A. niger (chuẩn Fluconazole); dãy dẫn xuất 2-aminophenylthiazole (34a-e) kháng S. sonnei ở $100 - 750\ \mu\text{g/ml}$ (chuẩn Streptomycin, Carbendazim); dãy hydrazone thiazole (35a-j) ức chế vi khuẩn và nấm ở nồng độ $50 - 200\ \mu\text{g/ml}$ so với Amikacin.
- Chống co giật: Các hợp chất coumarin-thiazole (36, 37) và dãy hydrazone dẫn xuất từ phenylchloroformate (42a-l), trong đó các chất (42f, 42g, 42i, 42k) thể hiện hoạt tính chống co giật rõ rệt.
- Chống ung thư: Hợp chất (43) và dẫn xuất (44) ức chế tế bào u ác tính $\text{K}{562}$ ($\text{IC}{50}$ thấp); dãy thiazole (48a-l) và (51a-l) ức chế mạnh tế bào ung thư biểu mô đáy (BC), tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và tế bào thần kinh đệm ung thư (CNSC).
Chương II: Thực nghiệm
Chương II trình bày quy trình hóa chất, tỷ lệ mol, dung môi và các bước thao tác chi tiết:
- Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1): Cho $3\text{ ml}$ 2-hydroxybenzaldehyde trong $15\text{ ml}$ acid acetic băng phản ứng với dung dịch brom ($2{,}6\text{ g}$) trong $15\text{ ml}$ acid acetic băng ở $20^\circ\text{C}$, để yên qua đêm, kết tinh lại bằng rượu : nước thu được tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất 78%.
- Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2): Cho $2{,}01\text{ g}$ hợp chất (1) phản ứng với $0{,}91\text{ g}$ thiosemicarbazide trong $30\text{ ml}$ ethanol, đun hồi lưu 1 giờ, kết tinh bằng dioxan : nước (1:1), thu được chất rắn màu trắng xanh, hiệu suất 65%.
- Tổng hợp dãy dẫn xuất thiazole (3a-f): Cho $0{,}548\text{ g}$ hợp chất (2) ($0{,}002\text{ mol}$) phản ứng với $0{,}002\text{ mol}$ dẫn xuất $\alpha$-bromocarbonyl tương ứng và $0{,}164\text{ g}$ natri acetat khan ($0{,}002\text{ mol}$) trong $30\text{ ml}$ dioxan. Hỗn hợp được đun hồi lưu trong 1 giờ, để yên qua đêm, đổ vào nước đá và kết tinh lại trong hệ dung môi DMF : nước.
| Hợp chất | Nhóm thế / Dẫn xuất | Dạng / Màu sắc | Dung môi kết tinh | Điểm nóng chảy ($^\circ\text{C}$) | Hiệu suất (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 5-Bromo-2-hydroxybenzaldehyde | Tinh thể kim, trắng | Rượu : nước | 105 – 107 | 78 |
| 2 | Thiosemicarbazone của (1) | Dạng bột, trắng xanh | Dioxan : nước (1:1) | 230 – 232 | 65 |
| 3a | 4-Phenylthiazole | Dạng bột, trắng ngà | DMF : nước (5:1) | 243 – 245 | 73 |
| 3b | 4-(4-Bromophenyl)thiazole | Tinh thể kim, hồng | DMF : nước (1:1) | 279 – 281 | 64 |
| 3c | 4-(4-Nitrophenyl)thiazole | Tinh thể vảy, cam | DMF : nước (1:1) | 283 – 285 | 72 |
| 3d | 4-(3-Nitrophenyl)thiazole | Dạng bột, trắng ngà | DMF : nước (2:1) | 260 – 262 | 68 |
| 3e | 4-(Coumarin-3-yl)thiazole | Tinh thể kim, xanh | DMF : nước (7:1) | 308 – 310 | 74 |
| 3f | 4-(6-Bromocoumarin-3-yl)thiazole | Dạng bột, cam | DMF : nước (4:1) | 297 – 299 | 70 |
Chương III: Kết quả và thảo luận
Chương III phân tích cơ chế phản ứng và biện giải dữ liệu phổ FTIR cùng $^1\text{H-NMR}$ cho từng nhóm hợp chất:
- Phân tích hợp chất (1):
- Cơ chế: Phản ứng thế electrophile $S_E\text{Ar}$ vào vị trí para so với nhóm -OH (được hoạt hóa mạnh). Giai đoạn chậm tạo phức $\sigma$ phân cực, giai đoạn nhanh $\text{Br}^-$ lấy proton $\text{H}^+$ để tái lập hệ thơm.
- Phổ FTIR: $\nu_{\text{C=O}} = 1672\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C-H(CHO)}} = 2876\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C-Br}} = 626\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{OH}} = 3100 - 3400\text{ cm}^{-1}$ (vân rộng, tù do liên kết hydro nội phân tử), $\nu_{\text{C=C thơm}} = 1610, 1468\text{ cm}^{-1}$.
- Phổ $^1\text{H-NMR}$: $\delta = 10{,}968\text{ ppm}$ (s, 1H, OH), $\delta = 10{,}205\text{ ppm}$ (s, 1H, CHO). Vùng thơm xuất hiện hệ 3 proton đặc trưng: $\text{H}_3$ ($\delta = 6{,}94\text{ ppm}$, d, $J = 9{,}0\text{ Hz}$), $\text{H}_6$ ($\delta = 7{,}74\text{ ppm}$, d, $J = 2{,}5\text{ Hz}$), $\text{H}_4$ ($\delta = 7{,}62\text{ ppm}$, dd, $J_1 = 9{,}0\text{ Hz}, J_2 = 2{,}5\text{ Hz}$).
- Phân tích hợp chất (2):
- Cơ chế: Phản ứng cộng ái nhân $A_N$ của nhóm $\text{N}_1\text{H}_2$ vào carbon carbonyl, tiếp theo là giai đoạn tách loại $\text{H}_2\text{O}$. Cặp e tự do trên $\text{N}_2$ và $\text{N}_3$ đã tham gia liên hợp với nhóm $>\text{C=S}$ nên không tấn công.
- Phổ FTIR: Mất hoàn toàn vân $\text{C=O}$ ở $1672\text{ cm}^{-1}$; xuất hiện $\nu_{\text{NH}} = 3161\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{NH}2} = 3254\text{ cm}^{-1}$ và $3454\text{ cm}^{-1}$, $\nu{\text{C=S}} = 1545\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C=N}} = 1610\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C-Br}} = 635\text{ cm}^{-1}$.
- Phổ $^1\text{H-NMR}$: $\delta = 11{,}73\text{ ppm}$ (s, 1H, OH), $\delta = 9{,}29\text{ ppm}$ (s, 1H, NH), $\delta = 3{,}86\text{ ppm}$ (s, 2H, $\text{NH}_2$), $\delta = 7{,}44 - 8{,}15\text{ ppm}$ (4H gồm 3 proton vòng thơm và 1 proton $-\text{CH=N}-$).
- Phân tích dãy dẫn xuất thiazole (3a-f):
- Cơ chế đóng vòng Hantzsch: Nguyên tử S của thiosemicarbazone tấn công ái nhân vào carbon mang nhóm halogen tách $\text{Br}^-$, sau đó nhóm -NH tấn công vào carbon carbonyl, đóng vòng và tách nước tạo nhân thơm thiazole.
- Phổ FTIR của (3a-f): Mất hoàn toàn dải $\text{NH}2$ ($>3400\text{ cm}^{-1}$); xuất hiện vân $\nu{\text{NH}} = 3100 - 3300\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C=N (thiazole)}} = 1470 - 1481\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C=N, C=C}} = 1576 - 1618\text{ cm}^{-1}$, $\nu_{\text{C-Br}} = 623 - 635\text{ cm}^{-1}$. Các hợp chất coumarin (3e, 3f) có thêm vân $\nu_{\text{C=O lactone}} = 1710, 1707\text{ cm}^{-1}$; hợp chất nitro (3c, 3d) có $\nu_{\text{NO}_2} = 1506, 1510\text{ cm}^{-1}$.
- Phổ $^1\text{H-NMR}$: Tác giả chia cấu trúc thành 2 hợp phần để quy kết:
- Hợp phần A (khung cố định, phân tích chi tiết trên 3c): Tín hiệu $-\text{NH}$ ($\delta = 12{,}344\text{ ppm}$, s), $-\text{OH}$ ($\delta = 10{,}386\text{ ppm}$, s), proton azomethine $\text{H}_{10}$ ($\delta = 8{,}272\text{ ppm}$, s), proton trên vòng thiazole $\text{H}_7$ ($\delta = 7{,}732\text{ ppm}$, s), cùng hệ tách của $\text{H}_3$ (dd, $J_1 = 8{,}5\text{ Hz}, J_2 = 2{,}5\text{ Hz}$), $\text{H}_2$ (d, $J = 8{,}5\text{ Hz}$) và $\text{H}_5$ (d, $J = 2{,}5\text{ Hz}$).
- Hợp phần B (nhóm thế vị trí C4 của thiazole): Quy kết rõ ràng tín hiệu của vòng phenyl trong (3a) (doublet $\text{H}{13,17}$ tại $7{,}855\text{ ppm}$, dd $\text{H}{14,16}$, triplet $\text{H}{15}$); vòng 4-bromophenyl trong (3b) (2 doublet tại $7{,}806\text{ ppm}$ và $7{,}598\text{ ppm}$); vòng 4-nitrophenyl trong (3c) (2 doublet tại $8{,}277\text{ ppm}$ và $8{,}085\text{ ppm}$); vòng 3-nitrophenyl trong (3d) (singlet $\text{H}{13}$ tại $8{,}673\text{ ppm}$, doublet $\text{H}{15}$, $\text{H}{17}$, dd $\text{H}{16}$); khung coumarin trong (3e) (singlet $\text{H}{13}$ tại $8{,}544\text{ ppm}$, các tín hiệu $\text{H}{15}, \text{H}{18}, \text{H}{16}, \text{H}{17}$); và khung 6-bromocoumarin trong (3f) (singlet $\text{H}{13}$ tại $8{,}460\text{ ppm}$, doublet $\text{H}{18}$ tại $7{,}407\text{ ppm}$, doublet $\text{H}{15}$ tại $8{,}122\text{ ppm}$, dd $\text{H}{17}$ tại $7{,}739\text{ ppm}$).
Chương IV: Kết luận
Chương IV khẳng định toàn bộ 8 hợp chất hữu cơ (1, 2, 3a-f) đã được tổng hợp thành công với độ tinh khiết cao. Tất cả các hợp chất đều được xác định đầy đủ tính chất vật lý (màu sắc, dạng tinh thể, nhiệt độ nóng chảy, độ tan/hệ dung môi kết tinh, hiệu suất phản ứng) và chứng minh cấu trúc hóa học bằng phân tích phổ FTIR và $^1\text{H-NMR}$.
Kết quả và đóng góp
Kết quả thực nghiệm chính
Đề tài đã tổng hợp thành công 8 hợp chất với các thông số phổ đặc trưng được xác lập:
| Hợp chất | Vân phổ FTIR chính ($\text{cm}^{-1}$) | Tín hiệu $^1\text{H-NMR}$ đặc trưng ($\delta$, ppm, DMSO-$d_6$) |
|---|---|---|
| 1 | 1672 (C=O), 2876 (C-H), 626 (C-Br), 3100-3400 (OH) | 10,968 (s, OH); 10,205 (s, CHO); 7,74 (d, $\text{H}_6$); 7,62 (dd, $\text{H}_4$); 6,94 (d, $\text{H}_3$) |
| 2 | 3161 (NH), 3254 & 3454 ($\text{NH}_2$), 1545 (C=S), 1610 (C=N) | 11,73 (s, OH); 9,29 (s, NH); 3,86 (s, $\text{NH}_2$); 7,44-8,15 (4H, Ar-H + CH=N) |
| 3a | 3111-3169 (NH), 1604, 1593 (C=N, C=C), 1477 (C=N thz), 623 (C-Br) | 10,798 (s, OH); 12,3 (s, NH); 7,855 (d, $\text{H}{13,17}$); 7,43 (dd, $\text{H}{14,16}$); 7,33 (t, $\text{H}_{15}$) |
| 3b | 3111-3180 (NH), 1618, 1585 (C=N, C=C), 1478 (C=N thz), 625 (C-Br) | 10,798 (s, OH); 7,806 (d, $\text{H}{13,17}$); 7,598 (d, $\text{H}{14,16}$) |
| 3c | 3113-3308 (NH), 1597, 1576 (C=N, C=C), 1481 (C=N thz), 1506 ($\text{NO}_2$) | 10,386 (s, OH); 12,344 (s, NH); 8,277 (d, $\text{H}{14,16}$); 8,085 (d, $\text{H}{13,17}$); 8,272 (s, $\text{H}_{10}$); 7,732 (s, $\text{H}_7$) |
| 3d | 3113-3268 (NH), 1618, 1587 (C=N, C=C), 1478 (C=N thz), 1510 ($\text{NO}_2$) | 10,798 (s, OH); 8,673 (s, $\text{H}{13}$); 8,28 (d, $\text{H}{15}$); 8,14 (d, $\text{H}{17}$); 7,71 (dd, $\text{H}{16}$) |
| 3e | 3227 (NH), 3126 ($\text{C}_{sp2}\text{-H}$), 1710 (C=O), 1583, 1478, 630 (C-Br) | 10,798 (s, OH); 8,544 (s, $\text{H}{13}$); 7,77 (d, $\text{H}{15}$); 7,44 (d, $\text{H}{18}$); 7,63 (dd, $\text{H}{17}$); 7,38 (dd, $\text{H}_{16}$) |
| 3f | 3250 (NH), 3110 ($\text{C}_{sp2}\text{-H}$), 1707 (C=O), 1579, 1478, 630 (C-Br) | 10,798 (s, OH); 8,460 (s, $\text{H}{13}$); 8,122 (d, $\text{H}{15}$); 7,739 (dd, $\text{H}{17}$); 7,407 (d, $\text{H}{18}$) |
Đóng góp học thuật
- Thiết lập quy trình tổng hợp một bước từ thiosemicarbazone (2) sang các dẫn xuất thiazole (3a-f) bằng phản ứng Hantzsch trong dung môi dioxan với xúc tác natri acetat khan, đạt hiệu suất tốt từ 64% đến 78%.
- Cung cấp dữ liệu phổ nghiệm đầy đủ, chi tiết (FTIR, $^1\text{H-NMR}$) kèm việc phân tích tách nhóm tín hiệu (Hợp phần A và Hợp phần B) làm cơ sở tham khảo cho các nghiên cứu tổng hợp dị vòng azole liên hợp khung Schiff base/hydrazone.
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
- Hạn chế: Nghiên cứu mới dừng lại ở phạm vi tổng hợp hóa học hữu cơ, xác định tính chất vật lý và làm sáng tỏ cấu trúc bằng phổ FTIR và $^1\text{H-NMR}$. Tác giả chưa tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học thực nghiệm (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, độc tế bào ung thư) cho dãy chất tổng hợp được (3a-f) mặc dù phần tổng quan đã chỉ rõ tiềm năng dược lý của khung cấu trúc này. Chưa có dữ liệu phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon ($^{13}\text{C-NMR}$).
- Hướng phát triển:
- Thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro (kháng vi khuẩn E. coli, S. aureus; kháng nấm Candida albicans, Aspergillus niger; ức chế các dòng tế bào ung thư) đối với các hợp chất (3a-f).
- Bổ sung các phương pháp phân tích cấu trúc nâng cao như phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), phổ $^{13}\text{C-NMR}$ và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để nghiên cứu cấu trúc không gian.
- Mở rộng phản ứng đóng vòng Hantzsch với các dẫn xuất $\alpha$-halocarbonyl khác nhằm tạo thêm các dẫn xuất mới trong thư viện hợp chất dị vòng thiazole.
Giá trị tham khảo
Tài liệu này hữu ích cho:
- Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên thuộc các chuyên ngành Hóa học hữu cơ, Hóa dược, Công nghệ Hóa học và Dược học.
- Tham khảo quy trình thực nghiệm chi tiết: Phản ứng brom hóa chọn lọc aldehyde thơm; phản ứng ngưng tụ tạo thiosemicarbazone; phản ứng đóng vòng Hantzsch tổng hợp dị vòng thiazole trong môi trường dioxan/AcONa.
- Tham khảo phương pháp phân tích phổ hồng ngoại và quy kết phổ $^1\text{H-NMR}$ chi tiết cho các hợp chất dị vòng thơm có cấu trúc phân nhánh phức tạp.
Câu hỏi thường gặp
1. Dị vòng thiazole có cấu tạo điện tử và tính chất thơm như thế nào theo thuyết MO?
Theo thuyết Orbital phân tử (MO), dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng 5 cạnh chứa 1 nguyên tử N và 1 nguyên tử S ở vị trí 1,3. Hệ vòng chứa 6 electron $\pi$ giải tỏa (2 electron từ liên kết C=C, 2 electron từ liên kết C=N và 1 cặp electron p tự do của nguyên tử S), thỏa mãn quy tắc Hückel ($4n+2$). Năng lượng liên hợp thơm đạt khoảng 84 kJ/mol. Cặp electron tự do trên nguyên tử N không tham gia vào hệ thơm, tạo cho thiazole tính base yếu.
2. Phản ứng tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) diễn ra theo cơ chế nào?
Phản ứng diễn ra theo cơ chế thế ái điện tử vào nhân thơm ($S_E\text{Ar}$). Brom đóng vai trò tác nhân electrophile tấn công vào vị trí số 5 (para so với nhóm -OH đang hoạt hóa vòng thơm). Phản ứng qua 2 giai đoạn: giai đoạn chậm tạo phức $\sigma$ phân cực bởi acid acetic, và giai đoạn nhanh tách ion $\text{H}^+$ bởi $\text{Br}^-$ để tái lập tính thơm, tạo sản phẩm có điểm nóng chảy $105 - 107^\circ\text{C}$ với hiệu suất 78%.
3. Tại sao trong phản ứng tạo thiosemicarbazone (2), chỉ có nhóm $\text{N}_1\text{H}_2$ tham gia tấn công ái nhân vào nhóm carbonyl?
Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng ái nhân ($A_N$). Cặp electron tự do trên nguyên tử $\text{N}_1$ tấn công vào carbon carbonyl tích điện dương. Cặp electron tự do trên các nguyên tử $\text{N}_2$ và $\text{N}_3$ không tham gia tấn công vì đã bị giải tỏa liên hợp với nhóm $>\text{C=S}$ kế bên, khiến mật độ điện tích âm giảm mạnh.
4. Điều kiện phản ứng và hệ dung môi dùng để tổng hợp và kết tinh các dẫn xuất thiazole (3a-f) là gì?
Phản ứng đóng vòng Hantzsch được thực hiện bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp thiosemicarbazone (2) ($0{,}002\text{ mol}$), dẫn xuất $\alpha$-halocarbonyl ($0{,}002\text{ mol}$) và natri acetat khan ($0{,}002\text{ mol}$) trong $30\text{ ml}$ dung môi dioxan trong 1 giờ. Sản phẩm thô được đổ vào nước đá và kết tinh lại bằng hệ dung môi DMF : nước với tỷ lệ từ 1:1 đến 7:1 tùy theo từng chất.
5. Tín hiệu phổ nào trên phổ FTIR chứng minh phản ứng đóng vòng thiazole (3a-f) đã xảy ra hoàn toàn?
Trên phổ FTIR của các hợp chất (3a-f), dải hấp thụ dao động hóa trị của nhóm $-\text{NH}_2$ ở vùng trên $3400\text{ cm}^{-1}$ (từng xuất hiện rõ ở $3254\text{ cm}^{-1}$ và $3454\text{ cm}^{-1}$ trên phổ của chất 2) đã biến mất hoàn toàn, đồng thời xuất hiện vân hấp thụ mới đặc trưng cho liên kết $\text{C=N}$ trong dị vòng thiazole ở vùng $1470 - 1481\text{ cm}^{-1}$.
Kết luận
Khóa luận đã tổng hợp thành công 8 hợp chất hữu cơ gồm tiền chất 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1), trung gian thiosemicarbazone (2) và dãy 6 dẫn xuất chứa dị vòng thiazole (3a-f) thông qua phản ứng đóng vòng Hantzsch với hiệu suất đạt từ 64% đến 78%. Tất cả các chất đều được xác định rõ các hằng số vật lý, điểm nóng chảy và hệ dung môi kết tinh phù hợp. Cấu trúc hóa học của các sản phẩm được biện giải và chứng minh tường minh thông qua phân tích dữ liệu phổ hồng ngoại FTIR và phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$. Công trình là tài liệu thực nghiệm có giá trị tham khảo cho các nghiên cứu tổng hợp và phát triển hóa dược trên hệ dị vòng thiazole.