Chương 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ DUNG DỊCH POVIDON IOD 10% 1. Nguyên liệu povidon iod Povidon iod (PVPI) là một phức hợp hữu cơ của polyvinylpyrrolidone (povidon, PVP) và iod [21], [29], [34]. PVP iod có iod tự do chiếm 10% và dạng iod phức chất theo một cân bằng.
Có sự phóng thích từ từ iod tự do từ phức chất trong quá trình sử dụng. Là bột màu nâu đỏ có tính chất kháng khuẩn của iod, tan trong nước, ít kích ứng hơn iod ở dạng dung dịch trong nước hoặc cồn do các tinh thể iod không tiếp xúc trực tiếp với da [7]. Công thức phân tử: (C6H9NO)n.xI Trọng lượng phân tử: trung bình n từ 300 đến 400. Tên IUPAC: poly [1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethylen] iod.
Tên khác: polyvinyl pyrrolidon iod, povidoniod, PVP iod,… Tỉ lệ n : m = 1 : 18. Công thức cấu tạo: [36], [40] Hình 1. Công thức cấu tạo của PVPI 4 Độ tan [21], [23], [40] - Tan: nước, ethanol, propanol, isopropyl alcol, polyethylene glycol. - Không tan: aceton, cloroform, methylen clorid, heptan, hexan.
Các đặc tính kỹ thuật của PVP I (USP) Tiêu chuẩn Mức giới hạn Hàm lượng iod 9,0 - 12,0% Iodid ≤ 6,0% pH 10% trong nước 1,5 – 5,0 Nitrogen 9,5 – 11,5% Kim loại nặng ≤ 10 ppm Mất khối lượng do làm khô ≤ 8,0% Độ tro ≤ 0,1% pH thích hợp của PVPI trong nước khoảng 3 - 6.2 cho thấy dung dịch bền ở môi trường acid, khi pH tăng lượng iod mất đi càng nhiều, khoảng pH 4 - 5 rất thích hợp cho sinh lý da và lượng iod mất đi vừa phải [21]. Ảnh hưởng của pH đến độ ổn định của PVPI 5 Nồng độ iod tự do: hình 1.3 cho thấy ở nồng độ 0,1 g/l iod thì hàm lượng iod tự do là cao nhất, khi nồng độ iod trong dung dịch tăng thì hàm lượng iod tự do giảm [21]. Liên quan giữa lượng iod tự do và nồng độ iod trong dung dịch Nồng độ của chính dung dịch cũng ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch. Nồng độ dung dịch cao ổn định hơn nồng độ thấp (xem hình 1.
Ảnh hưởng nồng độ đến độ ổn định Bao bì: Ảnh hưởng của nguyên liệu làm bao bì đến độ ổn định dung dịch povidon iod được thử nghiệm ở điều kiện 520C trong 14 ngày (xem hình 1. Ảnh hưởng của nguyên liệu làm bao bì đến độ ổn định của dung dịch povidon iod 1. Dung dịch povidon iod 10% Dung dịch PVPI có màu nâu sẫm, mùi iod, nhớt và sánh. PVPI là hoạt chất chính được hòa tan trong nước cùng với các chất tăng độ nhớt và ổn định dung dịch.
PVPI là phức hợp của povidon và iod. Povidon được làm chất mang iod. Dung dịch PVPI phóng thích iod từ từ, do đó kéo dài tác dụng diệt khuẩn, nấm, động vật đơn bào, kén, bào tử và ít kích ứng, ăn mòn da, ít độc hơn so với dung dịch iod đơn thuần vì hàm lượng iod tự do thấp [7]. PVPI được giới thiệu vào thị trường dược phẩm như là một tác nhân diệt khuẩn vào những năm 1950 và có hiệu quả tốt trên vi sinh vật gây bệnh.
Nó khác với iod ở chỗ ít kích ứng da và không đòi hỏi iodid và cồn để hòa tan. Vết bẩn PVPI có thể rửa sạch bằng nước, không gây khó chịu, không nhuộm màu cho da, tóc, vải [23], [38]. Ngày nay, PVPI được sử dụng trên toàn thế giới vì tác động diệt khuẩn mạnh và phổ rộng, gây ung thư tương đối thấp, độc tính và chi phí thấp. 7 Ngoài khử trùng da và bàn tay, sát trùng niêm mạc điều trị và ngăn ngừa nhiễm trùng vết thương, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra sự hữu ích của PVPI tẩy rửa khoang cơ thể, khớp xương và ứng dụng để sát trùng mắt, giảm đáng kể bệnh viêm nha chu [28].
Tiếp xúc ngắn hoặc dài hạn với PVPI không làm vi khuẩn đề kháng với thuốc kháng sinh. Trong vài trường hợp hiếm xảy ra, PVPI có thể gây kích ứng da hoặc phát ban giống như iododerma được xem như tác dụng phụ do những tác động oxy hóa của iod và phản ứng quá mẫn dị ứng [32]. Các dạng bào chế PVPI đã thành công như bột, thuốc viên, dung dịch, thuốc mỡ, gel và thuốc xịt [23]. Cơ chế tác dụng: khi thuốc tiếp xúc với da và màng nhày, iod mỗi lúc lại tách ra từ chất trùng hợp.
Iod tự do phản ứng với nhóm –SH hoặc –OH có thể oxy hóa được của các amino acid trong các enzyme và cấu trúc protein của vi sinh vật, do đó bất hoạt và tiêu diệt các enzyme và protein đó [24]. Chỉ định: Sát khuẩn vết thương, da, niêm mạc; lau rửa các dụng cụ y tế trước khi tiệt khuẩn. Tác dụng không mong muốn (ADR): Kích ứng da và niêm mạc, nếu dùng trên diện rộng có thể gây giảm năng tuyến giáp (có thể gây cơn nhiễm độc giáp), nhiễm acid chuyển hóa, tăng natri huyết, suy giảm chức năng thận, giảm bạch cầu trung tính (ở người bị bỏng nặng), co giật (ở người điều trị kéo dài). Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc; tránh dùng thường xuyên hoặc kéo dài ở bệnh nhân bướu giáp nhân coloid; bướu giáp lưu hành và viêm tuyến giáp Hashimoto; phụ nữ có thai và cho con bú; thủng màng nhĩ; bôi trực tiếp lên màng não; khoang bị tổn thương nặng; trẻ nhỏ dưới 2 tuổi (đặc biệt trẻ sơ sinh) [7], [16], [41].
Trong dung dịch nhà nghiên cứu chia các dạng iod như sau [21], [23] - Iod định lượng (I2): dạng iod định lượng bằng natri thiosulfat. - Iod toàn phần: bằng tổng giá trị iod định lượng và iodid. - Iod tự do: lượng iod phóng thích ra từ phức hợp định lượng bằng phương pháp chuyên biệt. Một số cân bằng xảy ra trong dung dịch PVPI (xem hình 1.HI3 I2 tự PVP.
Các dạng tồn tại của iod trong dung dịch PVPI Trong dung dịch nước, iod tồn tại ở nhiều dạng khác nhau nhưng tác động diệt khuẩn phụ thuộc vào lượng iod phân tử (xem bảng 1. Các quá trình cân bằng xảy ra trong dung dịch iod I2 I+ + I- k = 9,9 × 10-9 I2 + H2O H2OI+ + I- k = 1,2 × 10-11 I2 + H2O HOI + H+ + I- k = 3 × 10-18 HOI HO- + I- k = 3 × 10-10 HOI H+ + IO- k = 4 × 10-13 I2 + HOI I2HOI k = 2,7 × 10-7 I2 + I- I3- k = 7,14 × 10-2 3HOI 3H+ + 2I- + IO3- k = 2,5 × 10-11 9 Một số chế phẩm PVPI 10% trên thị trường: Bảng 1. Các công ty sản xuất PVPI và tuổi thọ trên nhãn Biệt dược Tên công ty Quốc gia Hạn dùng Povidine 10% Pharmadie Việt nam 2 Povidon iod 10% Southern pharma Việt nam 2 PVP iodine 10% Danapha Việt nam 2 Povidone iodine 10% Dược phẩm 3/2 Việt nam 3 Povidone iodine 10% Bidiphar Việt nam 2 Povidone iodine 10% HD pharma Việt nam 2 Betadine Muldi pharma Síp 5 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC 1.
Định nghĩa Theo WHO, độ ổn định của thuốc là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hóa lý, vi sinh, sinh dược học,…trong những giới hạn nhất định. Độ ổn định của thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Có thể phân chia các yếu tố này làm 2 nhóm [6], [12]: - Các yếu tố liên quan đến môi trường như: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm lượng oxy cùng các yếu tố bên ngoài khác tác động lên thuốc. - Các yếu tố liên quan đến thuốc.
Đó là: + Tính chất lý hóa của hoạt chất và tá dược được dùng để bào chế thuốc. + Dạng bào chế của thuốc. + Quy trình sản xuất thuốc. + Nguyên liệu cho đồ đựng, bao bì, đóng gói.
Như vậy độ ổn định của thuốc phụ thuộc chủ yếu vào đặc điểm của nguyên liệu, quy trình sản xuất và điều kiện môi trường. Việc đưa vào công 10 thức bào chế các chất làm tăng độ ổn định của thuốc chỉ được chấp nhận trong trường hợp hữu hạn và phải được chứng minh về mặt khoa học và thực tế [1]. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định Có 5 tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc: - Độ ổn định hóa học: các tính chất hóa học (thành phần định tính và định lượng) của hoạt chất có mặt trong chế phẩm nằm trong 1 giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn chất lượng. - Độ ổn định vật lý: các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc như màu sắc, trạng thái tinh thể, độ tan, điểm chảy,…không thay đổi.
Các đặc điểm của chế phẩm như màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hòa tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép của tiêu chuẩn chất lượng. - Độ ổn định vi sinh: độ vô trùng hoặc giới hạn nhiễm khuẩn của chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn. Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì hàm lượng của nó không vượt quá giới hạn cho phép. - Độ ổn định điều trị: tác dụng điều trị của chế phẩm không thay đổi.
- Độ ổn định độc tính: độc tính của chế phẩm không được tăng lên trong suốt quá trình bảo quản và lưu hành trên thị trường [1]. Phân vùng khí hậu Tuổi thọ của thuốc phụ thuộc vào vùng khí hậu mà thuốc lưu hành. Để nghiên cứu độ ổn định người ta chia thế giới ra 4 vùng khí hậu [6], [12]: - Vùng 1: khí hậu ôn hòa (Bắc Âu, Anh, Canada, Nga). - Vùng 2: khí hậu á nhiệt đới có thể có độ ẩm cao (Mỹ, Nhật Bản, các nước nam âu: Hy Lạp, Bồ Đào Nha).
- Vùng 3: khí hậu nóng khô (Iran, Irac, Sudan). - Vùng 4: khí hậu nóng ẩm (các nước Nam Mỹ, Đông Nam Á). Nhiệt độ và độ ẩm của 4 vùng khí hậu Vùng Trị số đo được ngoài trời Trị số đo được ở trong kho Nhiệt độ (0C) Độ ẩm (%) Nhiệt độ (0C) Độ ẩm (%) I 10,9 75 18,7 45 II 17,0 70 21,1 52 III 24,4 39 26,0 54 IV 26,5 77 28,4 70 WHO khuyến cáo các nhà sản xuất: - Nếu các chế phẩm được lưu hành ở vùng I nên nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bảo quản ở vùng II. - Nếu chế phẩm được lưu hành ở vùng III hoặc vùng IV nên nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện bảo quản ở vùng IV.
- Cần lưu ý là với một số chế phẩm việc nghiên cứu độ ổn định phải được tiến hành ở nhiệt độ dưới 00C hoặc ở điều kiện lạnh (20C – 80C) với một số khác đôi khi phải xem xét tác động của ánh sáng.