Đặt vấn đề Đái tháo đƣờng là một nhóm bệnh chuyển hóa, đặc trƣng bởi việc tăng gluocse máu mạn tính do sự khiếm khuyết trong việc tiết insulin, khiếm khuyết tác dụng của insulin, hoặc kết hợp cả hai. Việc tăng glucose máu mạn tính của bệnh đái tháo đƣờng gây nên tác hại lâu dài, rối loạn chức năng và suy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu. Suy giảm chức năng tế bào bêta và kháng insulin là những cơ chế chính của sinh lý bệnh đái tháo đƣờng type 2. Vai trò kháng insulin hay suy giảm chức năng tế bào bêta ở mỗi một bệnh nhân là khác nhau, tình trạng kháng insulin xuất hiện ở bệnh nhân đái tháo đƣờng type 2 trƣớc khi có biểu hiện tăng glucose máu, điều này cho thấy tình trạng kháng insulin là cơ chế đầu tiên dẫn đến đái tháo đƣờng.
Cho đến gần đây các thuốc điều trị đái tháo đƣờng đều nhằm điều chỉnh hai rối loạn này. Kháng insulin là đặc điểm nổi bật của ĐTĐ type 2, kháng insulin là tình trạng suy giảm đáp ứng sinh học đối với insulin, biểu hiện thông thƣờng bằng sự gia tăng nồng độ insulin trong máu. Đề kháng insulin dẫn đến giảm sử dụng glucose ở các mô và tăng sản xuất glucose từ gan. Hậu quả của việc tăng sản xuất glucose từ gan là tăng đƣờng huyết lúc đói, trong khi giảm sử dụng glucose ở các mô dẫn đến tăng đƣờng huyết sau ăn.
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tình trạng kháng insulin thƣờng đi trƣớc sự xuất hiện của các triệu chứng lâm sàng của bệnh ĐTĐ type 2. Khi nồng độ insulin không đủ để vƣợt qua tình trạng kháng gây tăng glucose máu mạn tính và bệnh ĐTĐ thực sự sẽ xuất hiện. Kháng insulin đƣợc xem nhƣ một trong những khiếm khuyết tiên phát đặt nền tảng cho sự xuất hiện bệnh ĐTĐ type 2. Cho đến nay, trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, các tác giả cho rằng kháng insulin có liên quan đến béo phì, tăng huyết áp và rối loạn chuyển hoá lipid.
Tuy nhiên, còn rất ít nghiên cứu về tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 1 chẩn đoán lần đầu. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài : “Nghiên cứu thực trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 chẩn đoán lần đầu ”. Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đƣờng type 2 chẩn đoán lần đầu và xác định mối liên quan giữa tình trạng kháng insulin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lầm sàng ở những bệnh nhân này. Nội dung nghiên cứu (1) Nghiên cứu đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu Tuổi và giới tính của nhóm bệnh nhân đái tháo đƣờng type 2 và nhóm đối chứng Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm cận lâm sàng: chỉ số sinh hóa máu ban đầu (2) Chỉ số kháng insulin ở đối tƣợng nghiên cứu (3) Liên quan giữa chỉ số kháng insulin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng.
- Liên quan giữa chỉ số kháng insulin với một số đặc điểm lâm sàng - Liên quan giữa chỉ số kháng insulin với một số đặc điểm cận lâm sàng 2 CHƢƠNG 1 T NG QUAN T I LIỆU 1. Dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh đái tháo đƣờng type 2 1. Dịch tễ học Hiện nay đái tháo đƣờng (ĐTĐ) là một vấn đề y tế mang tính chất toàn cầu, ảnh hƣởng đến sức khỏe của nhiều ngƣời nhất là trong độ tuổi lao động. Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ đang gia tăng nhanh chóng trên toàn thế giới kéo theo những hậu quả nghiêm trọng về sức khỏe và kinh tế đối với toàn xã hội.
Theo thống kê, trên toàn cầu có 463 triệu ngƣời ở độ tuổi 20–79 mắc bệnh tiểu đƣờng đã biết vào năm 2019, dự kiến sẽ tăng lên 700 triệu vào năm 2045. Tỷ lệ mắc bệnh trên toàn thế giới, điều chỉnh theo độ tuổi sẽ tăng từ 9,3 lên 10,9% vào năm 2045. Số lƣợng những ngƣời bị rối loạn dung nạp glucose cũng đáng báo động với tỷ lệ mắc là 7,5% vào năm 2019, dự kiến sẽ tăng lên 8,6% vào năm 2045. Tỷ lệ tƣơng đối của đái tháo đƣờng type 1 và type 2 thay đổi từ 15%/ 85% đối với dân số phƣơng Tây đến 5%/ 95% ở các nƣớc đang phát triển [73].
Theo IDF 2021, số ngƣời trƣởng thành mắc bệnh tiểu đƣờng đƣợc dự đoán vào năm 2045 sẽ tăng lên 69 triệu, tăng 13% ở Châu Âu, ở Nam Mỹ và vịnh Cribe sẽ tăng lên 24% đạt 63 triệu ngƣời, Trung và Nam Mỹ là 49 triệu ngƣời, tăng 50%; Khu vực Đông Nam là 152 triệu ngƣời, tăng 68%. Cứ 4 ngƣời trƣởng thành thì có 3 ngƣời mắc bệnh tiểu đƣờng sống ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình. Bệnh tiểu đƣờng là nguyên nhân gây ra 6,7 triệu ca tử vong vào năm 2021 - cứ 5 giây lại có một ca tử vong. Bệnh tiểu đƣờng gây ra ít nhất 966 tỷ USD chi phí y tế – tăng 316% so với cùng kỳ năm ngoái trong 15 năm qua.
541 triệu ngƣời trƣởng thành bị rối loạn dung nạp glucose, khiến họ có nguy cơ cao mắc bệnh tiểu đƣờng loại 2 [30]. Việt Nam là quốc gia đang phát triển, những phát triển nhanh chóng về kinh tế xã hội và thu nhập đã tác động đến những thay đổi về lối sống theo chiều hƣớng không có lợi cho sức khỏe. Tại Việt Nam, số liệu từ Hội Nội tiết và ĐTĐ cho biết, hiện có tới 3,53 triệu ngƣời đang “chung sống” với căn bệnh ĐTĐ, và mỗi ngày có ít nhất 80 trƣờng hợp tử vong vì các biến chứng liên quan. Dự báo, số ngƣời bắc 3 bệnh có thể tăng lên 6,3 triệu vào năm 2045.
Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ có khác nhau theo vùng: Hà Nội: 1,1%, Huế: 0,96%, Thành phố Hồ Chí Minh 2,52%. Điều đáng lo ngại hơn là bệnh xuất hiện ở lứa tuổi trẻ ngày càng nhiều. Tỷ lệ thừa cân, béo phì đang tăng nhanh ở lứa tuổi thiếu niên và là mối lo ngại cho bệnh ĐTĐ type 2. Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường type 2 Suy giảm chức năng tế bào bêta (CNTB β) và kháng insulin (KI) là những cơ chế chính của sinh lý bệnh ĐTĐ type 2.
Hiện nay ghi nhận có ít nhất 8 yếu tố gây tăng glucose máu [40]. Ngoài KI, rối loạn CNTB β, rối loạn tiết glucagon và rối loạn tiết incretin còn có các cơ chế: tăng tái hấp thu glucose ở thận, tăng phân giải lipid, giảm hấp thu glucose ở cơ và rối loạn dẫn truyền thần kinh [36] trong 8 cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ type 2. + Tăng sản xuất glucose tại gan: glucose sản xuất chủ yếu tại gan, một lƣợng nhỏ ở thận. Ngƣời không bị ĐTĐ sau một đêm gan sản xuất 2mg/kg/phút glucose, đối với bệnh ĐTĐ type 2 gan sản xuất trung bình 2,5 mg/kg/phút, bệnh nhân nặng 80 kg tăng 25-30 gram glucose vào hệ tuần hoàn mỗi đêm.
Tình trạng thừa glucose do gan trong khi mức insulin huyết tƣơng lúc đói tăng 2,5-3 lần cho thấy có tình trạng KI tại gan [36]. + Giảm hấp thu glucose ở cơ: KI ở cơ chiếm 85 - 90% sự suy giảm glucose tổng lƣợng glucose trong cơ thể. Ghi nhận trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 có KI, suy giảm vận chuyển glucose và phosphoryl hóa, tổng hợp glycogen giảm, giảm quá trình oxy hóa. Tuy nhiên khiếm khuyết hệ thống truyền tín hiệu insulin đóng vai trò quan trọng trong đề kháng insulin ở cơ [36].
+ Tăng phân giải lipid: tế bào mỡ đóng vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh ĐTĐ type 2 cùng cơ, gan, tế bào bêta làm nặng thêm bệnh ĐTĐ [36]. + Tăng tái hấp thu glucose ở thận: thận nặng 162 gram, bình thƣờng ngƣỡng tái hấp thu ở thận 180 lít mỗi ngày. Glucose sẽ đƣợc tái hấp thu 90% bởi sodium- 4 glucose co-transporter-2 và 10% còn lại đƣợc hấp thu bởi sodium-glucose co- transporter-1 ở ống lƣợn gần [36], nếu glucose cao trên ngƣỡng 180 lít mỗi ngày sẽ bộc lộ sodium-glucose co-transporter-2 để tăng tái hấp thu lƣợng glucose. Nếu glucose ngƣỡng 240-250 lít mỗi ngày sẽ xuất hiện glucose trong nƣớc tiểu đồng thời glucose máu cao.
- Rối loạn chức năng dẫn truyền thần kinh: có thể yếu tố quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh ĐTĐ type 2 là não cùng 7 cơ chế bệnh sinh khác [36]. Cơ chế bệnh sinh đái tháo đƣờng type 2 Nguồn: Eugenio C. Tổng quan về kháng insulin 1. Sinh lý chức năng tế bào bêta và nguồn gốc, bản chất hóa học insulin Tuyến tụy gồm 2 phần có chức năng khác nhau: tuyến tụy ngoại tiết là cơ quan tiêu hóa chính của cơ thể, tụy nội tiết là nơi tiết ra insulin, glucagon, somatostatin và pancreatic polypeptid.
Gen quy định sự tổng hợp insulin ngƣời nằm trên nhánh nhiễm sắc thể 11. Phân tử preproinsulin là một peptide trọng lƣợng phân tử 11.500 dalton đƣợc thành thục hóa phân cắt thành proinsulin tại lƣới nội 5 bào preproinsulin đƣợc phân cắt thành proinsulin. Proinsulin đƣợc vận chuyển đến thể Golgi, chúng đƣợc bọc lại để tạo thành các hạt tiết có vỏ clathrin. Sự chín muồi của các hạt tiết có liên quan với sự mất vỏ clathrin và chuyển đổi phân tử proinsulin thành insulin và một peptid liên kết nhỏ hơn, hay còn gọi là C-peptid.
Insulin gồm 51 acid amin, hai chuổi liên kết bằng cầu nối disulfid. Proinsulin tách thành insulin và C-peptid ở lƣới Golgi, khoảng 1/6 sản phẩm đƣợc bài tiết dƣới dạng proinsulin và không có hoạt tính sinh học. C-peptid là đoạn gốc gồm 31 amino acid đƣợc tạo thành trong quá trình phân cắt insulin từ proinsulin, không có hoạt tính sinh học. Nó đƣợc giải phóng ra từ tế bào một lƣợng tƣơng đƣơng với insulin và không đƣợc giáng hóa tại gan, chủ yếu giáng hóa ở thận.
Ở trạng thái bình thƣờng sau một đêm nhịn đói, nồng độ trung bình C-peptid có thể cao đến 1. Khối lƣợng phân tử insulin ngƣời 5808 Dalton, có thời gian bán hủy 3-5 phút [5]. Tuyến tụy ở ngƣời bài tiết khoảng 30 đơn vị insulin/ngày ở một ngƣời trƣởng thành bình thƣờng. Nồng độ insulin cơ bản trong máu ở ngƣời khi đói trung bình 10U/ml (0,4 ng/ml hoặc 610 pmol/l).
Ở nhóm chứng khỏe mạnh, nồng độ insulin hiếm khi vƣợt quá 100U/ml (61pmol/l) sau bữa ăn chuẩn. Nồng độ insulin ngoại vi tăng sau ăn 8-10 phút đạt đỉnh 30 - 45 phút, kéo theo giảm glucose sau ăn và trở về giá trị bình thƣờng sau 90 -120 phút [5]. Sự bài tiết insulin cơ bản: khi không có kích thích ngoại sinh, lƣợng insulin đƣợc bài tiết ở tình trạng đói. Ngƣời ta biết rằng, nồng độ glucose huyết tƣơng 80- 100mg/dl (4,4 -5,6 mmol/l) không kích thích giải phóng insulin.