CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Định nghĩa ĐUTX là bệnh ung thư tương bào, thuộc tủy xương với sự có mặt của tổn thương xương, tăng tương bào non, xuất hiện protein đơn dòng trong huyết tương và trong nước tiểu, đau xương, tăng canxi máu và thiếu máu [18]. Khung lý thuyết nghiên cứu bệnh đa u tủy xương cần bao gồm sự kết hợp giữa các yếu tố sinh học cơ bản (tế bào plasma, đột biến gen), cơ chế gây bệnh (phá hủy xương, ảnh hưởng đến hệ miễn dịch), các phương pháp điều trị, và các yếu tố tiên lượng để có thể đưa ra hướng nghiên cứu hiệu quả nhằm điều trị và cải thiện chất lượng sống cho người bệnh ĐUTX. Dịch tễ học Theo Hiệp hội ung thư quốc gia Mỹ (NCI), tỷ lệ ĐUTX chiếm 1-2% số bệnh ung thư và khoảng 17% ung thư hệ tạo máu, tỷ lệ mắc bệnh hàng năm 4-5/100.110 ca mới mắc và hiện có khoảng 100.000 người bệnh đang điều trị, có khoảng 12.960 người chết (6.970 nữ) vì bệnh ĐUTX trong năm 2019 [56].
Bệnh có thể gặp ở mọi chủng tộc, tỷ người da đen cao gấp 2-3 so với da trắng [28], [55]. Tỷ lệ nam/nữ là 1,44:1 [56]. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người già, bệnh tăng dần theo tuổi, độ tuổi mắc bệnh trung bình ở nam là 69 và nữ là 71, < 5% dưới 40 tuổi [26]. Người bệnh chẩn đoán không điều trị thì thời gian sống thêm là 6 tháng [33].
Tỷ lệ sống sau 5 năm là 50% trong đó nhóm nguy cơ chuẩn là 72% và nhóm nguy cơ cao là gần 50% [56]. Kết quả công bố tại một số quốc gia cho thấy: Tỷ lệ mắc là 0,6/100.000 tại Trung Quốc [54]. Tại Nhật Bản giai đoạn 1975 - 2010 tỷ lệ mắc đã tăng từ 0,92 lên 5,2/100.000 nam và từ 0,81 lên 4,8/100. Ở Đài Loan là 1,74/100.
Ở các nước Liên minh châu Âu năm 2012 tỷ lệ này trung bình là 5,5/ 100. Ở Việt Nam tỷ lệ người bệnh được chẩn đoán ĐUTX này càng gia tăng. Năm 1991- 1996 có 44 người bệnh được chẩn đoán tại Viện HHTM Trung Ương - Bệnh viện Bạch Mai [12]. Từ năm 2016 - 2022, mỗi năm tại Trung tâm Huyêt học và truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai có hơn 100 người bệnh ĐUTX mới được chẩn đoán ĐUTX [15].
Bệnh nguyên, bệnh sinh 1. Bệnh nguyên Những hiểu biết về bệnh nguyên của bệnh ĐUTX cho đến nay còn chưa hoàn toàn sáng tỏ, người ta nói đến nhiều yếu tố nhưng chưa có bằng chứng xác đáng [20], [48]. Nhiều nghiên cứu cho thấy có yếu tố chủng tộc hay gia đình làm gia tăng tỷ lệ người bệnh mắc ĐUTX, tỷ lệ này cao nhất ở nhóm người da đen (cả ở Mỹ và Châu Phi) [42]. Ngoài ra có nhiều yếu tố khác được đưa ra như nguyên nhân biến đổi di truyền (biến đổi gen, mức độ phân tử), tiếp xúc với môi trường độc hại, bệnh bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình (MGUS), nhiễm phóng xạ, viêm nhiễm mãn tính cũng làm tăng nguy cơ bị bệnh [47].
Khoảng 19-25% những người bệnh MGUS tiến triển thành bệnh ĐUTX trong 2-9 năm [46]. Bệnh sinh Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành và cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (các Ig) [8]. Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể để bảo vệ cơ thể.
Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặc hiệu. Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit. Trong đó có hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ. Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.
Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD. Mỗi loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loại globulin là chuỗi nhẹ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa). Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B được kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này sẽ chết theo chương trình.
Tế bào ung thư (dòng plasmo) trong bệnh ĐUTX là tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm kéo dài đời sống của tế bào ung thư. Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thống các Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã kích khích tế bào plasmo tăng sinh và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủy xương và gây nên những biến chứng của bệnh. 4 ĐUTX là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một khối lượng lớn tế bào tương bào. Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễn dịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗi nhẹ.
Do đó người ta chia ra là ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ [9]. Loãng xương lan tỏa hoặc tổn thương tiêu xương lẻ tẻ thường xuất hiện, với các vị trí phổ biến nhất là xương chậu, cột sống, xương sườn, xương đùi, xương cánh tay và hộp sọ. Các tổn thương do các u tương bao phì đại thay thế xương hoặc do các cytokine được các tương bào ác tính tiết ra kích hoạt các nguyên bào xương và ức chế các nguyên bào xương, dẫn đến mất xương. Các tổn thương tiêu xương thường là nhiều; đôi khi, chúng là những khối lớn trong tủy.
Tăng mất xương cũng có thể dẫn đến tăng canxi huyết. Các u tương bào đơn độc bất thường nhưng có thể xuất hiện ở bất kỳ mô nào, đặc biệt ở đường hô hấp trên. Ở nhiều người bệnh, có suy thận khi chẩn đoán hoặc phát triển trong suốt quá trình rối loạn. Suy thận có nhiều nguyên nhân, thông thường nó xuất phát từ sự lắng đọng của các chuỗi nhẹ trong các ống lượn xa hoặc tăng canxi huyết.
Người bệnh thường bị thiếu máu thường do bệnh thận hoặc tế bào ung thư ức chế quá trình tạo hồng cầu nhưng cũng có thể do các nguyên nhân không liên quan khác, bao gồm thiếu sắt hoặc thiếu vitamin B12. Do thiếu các kháng thể bình thường và các rối loạn miễn dịch khác, một số người bệnh đã tăng nhạy cảm với nhiễm khuẩn. Nhiễm vi rút, đặc biệt là nhiễm herpes zoster, xảy ra do các phương thức điều trị như là thuốc ức chế proteasome (ví dụ: bortezomib, ixazomib, carfilzomib) và các kháng thể đơn dòng (ví dụ: daratumumab, elotuzumab, isatuximab). Thoái hóa tinh bột xảy ra ở 10% người bệnh đa u tủy xương, thường gặp ở người bệnh thể lambda -type M-protein.
Sinh bệnh học đa u tuỷ xương Nguồn: Williams Hematology (2010) [51] 1. Hậu quả của bệnh lý Những biểu hiện hậu quả lâm sàng của bệnh ĐUTX bao gồm: Đau xương, gãy xương, thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, tăng canxi máu, tăng độ nhớt huyết tương và giảm chức năng thận. Ngoài ra còn có các dấu hiệu hiếm gặp khác như gan to (5%), lách to (4%), hạch to (1%) sốt (0,7%), suy nhược, mệt mỏi. Những triệu chứng cận lâm sàng: Thay đổi chỉ số về máu ngoại vi, tủy xương, những chỉ số sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu, miễn dịch, chẩn đoán hình ảnh.
Đặc điểm lâm sàng 1. Đau xương Đau xương là triệu chứng phổ biến trong bệnh ĐUTX, tỷ lệ gặp lên tới 93%, có thể gặp một hay nhiều vị trí xương khác nhau, có thể gặp trường hợp gãy xương, đặc biệt ở những xương dài (sườn. Chèn ép tủy xương Triệu chứng của chèn ép tủy bao gồm đau cột sống thắt lưng, tê bì, giảm hay mất cảm giác. Xuất huyết Hiếm khi xảy ra, nguyên nhân là do giảm tiểu cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu, đồng thời sự gia tăng của các protein đơn dòng làm cho rối loạn hệ thống đông cầm máu, rối loạn chức năng tiểu cầu dẫn đến hiện tượng xuất huyết [9], [18].
Nhiễm trùng 6 Nguyên nhân là do giảm bạch cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất bạch cầu, giảm khả năng đề kháng lại các yếu tố nhiễm trùng, nhiễm trùng hay gặp là nhiễm trùng đường hô hấp và nhiễm zona [18], [9]. Ở người bệnh ĐUTX, các tế bào ung thư tiết ra một lượng lớn Ig không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để bảo vệ cơ thể, ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, hậu quả là giảm các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng [9], [12], [18]. Thiếu máu Nguyên nhân là do giảm sinh dòng hồng cầu, hậu quả của việc xâm lấn các tế bào plasmo trong tủy xương dẫn đến giảm sản xuất hồng cầu.
Thiếu máu đôi khi có thể trầm trọng ở người bệnh ĐUTX. Thiếu máu gặp trong khoảng 73% người bệnh khi chẩn đoán và khoảng 91% người bệnh trong suốt quá trình điều trị [9], [12]. Thiếu máu thứ phát do suy thận, giảm tổng hợp Erythropoietin, tăng sinh ác tính tế bào plasmo ức chế quá trình tạo máu [9], [12], [18]. Tăng Canxi máu Lẫn lộn, buồn nôn, ngủ gà, khát nước.
là những dấu hiệu hay gặp của tăng calci máu [18], [12]. Trong những bệnh lý ung thư tạng đặc, tăng canxi máu là dấu hiệu rất xấu (thường liên quan đến di căn xương), nhưng trong bệnh ĐUTX, tăng canxi không phải yếu tố dự đoán khả năng sống thêm [12], [18] Tăng canxi là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương, sự hoạt động quá mạnh mẽ của hệ thống hủy cốt bào dẫn đến ly giải một lượng lớn canxi từ tổ chức tủy xương, dẫn đến tăng canxi máu ngoại vi. Tăng độ nhớt huyết tương Gặp 20 - 40% người bệnh ĐUTX, do sự sản xuất protein đơn dòng bất thường trong tủy xương được tích lũy trong huyết tương. Những người bệnh có tăng độ nhớt huyết tương có tỷ lệ gặp các triệu chứng lâm sàng: sốt, đau đầu, ngủ gà, thiếu máu cục bộ cơ tim.
cao gấp 4 lần nhóm chứng thông thường [9], [11]. Dấu hiệu thần kinh ngoại vi 7 Hội chứng đường hầm cổ tay (Carpal tunnel syndrome) là triệu chứng hay gặp của bệnh ĐUTX, viêm màng não hay các dấu hiệu thần kinh ngoại vi khác cũng có thể gặp [9], [18]. Đặc điểm cận lâm sàng 1.