ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy xương (ĐUTX) là bệnh lý huyết học ác tính phổ biến thứ hai ở người lớn, do sự tăng sinh của dòng plasmo ác tính, tạo ra protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu. Bệnh rất phức tạp về mặt di truyền, không đồng nhất và có tỷ lệ tử vong cao. Ở Hoa Kỳ, trung bình hàng năm có trên 32.000 ca mắc mới trong đó có khoảng 123.000 trường hợp tử vong [33]. Bệnh có nhiều biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu và thường dễ bị nhiễm trùng [2], [5].
Trên thực tế, bệnh có thể được phát hiện khi đang điều trị tại các khoa thận - tiết niệu, hô hấp, thần kinh, tim mạch, xương khớp, da liễu chứ không phải chuyên khoa về huyết học. Điều đó cho thấy bệnh lý này rất phức tạp và có nhiều biến chứng trên các cơ quan, bộ phận khác nhau. Việc nhận biết các dấu hiệu nghi ngờ để phát hiện sớm bệnh lý này có ý nghĩa quan trọng trong việc chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân (BN), giúp họ kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống. Sự kết hợp melphalan và prednison (phác đồ MP) đường uống đã được sử dụng như một liệu pháp tiêu chuẩn cho bệnh nhân ĐUTX cao tuổi từ những năm 1960 [29].
Thập niên 90, hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc tạo máu đã mang lại đáp ứng sâu và lâu bền hơn cho bệnh nhân [26], [28]. Ngày nay, với sự ra đời của các tác nhân mới (thuốc điều hòa miễn dịch như thalidomid, lenalidomid …, thuốc ức chế proteasome như bortezomib, carfilzomib, ixazomib hay các kháng thể đơn dòng: daratumumab, elotuzumab) đã làm thay đổi một số chỉ định về điều trị bệnh ĐUTX, những thuốc mới chứng minh hiệu quả rõ rệt về tỷ lệ lui bệnh cũng như khả năng tái phát, giúp bệnh nhân cải thiện đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ (OS: overall survival) và thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS: Progression Free Survival) [15], [27], [28]. ĐUTX thường gặp ở người trung niên và người cao tuổi, tỷ lệ mắc bệnh thấp ở những người dưới 40 tuổi. Đây là nhóm tuổi có nhiều yếu tố nguy cơ làm gia tăng gánh nặng bệnh tật như thể trạng yếu, bệnh đồng mắc, suy giảm miễn dịch.
Vì vậy, 1 việc cân bằng giữa hiệu quả điều trị với điều trị hỗ trợ, dự phòng và xử trí các độc tính trên bệnh nhân trở thành yêu cầu cấp thiết nhưng cũng là thách thức lớn trong thực hành lâm sàng. Viện huyết học - Truyền máu Trung ương là bệnh viện Trung ương đầu ngành chuyên điều trị bệnh lý về huyết học trong đó có ĐUTX. Nhận thấy tầm quan trọng của việc theo dõi tình hình sử dụng thuốc ở nhóm bệnh nhân này, chúng tôi thực hiện đề tài: « Phân tích tình hình sử dụng thuốc và biến cố bất lợi trên bệnh nhân đa u tủy xương tại Viện huyết học - Truyền máu Trung ương » với 2 mục tiêu sau: 1. Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị trên bệnh nhân đa u tủy xương tại Viện huyết học - Truyền máu Trung ương.
Phân tích biến cố bất lợi và một số thuốc điều trị dự phòng trên bệnh nhân đa u tủy xương tại Viện huyết học - Truyền máu Trung ương. Tổng quan về bệnh đa u tủy xương 1. Dịch tễ học ĐUTX là bệnh ung thư hiếm gặp, chiếm khoảng 1% các bệnh ung thư nói chung và khoảng 10% các bệnh lý huyết học ác tính [17], [20]. Ở Hoa kỳ, ĐUTX chiếm khoảng 1,8% tổng số ca ung thư và 18% tổng số bệnh lý huyết học ác tính [75].
Theo dữ liệu GLOBOCAN của Tổ chức y tế thế giới năm 2020, trên thế giới có tổng số 19.789 ca ung thư mắc mới và 9.133 trường hợp tử vong vì ung thư. Trong đó, số lượng ca mắc mới đối với ĐUTX là 176.404 chiếm 0,91% và số lượng tử vong vì ĐUTX là 117. Cũng theo dữ liệu từ GLOBOCAN năm 2020, tại Việt Nam tổng số ca ung thư mắc mới là 182.690 trường hợp tử vong vì ung thư. Trong đó, số lượng ca mắc mới đối với ĐUTX là 550 chiếm 0,30%, xếp thứ 26 trong tổng số các bệnh ung thư có tỷ lệ mắc mới cao nhất [67].
Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh 1. Yếu tố nguy cơ Căn nguyên của ĐUTX vẫn chưa thực sự được hiểu rõ. Một số các yếu tố nguy cơ được đưa ra với mức độ bằng chứng khác nhau bao gồm: Yếu tố chủng tộc: Tỷ lệ mắc tăng gamma đơn dòng không xác định (MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) và ĐUTX có nguy cơ cao gấp 2-3 lần ở người da đen so với người da trắng [18], [24], [33]. Yếu tố di truyền: Có khoảng trên 50% số bệnh nhân ĐUTX mang các tế bào có bộ nhiễm sắc thể (NST) bất thường.
Nhờ kỹ thuật FISH người ta phát hiện được 2 dạng bất thường hay gặp: - Thể thêm bội (trên 46 NST): Trisomies NST số 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 và 21. Những bất thường này thậm chí còn tồn tại ngay khi bệnh nhân được điều trị lui bệnh hoàn toàn [74]. - Bất thường liên quan đến chuyển đoạn gen IgH (immunoglobulin heavy chain - gen mã hóa chuỗi nặng globulin miễn dịch) định vị tại vị trí 14q23. Các chuyển 3 đoạn thường gặp và có tính đặc trưng cho ĐUTX là: t(11;14) (q13;q32), t(4;14) (q16;q32), t(6;14) (q21;q32), t(14;16) (q32;q23), t(14;20) (q32; q11).
Có tới 60 - 70% bệnh nhân ĐUTX có chuyển đoạn NST liên quan đến 14q32 (bất thường liên quan tới gen IgH) [33], [74]. - Ngoài ra còn tìm thấy bất thường mất đoạn cánh dài NST số 13 và thiểu bội NST, mất đoạn cánh ngắn NST số 17 tại 17p13.1 tương ứng với vị trí gen ức chế u P53 [74]. Việc phát hiện ra các bất thường NST trên đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng cũng như điều trị bệnh [2], [26], [18], [74]. Tuổi: Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi.
Tuổi trung bình của BN ĐUTX tại thời điểm chẩn đoán là 65 - 74 tuổi [18], [33]. Đi kèm với một số yếu tố trên, những yếu tố nguy cơ khác dẫn đến sự phát sinh bệnh là: Một số ngành nghề sản xuất (vận hành máy móc, dệt may, in ấn, thực phẩm, thợ làm tóc…, tiếp xúc với dicloromethan, thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu), bệnh lý tiền căn: MGUS, đa u tuỷ xương tiềm tàng (SMM: Smoldering multiple myeloma) hoặc plasmacytoma đơn độc, bệnh tự miễn, bệnh tuyến giáp hoặc rối loạn viêm (như nhiễm HIV, virus viêm gan C, herpes). Tỷ lệ bệnh nhân ĐUTX mắc mới bị béo phì và bệnh đái tháo đường tuýp 2 tương ứng khoảng 32% và 20%. Ngoài ra, bức xạ ion vẫn là nguy cơ gây bệnh ung thư nói chung [18], [74].
Cơ chế bệnh sinh Trong ĐUTX các tế bào bệnh lý là các tế bào dòng plasmo ác tính, đây là những tế bào không được biệt hóa hoàn chỉnh, trên bề mặt có chứa những thụ thể (receptor) khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm kéo dài đời sống của tế bào ung thư. Ngoài ra còn có sự tham gia của các yếu tố khác như: Vi môi trường tủy xương, hệ thống các cytokin và chemokin, các yếu tố tăng trưởng, đã kích thích các tế bào plasmo tăng sinh và giảm chết theo chương trình. Sự tăng sinh ác tính tương bào trong tủy xương gây lấn át các dòng tế bào máu bình thường, phá hủy tổ chức tủy xương, tổn thương xương, đồng thời các tương bào này cũng tiết ra các protein bệnh lý lưu hành trong máu gây tổn thương nhiều cơ quan 4 trong cơ thể (thận, phổi,. Các tương bào ác tính có thể tiết ra các globulin miễn dịch đầy đủ, hoặc có thể tăng tiết một loại chuỗi nhẹ, gọi là bệnh chuỗi nhẹ.
Vì vậy người ta chia ra các thể bệnh trong ĐUTX là: ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ [74]. Đau xương Tổn thương xương Tăng calci máu Giải phóng cytokin Thiếu máu Xâm lấn tủy xương U tương bào (myeloma) Protein đơn dòng Suy giảm miễn dịch Suy thận Tăng độ amyloid Lắng đọng các Nhiễm trùng nhớt máu Ig đơn dòng Hình 1. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh [74] 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán Năm 2014, Hiệp hội nghiên cứu ĐUTX quốc tế (IMWG - International Myeloma Working Group) đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐUTX cần thỏa mãn cả hai tiêu chuẩn sau [2], [5], [26], [20]: Tế bào dòng plasmo trong tuỷ xương ≥ 10% hoặc sinh thiết chứng minh có u tế bào dòng plasmo, và Có 1 hay nhiều biểu hiện của đa u tuỷ xương: Có bằng chứng tổn thương cơ quan là hậu quả do rối loạn tăng sinh tế bào dòng plasmo (CRAB) : 5 [C] - Tăng calci máu: Calci huyết thanh cao hơn giới hạn cao của bình thường > 0,25 mmol/l (>1 mg/dl) hoặc 2,75 mmol/l.
[R] - Suy thận: Creatinine huyết thanh > 1,73 mmol/l (hoặc > 2 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin ước tính < 40 ml/phút. [A] - Thiếu máu: Bình sắc, hồng cầu bình thường với hemoglobin < 2 g/dl dưới mức giới hạn bình thường hoặc hemoglobin < 10 g/dl. [B] - Tổn thương xương: Loãng xương, tiêu xương nặng hoặc gãy xương bệnh lý. Năm 2015, IMWG bổ sung thêm một số tiêu chuẩn chẩn đoán ĐUTX, những tiêu chuẩn này có giá trị tương đương với các tiêu chuẩn CRAB [41]: Tỷ lệ tương bào trong tủy xương ≥ 60%.
Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do ≥ 100 mg/l. Có > 1 tổn thương xương trên MRI với kích thước ≥ 5 mm. Phân loại đa u tủy xương 1. Phân chia theo giai đoạn Theo hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế ISS (The International Staging System) và R-ISS (bản sửa đổi) Bảng 1.
Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế ISS [2] Giai đoạn Tiêu chuẩn I 2microgolobulin < 3.5 g/dl II 2microgolobulin < 3.5 mg/l và albumin < 3.5 g/dl, hoặc : 2microgolobulin 3.5 mg/l và nồng độ albumin bất kỳ III 2microgolobulin > 5. Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế R- ISS [19], [33] Giai đoạn Tiêu chuẩn I 2microgolobulin < 3.5 g/dl và Di truyền tế bào không thuộc nhóm nguy cơ cao LDH bình thường 6 II Không phải I và III III 2microgolobulin > 5.5 mg/l và Di truyền tế bào thuộc nhóm nguy cơ cao [t(4,14), t(14,16) hoặc del(17p)] hoặc LDH cao 1. Phân nhóm nguy cơ theo di truyền tế bào Phân nhóm theo tổn thương di truyền tế bào giúp định hướng điều trị và dự đoán tiên lượng của bệnh nhân.