MỞ ĐẦU Đa u tủy xương (ĐUTX) là bệnh ung thư huyết học phổ biến thứ hai trên toàn thế giới với độ tuổi chẩn đoán trung bình 65–70 tuổi 1. Từ một căn bệnh không thể điều trị được, hiện nay với sự phát triển của các phương pháp điều trị mới, tuổi thọ của người mắc bệnh ĐUTX đã tăng lên đáng kể 2. ĐUTX được đặc trưng bởi sự tăng sinh vô tính của các tế bào huyết tương tạo ra globulin miễn dịch đơn dòng 3. Sự tăng sinh của các tế bào này trong tủy xương gây ra tổn thương xương, một dấu hiệu đặc trưng của bệnh ĐUTX, có tới 95% bệnh nhân phát triển tổn thương xương do tiêu xương trong suốt giai đoạn bệnh 4.
ĐUTX còn được đặc trưng bởi thiếu máu, rối loạn chức năng thận và miễn dịch. Những biến chứng này có thể làm giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống và tuổi thọ của bệnh nhân ĐUTX 5. Theo báo cáo của tổ chức Nghiên cứu ung thư quốc tế GLOBOCAN, năm 2020 có 176.404 trường hợp mới mắc ĐUTX chiếm 0,91% bệnh lý ung thư nói chung và có 117.077 trường hợp tử vong trên toàn thế giới 6. Riêng tại Việt Nam, cũng trong năm 2020, có 550 bệnh nhân mới mắc ĐUTX và 471 trường hợp tử vong 7.
Mặc dù ĐUTX chỉ chiếm một tỷ lệ tương đối nhỏ trong tất cả các loại ung thư, nhưng chi phí liên quan đến việc quản lý bệnh khá cao 8. Sự ra đời của các liệu pháp miễn dịch đã tạo ra các lựa chọn mới quan trọng trong điều trị ung thư nói chung và góp phần vào sự phát triển của các phương pháp điều trị bệnh lý ĐUTX nói riêng. Đi kèm với hiệu quả, chi phí điều trị của các liệu pháp mới thường có giá thành cao. Tháng 11 năm 2015, Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (U.
Food and Drug Administration - FDA) đã cấp phép lưu hành đối với hoạt chất daratumumab cho điều trị đa u tuỷ xương 9. Tại Việt Nam, daratumumab được cấp giấy phép và đưa vào sử dụng từ năm 2019 10. Daratumumab giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống không bệnh tiến triển của bệnh nhân ĐUTX trên cả 2 nhóm đối tượng có nguy cơ cao và nguy cơ chuẩn về mặt di truyền tế bào (cytogenetic) 11. Hiệu quả của daratumumab trên lâm sàng đã được minh chứng qua nhiều nghiên cứu lâm sàng trên thế giới 12.
Tuy nhiên chi phí cho một liệu trình điều trị daratumumab rất cao so với. 2 thu nhập bình quân của người dân Việt Nam dẫn đến hạn chế trong việc chỉ định điều trị daratumumab trên lâm sàng. Nhiều nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả của daratumumab đã được thực hiện tại một số quốc gia như Mỹ, Trung Quốc 13, 14, 15 nhưng ở Việt Nam cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào tương tự. Chính vì vậy, đề tài “Phân tích chi phí – hiệu quả daratumumab so với các phác đồ chuẩn trong điều trị đa u tuỷ xương theo quan điểm cơ quan chi trả bảo hiểm y tế Việt Nam” được thực hiện nhằm tạo cơ sở lựa chọn phác đồ điều trị tối ưu nhất cho người bệnh và từ đó có thể đề xuất các chính sách y tế để giảm gánh nặng kinh tế cho người bệnh, xã hội và cho ngân sách y tế.
Đề tài được tiến hành với các mục tiêu như sau: Mục tiêu tổng quát: Phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với các phác đồ bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương theo quan điểm cơ quan chi trả bảo hiểm y tế Việt Nam. Mục tiêu cụ thể: 1. Xây dựng mô hình phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với các phác đồ bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương. Phân tích các thông số của mô hình xây dựng.
Phân tích chi phí – hiệu quả của daratumumab so với các phác đồ bortezomib/dexamethasone trong điều trị đa u tuỷ xương và độ không chắc chắn của mô hình xây dựng. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về bệnh đa u tuỷ xương 1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh Theo thống kê của Tổ chức Nghiên cứu ung thư quốc tế GLOBOCAN năm 2020 ước tính có khoảng 19,3 triệu ca ung thư mới mắc và 10 triệu ca tử vong do ung thư.404 bệnh nhân mới mắc (0,91%) và 117.077 trường hợp tử vong do ĐUTX (1,2%) 6.
Tại Việt Nam, cũng trong năm 2020 có 550 bệnh nhân mới mắc ĐUTX và số bệnh nhân tử vong do căn bệnh này là 471 bệnh nhân 7. Bệnh có thể gặp ở mọi chủng tộc, tỷ lệ người da đen cao gấp 2-3 lần so với người da trắng, nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn với tỷ lệ nam/nữ 1,44:1 2, 16, 17. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người cao tuổi với độ tuổi trung bình ở nam giới là 69 tuổi và nữ giới là 71 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh dưới 40 tuổi nhỏ hơn 5 % 16. Người bệnh với chẩn đoán ĐUTX không được điều trị có thời gian sống thêm khoảng 6 tháng 19.
Sinh bệnh học của đa u tuỷ xương Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân lên của tế bào ác tính có nguồn gốc tủy xương. Hiện nay giả thuyết được ủng hộ nhiều nhất là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng gammaglobumin đơn dòng không điển hình (Monoclonal gammopathy of undetermined significance - MGUS) 20. Bệnh ĐUTX tiến triển qua 2 quá trình tuần tự bắt đầu với khởi phát MGUS và sự tiến triển từ MGUS sang ĐUTX. Các tế bào tương bào phát triển bất thường dẫn đến MGUS, trong quá trình diễn tiến của bệnh có phát sinh các bất thường di truyền mới đi kèm với thay đổi môi trường tủy xương ở cấp độ vi mô, điều này dẫn đến tình trạng MGUS tiến triển thành ĐUTX 21.
Chi tiết về mặt bệnh học của quá trình hình thành ĐUTX được trình bày qua hình 1. Nguy cơ phát triển của bệnh ĐUTX tăng lên cùng với khối lượng cơ thể 22. Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh, liều xạ càng cao và thời gian tiếp. 4 xúc càng lâu làm tăng tần số mắc bệnh 23, các yếu tố như rượu và thuốc lá có mối liên hệ không chặt chẽ tới bệnh ĐUTX.
Bệnh học của ĐUTX được mô tả bởi hai quá trình tuần tự 1. Tổn thương cơ quan đích do đa u tuỷ xương Tổn thương xương Tổn thương xương là đặc trưng của bệnh do sự mất cân bằng hoạt động giữa các tế bào tạo xương và tế bào tiêu xương, các tế bào tương bào ác tính ức chế sản xuất các cytokine và giảm sản xuất Osteoprotegerin dẫn đến giảm hoạt động của tế bào tạo xương đồng thời gia tăng hình thành và thúc đẩy hoạt động của các tế bào tiêu xương 24. Yếu tố NF Kappa điều chỉnh hoạt động và làm tăng hoạt tính tế bào tiêu xương bởi sự gia tăng RANKL kèm theo giảm mức độ thụ thể decoy, osteoprotegerin. Một số cytokine như IL-1, IL-3, IL-5, và IL-6, TNFα, TNFβ góp phần làm tăng tạo tế bào tiêu xương và ức chế hoạt động tạo xương.
Tín hiệu điều chỉnh tăng biểu hiện RANKL từ tiền tế bào tiêu xương dẫn đến tăng hoạt động hủy xương và giảm tạo xương liên quan đến kiểm soát do RANKL 25, 26, 27. 5 Đau xương Đau xương là triệu chứng lâm sàng rất phổ biến của bệnh, tỷ lệ người bệnh đau xương tại thời điểm chẩn đoán lên đến hơn 70% ở hầu hết các nghiên cứu. Ngoài bản chất tiêu hủy xương gây đau và làm tăng nguy cơ gãy xương, bệnh ĐUTX còn gây tổn thương hoặc đau dây thần kinh do khối u chèn ép và xâm lấn, các khối u tương bào còn có thể gây chèn ép tủy sống, gây đau lưng và yếu cơ. Ngoài ra cơ chế đau xương còn có do bệnh lý này thúc đẩy quá trình tăng sản xuất các interleukin (IL- Iβ; TNF β; IL-6) 25.
Tăng calci huyết thanh Tăng calci là hậu quả của sự phá hủy cấu trúc tủy xương do sự hoạt động mạnh mẽ của tế bào tế bào tiêu xương dưới xuất hiện của một số tác nhân lymphotoxin, IL- 6, yếu tố tăng trưởng của gan và hoạt hóa thụ thể tế bào B ligand dẫn đến dự ly giải một lượng lớn calci từ tổ chức tủy xương 27, 28, 29. Suy thận Hai nguyên nhân chính gây ra suy thận là việc tăng protein đơn dòng và calci máu 28. Sự lắng đọng protein đơn dòng tại cầu thận dẫn đến kém đàn hồi và tổn thương tổ chức lọc cầu thận, làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận dẫn đến suy thận 28. Sự gia tăng calci trong máu làm thay đổi hệ số lọc và lắng đọng calci, giảm lượng máu đến thận dẫn đến quá trình suy thận tiến triển nhanh hơn 29, 30.
Giảm các dòng máu ngoại vi Sự xâm lấn tế bào tương bào ác tính dẫn đến giảm các dòng tế bào máu do phá hủy vi môi trường tủy xương, chèn ép làm giảm sản xuất các dòng máu bình thường, thiếu máu còn do tổn thương thận làm giảm sản xuất yếu tố tăng trưởng hồng cầu (Erythropoietin) 31. Các phác đồ hóa chất gây ức chế tủy xương dẫn đến hiện tượng giảm các tế bào máu ngoại vi 32. Ngoài ra có thể do hiện tượng pha loãng máu trong trường hợp protein M tăng cao. Xuất huyết do giảm tiểu cầu thường ít gặp, giảm bạch cầu và suy giảm miễn dịch dẫn đến nguy cơ nhiễm trùng 33.
6 Bệnh Amyloidosis và bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ Lắng đọng amyloidosis và lắng đọng chuỗi nhẹ có thể xảy ra ở các cơ quan như tim, thận, tiêu hóa, và phế quản phổi,. nguyên nhân gây tử vong thường gặp nhất là suy tim. Bệnh thường gặp ở những người bệnh suy thận chạy thận chu kỳ do gây ra suy nhiều cơ quan 34, 35. Tăng độ nhớt huyết tương Có 20-40% người bệnh đa u tuỷ xương có tăng độ nhớt huyết tương do sự sản xuất protein đơn dòng bất thường được tích lũy trong huyết tương và sự gia tăng chuỗi nhẹ gây nên các triệu chứng lâm sàng 36, 37.
Bệnh trụ thân (Cast neropathy) Bệnh trụ thận là bệnh của chuỗi nhẹ tự do (Free light chain - FLC) Kappa hoặc Lambda. Lắng đọng chuỗi nhẹ ở cầu thận là một nguyên nhân gây tổn thương thận cấp tính ở người bệnh đa u tuỷ xương. Sự kết tủa các chuỗi nhẹ tự do trong ống thận gây ra tắc nghẽn thận gây tổn thương thận cấp và mạn tính 37. Chẩn đoán đa u tuỷ xương Hiện nay có 2 hệ thống phân chia giai đoạn bệnh ĐUTX.
Đa u tủy xương được chia thành ba phân nhóm tiên lượng khác nhau theo Hệ thống phân đoạn Durie 38.